一种治疗慢阻肺的药物组合物及其应用
阅读说明：本技术 一种治疗慢阻肺的药物组合物及其应用 (Pharmaceutical composition for treating chronic obstructive pulmonary disease and application thereof ) 是由 郭昕 武正才 黄春球 杨利 谢忠浪 姜志祥 腾利兵 于 2020-07-31 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种治疗慢阻肺(即慢性阻塞性肺疾病,COPD)的药物组合物,属于药品技术领域,其包括以下药物组分：灯台叶提取物、白及多糖、红参多糖、麦冬多糖、岩白菜素。该组合物具有止咳平喘、清热祛痰和补肺益气的功效,能够止咳化痰、抗炎,修复变应性炎症损伤组织以消除症状来治疗慢阻肺病,尤其是慢性支气管炎和阻塞性肺气肿。本发明的优点是药物组合物对各种原因的慢阻肺病具有显著的效果,具有明显改善COPD的症状体征、增加肺通气、调节免疫功能等作用,可用于慢阻肺的急性期和缓解期的治疗。(The invention relates to a pharmaceutical composition for treating Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), which belongs to the technical field of medicines and comprises the following pharmaceutical components: folium Alstoniae Scholaris extract, rhizoma Bletillae polysaccharide, Ginseng radix Rubri polysaccharide, radix Ophiopogonis polysaccharide, and bergenin. The composition has effects of relieving cough and asthma, clearing heat and eliminating phlegm, invigorating lung and invigorating qi, and can be used for relieving cough and eliminating phlegm, resisting inflammation, and repairing allergic inflammation injury tissue to eliminate symptoms to treat chronic obstructive pulmonary disease, especially chronic bronchitis and obstructive emphysema. The invention has the advantages that the pharmaceutical composition has obvious effect on chronic obstructive pulmonary diseases of various reasons, has the functions of obviously improving the symptom and sign of COPD, increasing lung ventilation, regulating immune function and the like, and can be used for treating the acute stage and the remission stage of the chronic obstructive pulmonary disease.)
技术领域
本发明属于药品技术领域，具体的说，涉及一种治疗慢阻肺的药物组合物及其应用。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的慢性呼吸系统疾病，在我国COPD病死率呈进行性发展，与气道和肺对有害颗粒或气体所致的慢性炎性反应有关。COPD是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展；以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞增加，激活的炎症细胞释放多种炎症介质，气道的慢性炎症持续存在导致气道壁不正常的损伤和修复过程反复发生，逐渐出现小气道重塑和气流受限，是慢性呼吸系统疾病的主要死亡原因。
因此，各种治疗慢阻肺的药物成为了大家关注的热点，研制一种有效的，能止咳、抗炎、祛痰、改善肺通气，减轻或改善慢阻肺症状的药物，具有重要的现实意义和经济意义。
发明内容
本发明的目的是提供了一种用于治疗慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，针对慢阻肺的慢性炎症、咳嗽、咯痰、呼吸困难具有明显治疗效果的药物。
为实现上述目的，本发明是通过如下技术方案实现的：
所述的治疗慢阻肺的药物组合物，按重量份计，包括以下组分：灯台叶提取物10～60份，白及多糖10～60份，红参多糖10～50份，麦冬多糖10～50份，岩白菜素1～6份。
所述的治疗慢阻肺的药物组合物，优选重量份配比，包括：灯台叶提取物20～40份，白及多糖20～40份，红参多糖10～30份，麦冬多糖10～30份，岩白菜素2～5份。
所述的治疗慢阻肺的药物组合物，优选重量份配比，包括：灯台叶提取物30份，白及多糖30份，红参多糖20份，麦冬多糖20份，岩白菜素3份。
所述的药物组合物在制备治疗慢阻肺的产品中的应用，上述具有治疗慢阻肺的药物组合物通过提取工艺制成，可以制成药剂学上的任何常规内服制剂，包括但不限于丸剂、片剂、胶囊、冲服剂(粉剂、颗粒剂等)或口服液。
本发明所述的治疗慢阻肺的药物组合物，具有止咳平喘、清热祛痰和补肺益气的功效，能够止咳化痰、抗炎、改善肺通气，修复变应性炎症损伤组织以消除症状来治疗慢阻肺病，尤其是慢性支气管炎和阻塞性肺气肿。止咳、化痰、抗炎效果显著，适用于慢阻肺引起的气道慢性炎症、咳嗽、咯痰、呼吸困难的治疗。所用原料：
灯台叶(Folium Alstoniae Scholaris)性凉，味苦，功能止咳祛痰，清热解毒。灯台叶提取物是灯台叶中提取得到的主要有效部位，具有止咳、化痰、抗炎的作用，用于慢性气管炎，百日咳等症。本发明的药物组合物重用灯台叶提取物，适宜治疗慢阻肺的气道慢性炎症，能有效缓解慢阻肺的咳嗽、咯痰等气道炎症症状；
白及(Bletilla striata(Thunb.)Rchb.f.)味苦、甘、涩，微寒，归肺、肝、胃经，功能收敛止血，消肿生肌，用于咯血，吐血等症。白及多糖是白及中提取得到的主要有效部位，具有收敛止血、补肺止咳的作用，本发明的药物组合物重用白及多糖可修复慢阻肺的变应性炎症损伤组织以消除炎症症状；
岩白菜素是岩陀中提取得到的主要有效成分，具有止咳、祛痰、抗炎的作用，用于慢性气管炎。本发明的药物组合物联合使用岩白菜素，适宜治疗慢阻肺的气道慢性炎症，能有效减轻慢阻肺的咳嗽、咯痰等气道炎症症状。
红参是人参(Panax ginseng C.A.Mey)的熟用品，有大补元气，复脉固脱，益气摄血的功效。红参多糖是红参中提取得到的主要有效部位。
麦冬(Ophiopogon japonicus(Linn.f.)Ker-Gawl.)味甘、微苦，微寒，归肺、胃经，有养阴润肺、益胃生津、清心除烦的功效。麦冬多糖是麦冬中提取得到的主要有效部位。
本发明所述的治疗慢阻肺的药物组合物是以中药材提取的主要有效部位为原料，富集了中药材的主要药效成分，创造性的组方后充分发挥了中药材有效成分的协同药理作用，其组合物的中药材及提取物配方配伍没有文献报道，其组合配伍为本发明首创。该组合物组方合理，创造性的兼顾了慢阻肺的各种气道症状，具有止咳平喘、清热祛痰和补肺益气的功效止咳化痰、抗炎、改善肺通气，修复变应性炎症损伤组织以消除症状，协同作用来治疗慢阻肺病，尤其适用于慢性支气管炎和阻塞性肺气肿；该组合物止咳、化痰、抗炎效果显著，适用于慢阻肺引起的气道慢性炎症、咳嗽、咯痰、呼吸困难的治疗；可用于制备治疗慢阻肺的各种药物制剂。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的说明，以方便技术人员理解。
实施例1本发明所述的药物组合物原料的制备和来源
灯台叶提取物：取灯台叶药材，加10倍量水煎煮两次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.30，边加入乙醇边搅拌使含醇量为65％，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎即得。
白及多糖：取白及药材，粉碎成中粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录ⅠO)，用60％乙醇作溶剂，进行渗漉，收集漉液至几乎无色、无味，另做它用，压榨药渣，药渣晾干，加入15倍量水煎煮两次，每次1.5h，过滤，滤液减压浓缩至相对密度1.08～1.15，边加入乙醇边搅拌使含醇量为60％，静置12h，过滤，95％乙醇洗涤滤渣后干燥粉碎，即得。
红参多糖：取红参药材，粉碎过5目筛，90％乙醇回流提取，过滤，滤液合并另做它用，提取药渣通蒸汽回收药渣中乙醇后，加入10倍量水煎煮两次，每次2h，过滤，滤液减压浓缩至相对密度1.15～1.20，边加入乙醇边搅拌使含醇量为70％，静置12h，过滤，95％乙醇洗涤滤渣后干燥粉碎，即得。
麦冬多糖：取麦冬药材，粉碎过5目筛，90％乙醇回流提取，过滤，滤液合并另做它用，提取药渣通蒸汽回收药渣中乙醇后，加入10倍量水煎煮两次，每次2h，过滤，滤液减压浓缩至相对密度1.15～1.20，边加入乙醇边搅拌使含醇量为60％，静置12h，过滤，95％乙醇洗涤滤渣后干燥粉碎，即得。
岩白菜素：市售达到2015版《中国药典》一部岩白菜素标准的提取物。
实施例2本发明所述的药物组合物的3个配方
本发明所述药物组合物的3个配方是以中药材提取物制成，具体用量及比例见表1。
表1本发明药物组合物3个配方中各中药材提取物及其用量比例(重量份)
实施例3本发明所述的药物组合物制成的剂型
按实施例2所述的药物组合物配方1～3，可以按常规工艺制成药剂学上的任何常规内服制剂，具体可以分别按以下方法制成胶囊剂、片剂、丸剂、冲服剂、膏剂。
1、本发明药物组合物的软胶囊剂的制备
将各原料75℃干燥，再将干浸膏粉碎成细粉混匀，再加入2-3倍量的基质，经研磨、过滤和压丸，即得软胶囊，所述的基质是明胶、植物油或聚乙二醇400。
2、本发明药物组合物的片剂的制备
将各原料75℃干燥，再将干浸膏粉碎成细粉混匀，过80目筛后，加入适量辅料，再用80％乙醇水溶液制软材，过30目筛后制粒，40℃烘干，再过30目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。
3、本发明药物组合物的冲服剂的制备
将各原料75℃干燥，再将干浸膏粉碎成细粉混匀，然后加入白糖粉和淀粉适量，充分搅拌，以8-10目筛制颗粒，在80℃下干燥，放冷，喷入食用香精.分装于10g塑料袋内压封即为成品。
4、本发明药物组合物的口服液的制备
将各原料混匀后加入适量水，加热溶解，再加入炼蜜搅匀，静置滤过，即得。
实施例4本发明药物组合物治疗慢阻肺(COPD)模型大鼠的实验分析
1.材料
1.1实验动物
SD大鼠，雄性，体重200～250g，购自昆明楚商科技有限公司，动物合格证号SCXK(湘)K2012-0002。于试验前一周购进大鼠，动物置于温度25～27℃，隔音的动物室内，动物自由摄食，饮水。
1.2本发明药物组合物与试剂
本发明药物组合物原料由云南植物药业有限公司研究院提供，由灯台叶，白及，红参，麦冬药材分别提取干燥得到灯台叶提取物、白及多糖、红参多糖、麦冬多糖及岩白菜素(市售)按配方比例混匀，使用时用纯化水配制成相应浓度的混悬液。
***片，天津药业焦作有限公司，批号：10081416；大鼠基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)酶联免疫分析试剂盒，上海蔚宏生物科技有限公司，货号：DZE70502；大鼠白三烯B4(LTC4)酶联免疫分析试剂盒，武汉博士德生物工程有限公司。脂多糖(LPS)，美国Sigma公司，批号：20180722；云烟(紫云)，红云红河烟草(集团)有限责任公司，焦油含量12mg/支，烟气烟碱量1.1mg/支。
1.3剂量设计
药物组合物，其原料根据生药材折算人推荐用量为每天10g，人体重以60kg计，则人用剂量为0.167g/kg；大鼠等效剂量以6.3倍计算(按体表面积换算)，则大鼠剂量为1.05g/kg，试验中以1g/kg进行试验。组合物比例见表2：
(1)组合物1-红麦：本发明药物组合物配方1，去除红参多糖和麦冬多糖。
(2)组合物2-红麦：本发明药物组合物配方2，去除红参多糖和麦冬多糖。
(3)组合物3-红麦：本发明药物组合物配方3，去除红参多糖和麦冬多糖
(4)组合物1：本发明药物组合物配方1。
(5)组合物2：本发明药物组合物配方2。
(6)组合物3：本发明药物组合物配方3。
表2药物组合物样品比例
***片(阳性对照药)，成人剂量为一次0.75～3.0mg(1～4片)，一日2～4次，则人每天最大用量为12mg，人体重以60kg计，人用剂量为0.2mg/kg，大鼠等效剂量以6.3倍计算(按体表面积换算)，则大鼠剂量为1.26mg/kg。
2.方法
2.1COPD大鼠模型制备
参照文献(李红梅，崔德健，佟欣等.熏香烟加气管注内毒素和单纯熏香烟法建立大鼠COPD模型[J].中国病理生理杂志，2002，18(7):808－812.)，采用香烟熏吸加气管内注入LPS法复制COPD大鼠模型。在第1天和第14天用0.3％的戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉，将其固定于解剖台上，头低位，暴露气管，将18号静脉套管针快速***气管，拔出针芯，用1mL注射器注入溶于生理盐水的脂多糖0.2mL(200ug/uL)然后将大鼠直立左右旋转，使脂多糖能够均匀分布于两肺。第2～28天(第14天除外)将大鼠分组置入自制密闭箱内，给予大鼠每日上午香烟烟熏30min，每次4支香烟。
2.2试验方法
取80只雄性大鼠按照上述方法造模，将造模成功的大鼠随机分为8组，每组10只，分别为：模型组，阳性对照组，组合物1-红麦、组合物2-红麦、组合物3-红麦、组合物1、组合物2、组合物3六个剂量组。另取10只大鼠作为正常对照组。各组大鼠按如下方法给药，每天1次，连续20天：阳性对照组灌胃给予***片1.0mg/kg；组合物1-红麦、组合物2-红麦、组合物3-红麦、组合物1、组合物2、组合物3六个组灌胃给予相应配方的药物组合物，剂量1g/kg；正常对照组、模型组灌胃给予等量生理盐水，1mL/100g。给药20天后，过量***麻醉处死，立即解剖，取出完整的肺组织，用玻璃匀浆器制成匀浆，按试剂盒方法检测肺通气相关的因子基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)及炎症因子白三烯C4(LTC4)。
3.结果
3.1药物组合物对COPD大鼠模型肺通气的影响
在正常情况下，MMP-9和TIMP-1在肺组织中仅有微量表达，但在各种刺激因素的作用下，支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、纤维原细胞、平滑肌细胞和内皮细胞都能产生MMP-9和TIMP-1。因此，在慢阻肺的病理状态下MMP-9和TIMP-1的含量增多引起支气管壁厚度及平滑肌厚度增加，导致气流受限，肺通气抑制，从而引起呼吸困难。因此，检测这2个关键指标，可以评价慢阻肺治疗后的肺通气改善情况。
由表3可见，模型组大鼠在造成COPD模型后，肺组织的MMP-9和TIMP-1的含量明显升高，与正常对照组大鼠相比有极显著差异(P<0.01)。在造成COPD模型后给予本发明的药物组合物治疗后具有明显治疗效果，组合物1-红麦、组合物2-红麦、组合物3-红麦、组合物1、组合物2、组合物3能明显降低COPD大鼠模型肺组织MMP-9和TIMP-1的含量，与模型组相比有显著差异(P<0.01或P<0.05)；组合物1、组合物2、组合物3分别与组合物1-红麦、组合物2-红麦、组合物3-红麦相比，能明显降低COPD大鼠模型肺组织MMP-9和TIMP-1的含量，具有极显著差异(P<0.01)；阳性对照组在给予阳性药***片治疗后具有一定治疗效果，能明显降低COPD大鼠模型肺组织MMP-9的含量，与模型组相比有显著差异(P<0.05)，但对肺组织TIMP-1的含量没有明显降低。结果说明，本发明的药物组合物对COPD具有明显治疗作用，能明显改善COPD的肺通气相关因子，其效果显著优于阳性对照，比不添加红参多糖、麦冬多糖的组合物具有更良好治疗效果。
表3.药物组合物对COPD大鼠模型肺通气相关因子MMP-9和TIMP-1含量的影响(n＝10)
注：#P<0.05，##P<0.01，与正常组比较；*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较；
ΔP<0.05，ΔΔP<0.01，与相应不加红参多糖、麦冬多糖的组比较
3.2药物组合物对COPD大鼠模型肺部炎症因子的影响
慢阻肺与气道和肺对有害颗粒或气体所致的慢性炎性反应有关，在气道、肺实质和肺血管存在有慢性炎症，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞增加，激活的炎症细胞释放多种介质，其中主要的炎症介质就是白三烯C4；因此，检测此炎症因子的含量可以评价慢阻肺治疗后的炎症改善情况。
由表4可见，模型组大鼠在造成COPD模型后，肺组织的炎症因子LTC4的含量明显升高，与正常对照组大鼠相比有极显著差异(P<0.01)。在造成COPD模型后给予本发明的药物组合物治疗后具有明显治疗效果，组合物1-红麦、组合物2-红麦、组合物3-红麦、组合物1、组合物2、组合物3能明显降低COPD大鼠模型肺组织炎症因子LTC4的含量，与模型组相比有显著差异(P<0.01或P<0.05)；组合物1、组合物2、组合物3分别与组合物1-红麦、组合物2-红麦、组合物3-红麦相比，能明显降低COPD大鼠模型肺组织炎症因子LTC4的含量，具有极显著差异(P<0.01)；阳性对照组在给予阳性药***片治疗后具有一定治疗效果，能明显降低COPD大鼠模型肺组织炎症因子LTC4的含量，与模型组相比有显著差异(P<0.05)。结果说明，本发明的药物组合物对COPD具有明显治疗作用，能明显降低COPD的肺炎症因子LTC4，其效果显著优于阳性对照，比不添加红参多糖、麦冬多糖的组合物具有更良好治疗效果。
表4.药物组合物对COPD大鼠模型肺部炎症因子白三烯C4(LTC4)含量的影响(n＝10)
注：#P<0.05，##P<0.01，与正常组比较；*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较；
ΔP<0.05，ΔΔP<0.01，与相应不加红参多糖、麦冬多糖的组比较
实施例5本发明药物组合物治疗氨水引起的小鼠咳嗽的实验研究
慢阻肺与气道和肺对有害颗粒或气体所致的慢性炎性反应有关，在气道、肺实质和肺血管存在有慢性炎症，气道处于高反应状态，常常伴随有咳嗽症状；因此，通过呼吸道刺激引起的止咳试验可以评价慢阻肺治疗后的咳嗽改善情况，即药物的止咳效果。
1.材料
1.1动物
ICR小鼠，雌雄各半，体重18～22g；健康豚鼠，体重200～250g，雌雄兼用；购自昆明楚商科技有限公司，动物合格证号SCXK(湘)K2012-0002。
1.2本发明药物组合物与试剂
本发明药物组合物原料由云南植物药业有限公司研究院提供，由灯台叶，白及，红参，麦冬，4味药材分别提取干燥得到灯台叶提取物、白及多糖、红参多糖、麦冬多糖与岩白菜素(市售)这5种原料按配方比例混匀后使用。
使用时用纯化水配制成相应浓度的混悬液。
1.3剂量设计
本发明药物组合物，其原料根据生药材折算人推荐用量为每天10g，人体重以60kg计，则人用剂量为0.167g/kg；小鼠等效剂量以10倍计算(按体表面积换算)，则小鼠剂量为1.67g/kg，试验中以1.6g/kg进行试验。组合物比例见表2。
(1)组合物1-红麦：本发明药物组合物配方1，去除红参多糖和麦冬多糖。
(2)组合物2-红麦：本发明药物组合物配方2，去除红参多糖和麦冬多糖。
(3)组合物3-红麦：本发明药物组合物配方3，去除红参多糖和麦冬多糖
(4)组合物1：本发明药物组合物配方1。
(5)组合物2：本发明药物组合物配方2。
(6)组合物3：本发明药物组合物配方3。
痰咳净片(阳性对照药)的用量为一次1片，一日3～6次，每片0.2g，则人每天最大用量为1.2g，人体重以60kg计，人用剂量为0.02g/kg，小鼠等效剂量以10倍计算(按体表面积换算)，则小鼠剂量为0.2g/kg。
2.方法
将小鼠随机分为5组，每组10只，分别为：正常对照组，阳性对照组，组合物1-红麦、组合物2-红麦、组合物3-红麦、组合物1、组合物2、组合物3六个组。各组小鼠按如下方法给药，每天1次，连续14d：阳性对照组灌胃给予痰咳净片，剂量0.2g/kg；组合物1-红麦、组合物2-红麦、组合物3-红麦、组合物1、组合物2、组合物3六个组灌胃给予相应配方的药物组合物，剂量1.6g/kg；；空白对照组灌胃给予等量生理盐水，0.1mL/10g。末次给药后30min，将小鼠置于500mL的玻璃罩内，通过超声雾化器连接玻璃喷雾头，恒压将15％氨水均匀喷入玻璃罩内，喷雾10s，然后观察和记录小鼠的咳嗽潜伏期和2min内的咳嗽次数。
3.结果(药物组合物对小鼠氨水引咳的止咳作用)
由表5可见，本发明的药物组合物1-红麦、组合物2-红麦、组合物3-红麦、组合物1、组合物2、组合物3对小鼠氨水引发的咳嗽有明显抑制作用，能明显延长小鼠的咳嗽潜伏期，与正常对照组相比有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，减少2min内的咳嗽次数，与空白组相比有极显著性差异(P<0.01)；组合物1、组合物2、组合物3分别与组合物1-红麦、组合物2-红麦、组合物3-红麦相比对小鼠氨水引发的咳嗽有明显抑制作用，能明显延长小鼠的咳嗽潜伏期，减少2min内的咳嗽次数，具有极显著差异(P<0.01)；阳性对照组对小鼠氨水引发的咳嗽有明显抑制作用，能明显延长小鼠的咳嗽潜伏期及减少2min内的咳嗽次数，与空白组相比有显著性差异(P<0.05)。结果说明，本发明的药物组合物对小鼠氨水引发的咳嗽具有明显治疗作用，能明显延长小鼠的咳嗽潜伏期及减少咳嗽次，其效果显著优于阳性对照，比不添加红参多糖、麦冬多糖的组合物具有更良好治疗效果。
表5.药物组合物对小鼠氨水所致咳嗽的影响(n＝10)
注：#P<0.05，##P<0.01，与正常组比较；*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较；
ΔP<0.05，ΔΔP<0.01，与相应不加红参多糖、麦冬多糖的组比较
综上，实验证明：红参多糖、麦冬多糖与灯台叶提取物、白及多糖、岩白菜素的组合具有协同作用，显著增加对COPD的治疗作用，能明显改善COPD的肺通气相关因子，明显降低COPD的肺炎症因子LTC4，显著增加小鼠氨水引发的咳嗽的治疗作用，能明显延长小鼠的咳嗽潜伏期及减少咳嗽次，其效果显著优于阳性对照，比不添加红参多糖、麦冬多糖的组合物具有更良好治疗效果。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。