一种治疗颈椎病的药物组合物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种治疗颈椎病的药物组合物及其制备方法和应用 (Pharmaceutical composition for treating cervical spondylosis and preparation method and application thereof ) 是由 刘杰 张亚欣 郝红慧 陈克欣 江玉娟 许敏 高超 潘瑞雪 王莉 于 2020-08-06 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种治疗颈椎病的药物组合物及其制备方法和应用,属于医药技术领域。所述药物组合物的活性成分包括如下两部分：(1)中药活性成分：按重量份计,由三七1-15份；川芎3-20份；延胡索2-15份；白芍3-20份；威灵仙4-25份；葛根3-20份；羌活4-25份的中药材制备而成；(2)西药活性成分：由重量比为1:1～4的左乙拉西坦和双氯芬酸钠组成。本发明是在中国专利CN1228071C的基础上开发的一种中西医结合药物,其对治疗颈椎病具有独特的疗效,且制备工艺简单,疗效显著,起效时间短,服用方便,无毒副作用,安全有效。(The invention provides a pharmaceutical composition for treating cervical spondylosis and a preparation method and application thereof, belonging to the technical field of medicines. The active ingredients of the pharmaceutical composition comprise the following two parts: (1) the active ingredients of the traditional Chinese medicine are as follows: 1-15 parts of pseudo-ginseng; 3-20 parts of ligusticum wallichii; 2-15 parts of corydalis tuber; 3-20 parts of white peony root; 4-25 parts of clematis root; 3-20 parts of kudzu roots; 4-25 parts of notopterygium root; (2) active ingredients of western medicines: the composition consists of levetiracetam and diclofenac sodium in a weight ratio of 1: 1-4. The invention is a Chinese and western medicine combined medicine developed on the basis of Chinese patent CN1228071C, has unique curative effect on treating cervical spondylosis, and has the advantages of simple preparation process, obvious curative effect, short acting time, convenient administration, no toxic or side effect, safety and effectiveness.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗颈椎病的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
神经根型颈椎病是骨伤科的常见病、多发病，也是颈椎病中最多见的一种类型，约占发病率的60-70％。现代医学最早有关颈椎病的概念，大多来源于神经根型颈椎病，它不仅发病率高，而且往往反复发作，难以愈全，严重影响患者身心健康，同时也给患者的工作、学习和日常生活带来诸多不便，部分患者还会引发其它一系列疾病。
神经根型颈椎病(血瘀气滞及脉络闭阻症)以颈椎间盘退变为先导，在椎间孔狭窄的基础上，神经根受到机械压迫和化学刺激而产生充血、水肿、炎症反应而发病的，是中医“痹症”范畴。病因可为：1、外力所伤，包括急性损伤和慢性劳损；2、六淫邪恶气风寒湿邪恶所伤，使气机受遏，气血失于鼓动，导致气不能贯，血不能行，气血痹阻，筋脉失于温煦，气滞血瘀；3、肝肾不足，先天亏虚，肾主骨，肝主筋，肝肾不足，骨骼的发育就会产生变形及内部结构的异常，稍有劳累和损伤，便致气血壅滞，疼痛大作。在临床上表现为颈、肩及上肢疼痛、发僵或窜麻、窜痛，痛有定处，痛处拒按，病人十分痛苦，急于尽快治疗以缓解疼痛。
申请人在前期申请并授权了“一种用于治疗颈椎病的药剂及其制备方法”(CN1228071C)，其公开了一种用于治疗颈椎病的药剂，由下列成份组成，各成份按重量份配比为：三七1-15份；川芎3-20份；延胡索2-15份；白芍3-20份；威灵仙4-25份；葛根3-20份；羌活4-25份，用于颈椎病属血瘀气滞、脉络闭阻证。依托该专利技术的产品早已上市，名为“颈痛颗粒”等系列产品。经多年临床验证，其对神经根型、椎动脉型、脊髓型、交感型和混合型等各类型颈椎病均有良好的疗效，尤其对神经根型颈椎病治疗效果突出，因此备受患者青睐。然而，中药复方在颈椎病治疗中存在起效较慢，疗程较长等问题，而西药依赖性强，且往往伴随较强的毒副作用，因此，研究一种治疗颈椎病的中西医结合药物成为人们研究的重要课题之一。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种治疗颈椎病的药物组合物及其制备方法和应用。本发明是在中国专利CN1228071C的基础上开发的一种中西医结合药物，其对治疗颈椎病具有独特的疗效，且制备工艺简单，疗效显著，起效时间短，服用方便，无毒副作用，安全有效。
为了实现上述目的，本发明涉及以下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种治疗颈椎病的药物组合物，所述药物组合物的活性成分包括如下两部分：
(1)中药活性成分：按重量份计，由
三七1-15份 川芎3-20份 延胡索2-15份
白芍3-20份 威灵仙4-25份 葛根3-20份
羌活4-25份的中药材制备而成。
(2)西药活性成分：由重量比为1:1～4的左乙拉西坦和双氯芬酸钠组成。
本发明的第二个方面，提供制备上述治疗颈椎病的药物组合物的方法，所述方法包括对中药活性成分的制备，具体为：
(1)将三七粉碎成100-120目细粉；
(2)将羌活、威灵仙提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣加水煎煮1小时，滤液备用；
(3)葛根、白芍加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1小时，滤液与上述两水溶液合并、浓缩、醇沉，回收乙醇，浓缩后成为在50℃下相对密度为1.25-1.30的清膏；
(4)川芎、延胡索用乙醇回流提取，弃去残渣，提取液回收乙醇，浓缩成50℃下相对密度为1.25-1.30的清膏；
(5)将上述两清膏合并，加入三七粉，混合均匀，并干燥，再粉碎成细粉，加入适量胡精，混合均匀，喷入上述提取的羌活、威灵仙挥发油，即得。
本发明的第三个方面，提供上述治疗颈椎病的药物组合物在制备治疗颈椎病的药物制剂中的应用。
本发明的第四个方面，提供一种治疗颈椎病的药物制剂，由所述药物组合物和药学上可接受的辅料制备而成。
所述药物制剂可以制成各种药物剂型，如汤剂、丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或口服液等。
上述一个或多个技术方案的的有益技术效果：
上述技术方案是在中国专利CN1228071C的基础上开发的一种中西医结合药物，其既克服了传统中药组合物起效较慢的缺陷，同时又克服了西药成分的毒副作用，服用方便，安全有效，具有良好的实际应用和推广之价值。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
如前所述，中药复方在颈椎病治疗中存在起效较慢，疗程较长等问题，而西药依赖性强，且往往伴随较强的毒副作用，因此，研究一种治疗颈椎病的中西医结合药物成为人们研究的重要课题之一。
有鉴于此，本发明的一个具体实施方式中，提供一种治疗颈椎病的药物组合物，所述药物组合物的活性成分包括如下两部分：
(1)中药活性成分：按重量份计，由
三七1-15份 川芎3-20份 延胡索2-15份
白芍3-20份 威灵仙4-25份 葛根3-20份
羌活4-25份的中药材制备而成。
其中三七、川芎、延胡索起到活血行气、散瘀通络的作用；羌活、威灵仙、葛根有祛风寒湿邪外出、缓解颈项强紧的功效；而白芍则着力于养血柔阴、濡养筋脉，主要功效是“活血化瘀、行气止痛”。
(2)西药活性成分：由重量比为1:1～4的左乙拉西坦和双氯芬酸钠组成。
其中，左乙拉西坦化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，目前主要作为一种抗癫痫药，用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。
双氯芬酸钠化学名称为2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠，其目前作为一种消炎镇痛药，主要是通过抑制环氧合酶从而减少***素的合成，从而达到消炎镇痛的效果。其可用于急性关节炎症和痛风发作、慢性关节炎症、类风湿性关节炎、强直性脊柱关节和脊柱的其他炎性风湿性疾病、与关节和脊柱的退行性疾病有关的疼痛、软组织风湿病、创伤或手术后的肿痛或炎症，治疗痛经和由整形、牙科手术或其它外科小手术引起的术后痛和炎症。
本申请通过大量实验研究发现，双氯芬酸钠和本申请的中药活性成分联合使用时，其起效更快，且治疗效果也有所提高，但是二者联合使用时会增加心血管毒性作用，左乙拉西坦单独使用未见明显具有治疗颈椎病的作用效果，但是与中药活性成分和双氯芬酸钠联合使用时，可抑制药物产生的心血管毒性作用，同时颈椎病治疗效果也有一定提高，表明本申请的中西医结合药物具有良好的颈椎病治疗效果和安全性。
本发明的又一具体实施方式中，
所述中药成分：按重量份计，
三七2-10份 川芎5-15份 延胡索3-10份
白芍5-15份 威灵仙8-20份 葛根5-15份
羌活8-20份。
西药活性成分：由重量比为1:2～4的左乙拉西坦和双氯芬酸钠组成。
本发明的又一具体实施方式中，
所述中药成分：按重量份计，
三七2-3份 川芎7-8份 延胡索5-6份
白芍7-8份 威灵仙10-11份 葛根7-8份
羌活10-11份。
西药活性成分：由重量比为1:3～4的左乙拉西坦和双氯芬酸钠组成。
本发明的又一具体实施方式中，
所述中药成分：按重量份计，
三七2.5份 川芎7.5份 延胡索5份
白芍7.5份 威灵仙10份 葛根7.5份
羌活10份；
西药活性成分：由重量比为1:3的左乙拉西坦和双氯芬酸钠组成。
本发明的又一具体实施方式中，提供制备上述治疗颈椎病的药物组合物的方法，所述方法包括对中药活性成分的制备，具体为：
(1)将三七粉碎成100-120目细粉；
(2)将羌活、威灵仙提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣加水煎煮1小时，滤液备用；
(3)葛根、白芍加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1小时，滤液与上述两水溶液合并、浓缩、醇沉，回收乙醇，浓缩后成为在50℃下相对密度为1.25-1.30的清膏；
(4)川芎、延胡索用乙醇回流提取，弃去残渣，提取液回收乙醇，浓缩成50℃下相对密度为1.25-1.30的清膏；
(5)将上述两清膏合并，加入三七粉，混合均匀，并干燥，再粉碎成细粉，加入适量胡精，混合均匀，喷入上述提取的羌活、威灵仙挥发油，即得。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述治疗颈椎病的药物组合物在制备治疗颈椎病的药物制剂中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种治疗颈椎病的药物制剂，由所述药物组合物和药学上可接受的辅料制备而成。
所述药物制剂可以制成各种药物剂型，如汤剂、丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或口服液等。
所述药物制剂中药学上可接受的辅料包括但不限于：稀释剂包括但不限于，山梨醇、甘露醇、淀粉、乳糖、粉状或微晶状纤维素、二钙磷酸盐，三钙磷酸盐、糖等；填充剂：羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、胶化淀粉等；崩解剂：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶；其它辅料包括结合剂、流动剂、复合形成剂、塑化剂、着色剂、甜味剂、黏度增强剂、保存剂或抗氧化剂中的一种或多种。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例
1.材料：颈痛颗粒取自山东明仁福瑞达制药股份有限公司(由如下重量配比的药材制成：三七250克、川芎750克、延胡索500克、羌活1000克、白芍750克、威灵仙1000克、葛根750克)；左乙拉西坦和双氯芬酸钠市售购得。
2.动物：Wistar大鼠，体重180～220g，由山东大学动物实验中心提供。
3.方法与结果
各组大鼠的给药组方见下表1。表1中的剂量均为单次给药的剂量和体积，药物均采用生理盐水制成等体积液体后每天灌胃给药1次，连续给药一周。各组大鼠共6只，雌雄各半。
表1
组别
生理盐水
颈痛颗粒
双氯芬酸钠
左乙拉西坦
第一组
4ml
0mg
0mg
0mg
第二组
4ml
800mg
2mg
1mg
第三组
4ml
800mg
3mg
1mg
第四组
4ml
800mg
4mg
1mg
第五组
4ml
800mg
0mg
0mg
第六组
4ml
800mg
2mg
0mg
第七组
4ml
800mg
3mg
0mg
第八组
4ml
800mg
4mg
0mg
第九组
4ml
800mg
0mg
1mg
第十组
4ml
0mg
0mg
1mg
第十一组
4ml
0mg
2mg
0mg
第十二组
4ml
0mg
3mg
0mg
第十三组
4ml
0mg
4mg
0mg
第一组为模型组；第二至第四组为实验组，第五至第十三组为对照组。
3.1各组对二甲苯所致大鼠耳肿胀的影响
末次给药1.5h后，用二甲苯(0.1ml/只)涂抹大鼠右耳两面致炎。致炎2h后处死大鼠，用直径10mm打孔器在双耳对称部位取下左、右耳片，称重，计算左、右耳片重量差为肿胀度。结果见表2。
表2
结果表明，颈痛颗粒和双氯芬酸钠均可使大鼠耳肿胀明显减轻。
3.2对角叉菜胶所致大鼠足趾肿胀的影响
末次给药1.5h后，于左后足趾皮下注射(SC)1％角叉菜胶0.1ml致炎，分别测定致炎前及致炎后1-4h小时的足容积，计算致炎前后足容积差值作为肿胀度，结果见表3。
表3
注：与第一组比较，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。
由表3可知，颈痛颗粒和双氯芬酸钠对大鼠足趾肿胀具有明显抑制作用，且第二-四组抑制作用明显且见效更快。
3.3镇痛作用实验
末次给药1.5h后，采用自控温度热板仪检测大鼠给药后1-3h的疼痛阈值(所选大鼠痛阈(热板温度55±0.5℃)在30秒内)，结果见表4。
表4
注：与第一组比较，*表示P＜0.05。
结果表明，实验组对大鼠的痛阈的提高最为显著而迅速，而左乙拉西坦对大鼠痛阈未产生显著影响。
3.4安全性研究
按前述给药方式持续给药3周，给药期间每日观察大鼠的摄食摄水量、自主活动情况、大小便形态以及毛色；并监测呼吸、血压、心电等生理信号。末次给药后24h，处死各组大鼠，进行病理组织学观察。
实验结果如下：
第一至第五组以及第九组至十一组大鼠的摄食摄水量、自主活动情况、大小便形态、呼吸、血压、心电图以及毛色均未见异常，镜检心、肝、脾、肺、肾均未见明显病理变化。
第十三组自给药第18天有一只大鼠出现心律失常，但镜检解剖后心脏未见明显异样。
第六、第七组大鼠自给药第15天开始有大鼠出现心律失常；实验结束后，第六组和第七组均有两只大鼠出现心律失常；第八组大鼠自给药第10天开始有大鼠出现心律失常，实验结束后，第八组大鼠报道有三只大鼠存在心律失常，经镜检后发现部分心律失常大鼠其心肌已存在空泡变性、颗粒变性等明显现象。上述结果表明，颈痛颗粒和双氯芬酸钠联用存在一定的心血管系统毒性，而同时使用左乙拉西坦可有效降低因颈痛颗粒和双氯芬酸钠联用产生的心血管毒性作用，同时在一定程度上提高治疗效果。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。