一种胃部滞留型双氢青蒿素缓释片及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种胃部滞留型双氢青蒿素缓释片及其制备方法和应用 (Stomach retention type dihydroartemisinin sustained-release tablet and preparation method and application thereof ) 是由 王锦玉 张东 孙鹏 杨岚 陈星宇 仝燕 马振山 于 2021-08-30 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种胃部滞留型双氢青蒿素缓释片,属于医药技术领域,所述双氢青蒿素缓释片由双氢青蒿素和辅料组成,所述辅料包括释放阻滞剂、发泡剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和润湿剂,所述释放阻滞剂包括羟丙基甲基纤维素、十八醇和卡波姆,所述发泡剂为碳酸氢钠,所述填充剂为乳糖,所述崩解剂为交联聚维酮,所述润滑剂为硬脂酸镁,所述润湿剂为十二烷基硫酸钠；本发明所述缓释片在胃部滞留时间长,且可持续释药,具有明显的缓释效果,可提高双氢青蒿素的口服生物利用度,改善用药顺应性。(The invention provides a stomach retention type dihydroartemisinin sustained-release tablet, which belongs to the technical field of medicines and consists of dihydroartemisinin and auxiliary materials, wherein the auxiliary materials comprise a release retardant, a foaming agent, a filling agent, a disintegrating agent, a lubricant and a wetting agent, the release retardant comprises hydroxypropyl methyl cellulose, octadecanol and carbomer, the foaming agent is sodium bicarbonate, the filling agent is lactose, the disintegrating agent is crospovidone, the lubricant is magnesium stearate, and the wetting agent is sodium dodecyl sulfate; the sustained-release tablet has long retention time in the stomach, can release medicine continuously, has obvious sustained-release effect, can improve the oral bioavailability of dihydroartemisinin and improve the medication compliance.)
技术领域
本发明涉及医药
技术领域
，具体涉及一种胃部滞留型双氢青蒿素缓释片及其制备方法和应用。背景技术
青蒿素是中国中医科学院中药研究所屠呦呦课题组从中医药古籍中获得启发，从传统中药青蒿中发现的倍半萜内酯型抗疟疾特效药物，具有高效、速效、低毒的特点，在其基础上研发的双氢青蒿素(DHA)、蒿甲醚(AM)、蒿乙醚(AE)和青蒿琥酯(AS)均已成为上市药物，目前，基于青蒿素类药物的复方药为WHO推荐的治疗疟疾的首选药物。
随着药理研究的不断深入，发现青蒿素及其衍生物除了具有抗疟作用外，亦具有抗血吸虫、抗肿瘤、免疫抑制、抗纤维化、抗心律失常等药理作用，因此，扩大青蒿素的适应症对提高青蒿素的利用、增加其经济价值及社会效益具有重要意义。
双氢青蒿素(DHA)在ART的C-10位引入羟基结构，是青蒿素的第一代衍生物，其抗疟药效高于青蒿素10倍；双氢青蒿素的药代动力学研究表明，其口服吸收良好，体内分布广，起效、排泄和代谢迅速，口服双氢青蒿素2mg/kg后，1.33h血药浓度达峰值，最大血浓度为0.71mg/L，血浆t1/2为1.57h。目前临床常用的双氢青蒿素剂型主要有普通片、栓剂、混悬剂，上述制剂都是针对疟疾患者的用药特点制备的，其要求患者的血药浓度尽快达到起效阈值，因此原制剂都是速释型普通片，对于一些要求双氢青蒿素在体内有平稳的血药浓度的新适应症，原制剂并不能满足平稳起效的需求。
发明内容
现有研究表明，在同一药物浓度下，双氢青蒿素在十二指肠的有效渗透系数Peff与吸收常数Ka显著高于其他肠段，与空肠、回肠相比，双氢青蒿素在十二指肠的吸收更好；双氢青蒿素在胃中的吸收率明显高于小肠各段，不同部位对双氢青蒿素吸收难易程度由强到弱为：胃＞十二指肠＞空肠≈回肠，即双氢青蒿素为窄吸收窗药物，在胃肠道前半部分的吸收更好。基于此，针对双氢青蒿素吸收、代谢和排泄快以及现有的双氢青蒿素制剂不能满足平稳起效需求的问题，为使药物在体内达到持久的有效浓度，提高临床疗效，本发明提供一种胃部滞留型双氢青蒿素缓释片、制备方法及其应用。
本发明的目的采用以下技术方案来实现：
一种胃部滞留型双氢青蒿素缓释片，由双氢青蒿素和辅料组成，所述辅料包括释放阻滞剂、发泡剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和润湿剂。
优选的，所述释放阻滞剂包括羟丙基甲基纤维素、十八醇和卡波姆，其中：
羟丙甲纤维素是一种半合成的、不活跃的、黏弹性的聚合物，为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，在无水乙醇、乙醚或丙酮中几乎不溶；在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，常用缓释制剂的骨架型材料，作为亲水凝胶骨架缓释片的阻滞剂和控释剂，根据甲氧基与羟丙氧基含量的不同，将羟丙甲纤维素分为四种取代型，即1828、2208、2906、2910型；本发明所用羟丙甲纤维素-K100M，为2208型的一种；
卡波姆为白色疏松粉末，有特征性微臭，由丙烯酸与烷基蔗糖交联聚合而成，按其聚合度和比例的差异可以分为多种型号，如卡波姆934、940、941等，其中卡波姆934的毒性最小，与卡波姆940、941相比，卡波姆934与胃粘膜的粘附力居中，在胃肠道中运转速度最慢，适用于腔道给药，与一些水溶性纤维素衍生物配伍使用效果更好；卡波姆作为片剂的辅料，表现出良好的零级或近于零级的释放动力学，即使在低用量下，药物亦能达到长时间的释放要求，为完全人工合成物，重现性和稳定性较高；
十八醇为白色粉末、颗粒、片状或块状物；有油脂味，熔化后为透明的油状液体；在乙醚中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶；可作为缓释制剂的阻滞剂，且十八醇本身相对密度较小，可适当减小片剂的相对密度，有利于增加本制剂在胃内的滞留时间；
所述填充剂为乳糖，乳糖是存在于大多数哺乳动物乳中的天然二糖，由半乳糖和蔗糖组成；广泛用做片剂和胶囊剂的填充剂或稀释剂，有时也用于冻干产品和婴儿食品配方中；乳糖也用于粉末吸入剂的稀释剂；
所述崩解剂为交联聚维酮，交联聚维酮是水不溶性的片剂崩解剂或溶出剂，直接压片和干法或湿法制粒压片工艺中使用浓度为2％～5％；交联聚维酮可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向；研究表明，交联聚维酮颗粒的大小强烈影响热镇痛片的崩解性；颗粒较大的交联聚维酮比较小的能发挥更快的崩解作用；交联聚维酮也用作溶解度促进剂；采用共蒸发技术，交联聚维酮可增加难溶性药物的溶解度；
所述发泡剂为碳酸氢钠，碳酸氢钠为白色结晶性粉末，无臭，味碱，在水中溶解，在乙醇中不溶，在潮湿空气或热空气中即缓慢分解，碳酸氢钠在胃酸性环境中产生二氧化碳气体，包被于片剂表面，有助于减轻制剂密度，调节起漂和持漂时间，增加胃内滞留时间，同时，二氧化碳的释放，使片剂产生大量孔道，也有利于水分渗入和药物释放；
所述润湿剂为十二烷基硫酸钠，是以十二烷基硫酸钠(C12H25NaO4S)为主的烷基硫酸钠混合物，为白色至淡黄色结晶或粉末；有特征性微臭；在水中易溶，其10％水溶液在低温时不透明，在热乙醇中溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶；十二烷基硫酸钠具有良好的乳化性、起泡性、水溶性、可生物降解、耐碱、耐硬水，作用广泛，用于发泡剂、去污剂、乳化剂、分散剂、润湿剂；本发明中，十二烷基硫酸钠主要起到润湿剂的作用，与硬脂酸镁相比，为可溶性润滑剂，能促进片剂的崩解和难溶性原料药溶出速率；
所述润滑剂为硬脂酸镁，硬脂酸镁是一种触感滑腻、堆密度小、质轻蓬松、具有吸附性且流动性差的白色细粉，不溶于水、乙醇和乙醚；硬脂酸镁虽然比较稳定，但是可以和氧化剂、强酸、碱金属和金属盐反应，也可以和阿司匹林、一些维生素和生物碱盐反应；一般认为硬脂酸镁是安全无毒的，它被列在FDA的非活性成分指南中，用于口服片剂、胶囊剂和粉剂、口含片和阴道片和局部制剂。
优选的，按185-200mg/片计，所述双氢青蒿素缓释片的处方组成为：双氢青蒿素40mg/片、羟丙基甲基纤维素10-30.4mg/片、十八醇12-16mg/片、碳酸氢钠22-30mg/片、乳糖48-68.3mg/片、交联聚维酮3.8-20mg/片、卡波姆9348-16mg/片、硬脂酸镁4-6mg/片、十二烷基硫酸钠2.85-6mg。
优选的，按190mg/片计，所述双氢青蒿素缓释片的处方组成为：双氢青蒿素40mg/片、羟丙基甲基纤维素10mg/片、十八醇12mg/片、碳酸氢钠26mg/片、乳糖63.45mg/片、交联聚维酮20mg/片、卡波姆93410mg/片、硬脂酸镁5.7mg/片、十二烷基硫酸钠2.85mg/片。
本发明的另一目的在于提供一种前述胃部滞留型双氢青蒿素缓释片的制备方法，包括以下步骤：
S1、原料准备
按处方量称取双氢青蒿素和辅料，所述双氢青蒿素过120目筛，所述辅料过80目筛，备用；
S2、初混
将备好的双氢青蒿素和所述释放阻滞剂、发泡剂、填充剂、润湿剂以及3/4的崩解剂、1/6的润滑剂加入混合机中混合，得到初混料；
S3、干压制粒
将所述初混料干压制粒，过20目筛，未成形颗粒的干粉经过65目筛网后，重复干压制粒至细粉量小于所述初混料的20％；
S4、总混压片
将S3制得的颗粒、剩余细粉以及余量的崩解剂、润滑剂加入混合机中混合后压片制得所述缓释片。
优选的，所述干压制粒的制粒压力为30kg。
优选的，S4中压片的压力为40kN。
本发明的再一目的在于提供一种前述胃部滞留型双氢青蒿素缓释片的应用方法，具体是用于需要较长疗程的双氢青蒿素新适应症，特别是用于治疗接触性皮炎，尤其是光敏性皮炎中的多形性日光疹。
本发明的有益效果为：
针对目前临床常用的双氢青蒿素剂型不能达到平稳起效和缓释需求的问题，本发明基于其在胃部吸收相对较好的特点，提供一种胃部滞留型双氢青蒿素缓释片，通过配合多种可用于口服给药途径的多种辅料，使其具有适当的起漂时间和持漂时间，同时可以实现在胃部的长效缓释以及良好的体外释放度控制，具有明显的缓释效果，可以满足双氢青蒿素不同用药特点，减少服药次数以及提高双氢青蒿素的口服生物利用度，改善用药顺应性。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
一种胃部滞留型双氢青蒿素缓释片，其制备方法包括以下步骤：
S1、原料准备
按以下处方量(1000片)称取双氢青蒿素和辅料：
双氢青蒿素40g、羟丙基甲基纤维素K100M(山东赫达股份有限公司，批准文号F20209990423)10g、十八醇(江西阿尔法高科药液股份有限公司，批准文号F20209990119)12g、碳酸氢钠(四川金山制药有限公司，批准文号F20170000521)26g、乳糖(镇江市康富生物工程有限公司，批准文号F20190001457)63.45g、交联聚维酮(BASF SE，批准文号F20190001344)20g、卡波姆934(路博润先进材料公司，批准文号F20190000377)10g、硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司，批准文号F20209990296)5.7g、十二烷基硫酸钠(湖州展望药业有限公司，批准文号F20190000511)2.85g；
所述双氢青蒿素过120目筛，所述辅料过80目筛，备用；
S2、初混
将备好的双氢青蒿素和所述羟丙基甲基纤维素K100M、十八醇、碳酸氢钠、乳糖、卡波姆934、十二烷基硫酸钠及15g交联聚维酮(内加3/4)、0.95g硬脂酸镁(内加1/6)加入混合机中，混合20min，得到初混料；
S3、干压制粒
将所述初混料干压制粒，制粒压力30kg，过20目筛，未成形颗粒的干粉经过65目筛网后，重复干压制粒至细粉量小于所述初混料的20％；
S4、总混压片
将S3制得的颗粒、剩余细粉以及5g交联聚维酮(外加1/4)、4.75g硬脂酸镁(内加5/6)加入混合机中混合后压片制得所述缓释片，片重差异控制在±7.5％。
实施例2
同实施例1，处方量为：
双氢青蒿素40g、羟丙基甲基纤维素K100M 16g、十八醇16g、碳酸氢钠26g、乳糖54g、交联聚维酮20g、卡波姆93416g、硬脂酸镁6g、十二烷基硫酸钠6g。
实施例3
同实施例1，处方量为：
双氢青蒿素40g、羟丙基甲基纤维素K100M 16g、十八醇12g、碳酸氢钠26g、乳糖48g、交联聚维酮15g、卡波姆93416g、硬脂酸镁6g、十二烷基硫酸钠6g。
实施例4
同实施例1，处方量为：
双氢青蒿素40g、羟丙基甲基纤维素K15M 16g、十八醇12g、碳酸氢钠26g、乳糖58.3g、交联聚维酮20g、卡波姆9348g、硬脂酸镁5.7g、十二烷基硫酸钠3.8g。
实施例5
同实施例1，处方量为：
双氢青蒿素40g、羟丙基甲基纤维素K100M 10g、十八醇12g、碳酸氢钠26g、乳糖62.5g、交联聚维酮20g、卡波姆93410g、硬脂酸镁5.7g、十二烷基硫酸钠3.8g。
实施例1-5的原辅料组成如表1所示。
表1 实施例1-5的原辅料组成
实验例1
实施例1-5所制备的片剂指标测定：
1、片剂外观
根据片剂表面及边缘完整情况，评价片剂外观情况。如片剂边缘完整，表面光亮，为“好”，如片剂边缘完整，表面平整，为“较好”，如片剂边缘欠完整，表面无光泽，为较“差”，如片剂边缘不完整或“掉盖”，表面无光泽，为“差”。
2、起漂时间和持漂时间
于(37±0.5)℃的人工胃液中，采用转速为100r·min-1，模拟胃的蠕动，考察双氢青蒿素胃内漂浮型缓释片的形态变化，从投入溶液中至上浮到液面的漂浮迟滞时间(起漂时间)和从漂浮到液面上至下沉的持续漂浮时间(持漂时间)，在考察漂浮性能时，要求缓释片的起漂时间小于3min，持漂时间不小于8h。
3、释放度
(1)溶出样品稳定性
取释放度供试品溶液，分别于0，4，8，12，18，24，30，50h进样，测定样品峰面积，结果显示50h内RSD值为1.10％，小于2％，说明样品溶液50h内稳定性良好。
(2)释放度实验方法
释放度：按照溶出度与释放度测定法(通则0931第六法)测定。
溶出条件：以含0.5％十二烷基硫酸钠的0.2mol/L磷酸盐缓冲液(氢氧化钠试液调pH至4.5)500ml为溶出介质，温度设定为37℃，转速为每分钟100转，依法操作，经1h、4h和12h，分别取溶出液1.5ml，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，测定双氢青蒿素的体外累计释放度。
供试品溶液：分别取1h、4h和12h的溶出液1.5ml，滤过，取续滤液。
对照品溶液：取双氢青蒿素对照品约8mg，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇使溶解并定容至刻度，摇匀。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(WATERS BEH-C182.1×50mm，1.7μm)；流动相为乙腈：水＝45：55；流速为每分钟0.2ml；检测波长为216nm。
测定法：取供试品溶液10μl与对照品溶液1μl，分别注入液相色谱仪，计算每片在1h、4h、12h的溶出量。
限度：每片在1h、4h与12h的溶出量应分别为标示量的20％～35％、50％～70％、和70％～100％，均应符合规定。
测定结果见表2。
表2 实施例1-5所制备的片剂性能测定结果
测定项目
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
是否粘冲
无粘冲
粘冲明显
无粘冲
无粘冲
无粘冲
片面外观
好
较差
较好
好
好
起漂时间/s
12.0
6
9
12
22
持漂时间/h
＞8
＞8
＞8
＞8
＞8
1h释放度/％
24.02
30.73
21.21
25.04
27.78
4h释放度/％
64.04
59.50
41.59
43.17
64.77
12h释放度/％
79.06
80.05
65.64
60.52
81.06
实验例2
NaHCO3的用量对缓释片漂浮性能的影响：
由于药物辅料中的NaHCO3在pH1.2的盐酸溶液环境中与酸性介质反应产气，从而使缓释片持续漂浮，因此，漂浮性能主要考察NaHCO3的用量，按照表3中处方配比，改变NaHCO3的用量，制备双氢青蒿素缓释片，以pH1.2的盐酸溶液900mL为溶出介质，温度控制在37℃±0.5℃，转速为50r·min-1，记录起漂时间及持续漂浮时间，考察不同用量的NaHCO3对缓释片漂浮性能的影响，结果见表3。
表3 不同NaHCO3用量对双氢青蒿素缓释片漂浮性能的影响
结果显示，当NaHCO3的用量低于11％时，药物起漂超过5min，不符合设计要求。当NaHCO3的用量达到13％时，药物可在2min内起漂，并持续漂浮超过8h。而用量达到并超过15％时，药物在10s内起漂，持续漂浮超过8h。
实验例3
双氢青蒿素的抗接触性皮炎活性：
接触性皮炎(contact dermatitis，AD)是由于接触某种物质后在皮肤和黏膜接触部位发生的急性或慢性炎症反应，包括由化学性刺激引起的刺激性接触性皮炎和Ⅳ型变态反应引起的过敏性接触性皮炎。
光变应性皮炎是患者照射紫外线之后，皮肤出现的一种迟发型超敏反应，包括日光性荨麻疹，化学光敏性皮炎，多形性日光疹，以在暴露在日光下部位的瘙痒性突发性皮疹为特征。这种光敏感的体质可以遗传。多形性日光疹是1900年Rasch命名的一种与日光直接照射有关的光敏性皮肤病，以颜面、颈部、双前臂等曝光部位皮肤在阳光照射后出现多形性损害包括红斑、丘疹、水疱、结节等为特征，其发病机制目前认为与免疫、遗传、环境等因素相关，属于迟发性过敏反应，在温带地区的发病率达10-20％，占光敏性皮肤病的60％，好发于中青年女性。研究发现多形性日光疹(PMLE)与红斑狼疮(LE)可能有共同的发病机制，约50％～75％的狼疮患者有光敏史或曾经被诊断为PMLE.ANA是早期狼疮区别于PMLE的一项指标，然而最近研究表明14％～19％的PMLE患者在无其他狼疮症状的情况下ANA滴度升高。
本发明以盐酸氯丙嗪为光敏剂，选用BALB/C雌性小鼠建立氯丙嗪光变应性皮炎模型(CAPD模型)。采用经口灌胃的给药途径，测定UVA激发前后小鼠耳部的肿胀程度差，重量差及真皮内浸润的单一核细胞数，以此判断不同剂量的双氢青蒿素对小鼠光变应性皮炎的影响。
试验进行了三批。每批试验动物随机分为6组，每组10只。实验动物为健康清洁级BALB/C雌性小鼠，体重18－24克，由北京大学医学部实验动物科学部提供，合格证号：SCXK(京)2002-0001。
剂量组设计分别为：
第一批：双氢青蒿素高剂量组(135mg/kg)、双氢青蒿素中剂量组(45mg/kg)、双氢青蒿素低剂量组(15mg/kg)、溶剂对照组(0.5％羧甲基纤维素钠)、羟基氯喹阳性对照组(100mg/kg)；阴性对照组。
第二批：双氢青蒿素高剂量组(45mg/kg)、双氢青蒿素中剂量组(15mg/kg)、双氢青蒿素低剂量组(5mg/kg)、溶剂对照组(0.5％羧甲基纤维素钠)、羟基氯喹阳性对照组(45mg/kg)；阴性对照组。
第三批：双氢青蒿素高剂量组(5mg/kg)、双氢青蒿素中剂量组(2.5mg/kg)、双氢青蒿素低剂量组(1mg/kg)、溶剂对照组(0.5％羧甲基纤维素钠)、羟基氯喹阳性对照组(45mg/kg)；阴性对照组。
其中，双氢青蒿素由中国中医研究院提供，为白色粉末状，批号20031019，用5％羧甲基纤维素钠配制为混悬液；羟基氯喹由上海中西制药有限公司提供，批号040501；盐酸氯丙嗪由天津力生制药股份有限公司提供，批号0505005；羧甲基纤维素钠由天津市科密欧化学试剂开发中心提供，批号20040605。
经口灌胃给予受试物双氢青蒿素及相应的对照处理，1次/天，共12天，至激发日。于试验第1天小鼠经腹腔注射环磷酰胺150mg/kg。试验第3天，用石蜡和松香按1：1混合，小鼠颈肩部脱毛，用医用胶布粘脱残毛。试验第4天，除阴性对照组外，其余各组在脱毛区涂1％氯丙嗪丙酮溶液50μl，半小时后进行UVA照射(Philips荧光灯，每管输出功率为40W/管，光谱范围315－400nm，峰值365nm)，照射剂量22J/cm2，每天1次，连续2次。于试验第12天，用工程卡钳尺测量双耳基础耳厚，之后左耳涂0.1％氯丙嗪乙醇溶液，半小时后进行UVA照射，照射剂量22J/cm2。照射后48小时用工程卡钳尺测双耳厚度、耳重量。将鼠耳制成石蜡块，切5μm厚组织切片，HE染色，光镜下计数单核细胞数。
观察指标包括：
(1)耳肿度：测小鼠耳中部的厚度差，计算激发前后左耳厚度差及激发后左右耳厚度差。
(2)耳重量差：0.6mm直径的金属打孔器在耳中部打孔，并用分析天平对组织称重，计算激发后左右耳组织重量差。
(3)单一核细胞浸润数：光镜下计数一平方毫米真皮组织内的单核细胞数，计算左右耳差。
实验结果见表7-9。
表7 双氢青蒿素对小鼠耳厚度、重量差和单一核细胞浸润数的影响(一)
注：与溶剂对照组比较*p<0.05；**p<0.01
表8 双氢青蒿素对小鼠耳厚度、重量差和单一核细胞浸润数的影响(二)
注：与溶剂对照组比较*p<0.05；**p<0.01
表9 双氢青蒿素对小鼠耳厚度、重量差和单一核细胞浸润数的影响(三)
注：与溶剂对照组比较*p<0.05；**p<0.01
实验结果表明双氢青蒿素具有抗光变应性皮炎的作用：双氢青蒿素2.5，5，15，45mg/kg剂量组与溶剂对照组比较，耳肿度，左右耳厚度差，耳重量差，单一核细胞浸润数均比对照组明显减少，差异具有显著性。在5-135mg/kg剂量范围内，随着剂量的增加，耳肿度、左右耳厚度差、耳重量差和单一核细胞浸润数增加，抗光敏作用与给药剂量呈负相关。在1-5mg/kg剂量范围内，随着剂量的增加，耳肿度、左右耳厚度差、耳重量差和单一核细胞浸润数减少，抗光敏作用与给药剂量呈正相关。
进一步的，发明人在双氢青蒿素治疗红斑狼疮研究过程中，进行了27例双氢青蒿素片治疗多形性日光疹(polymorphous light eruption，PMLE属于光敏性皮炎)临床预试验，患者每日口服60mg或80mg DHA，一次顿服，4周为1疗程，1-3个疗程，27例PMLE患者中，显效25例，有效2例，有效率100％。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
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