阅读说明：本技术 一种n-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法 (Synthesis method of N- (4-methoxycarbonyl-3-aminosulfonylbenzyl) methanesulfonamide ) 是由 唐盈 张晓文 杨杰 陆建国 尤明明 于 2020-06-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法。本发明通过缩合、脱羧、氨解、重排、开环、酰化反应制得目标化合物,避免了传统工艺中的氯磺化、氧化和氢化步骤,安全性显著提高。本发明反应条件温和、工艺简单,适于工业化生产。(The invention discloses a method for synthesizing N- (4-methoxycarbonyl-3-aminosulfonylbenzyl) methanesulfonamide. The target compound is prepared through condensation, decarboxylation, ammonolysis, rearrangement, ring opening and acylation reactions, chlorosulfonation, oxidation and hydrogenation steps in the traditional process are avoided, and the safety is obviously improved. The invention has mild reaction condition and simple process, and is suitable for industrial production.)

一种N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成 方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺I的合成方法。

背景技术

甲基二磺隆，又名甲磺胺磺隆，为德国拜尔作物科学公司2002年开发的新型磺酰脲类除草剂，具有超高效、杀草谱广、环境友好等特点，可广泛应用于水稻、玉米、大豆等作物的田间除草。目前我国暂无大规模的原药厂家生产，因此有关它的生产工艺研究也受到了有机合成领域的高度关注。化学名称为2-[3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)脲磺酰]-4-甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯。结构式如下：

N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺是合成甲基二磺隆的关键中间体，US20170156330公布了一条合成路线：以5-甲基-2-甲氧羰基苯磺酰氯为原料，通过酰胺化、溴代、叠氮化、氢化、甲磺酰化和脱烷基反应得到目标化合物，此路线中原料不易得，操作繁琐复杂，有溴代、叠氮化和氢化都属于高危反应，因此不利于工业规模化生产。

《精细化工2013，30(3):353-356》公布了另一条合成路线：以对甲苯腈为原料，通过氯磺化、氨解、氧化、氢化、甲磺酰化和醇解反应得到目标化合物，此路线中虽原料廉价易得，但用到剧毒品氯磺酸，重铬酸钾氧化反应和氢化反应都属于高危反应，因此也不利于工业规模化生产。

因此，能够避免氯磺化、氧化和氢化等高危反应,是该领域研发人员的研究热点。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法,由于该合成方法避免了氯磺化、氧化和氢化步骤，能够大大提高反应的安全性。

为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案：

一种N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法,所述N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺(I)的结构式如下：

所述合成方法的反应式如下：

合成方法的具体步骤如下：

步骤1：将起始原料化合物II和化合物III投入反应釜、反应瓶等容器中，同时加入适量的溶剂A，催化剂B和碱；然后升温至a℃，保温反应b小时，制得化合物IV粗品；化合物IV粗品加入反应釜、反应瓶等容器中，同时加入适量的溶剂C和催化剂D，升温至c℃，保温反应d小时，制得化合物V；

步骤2：化合物V氨解升温至e℃，保温反应f小时，制得化合物VI；

步骤3：化合物VI加入反应釜、反应瓶等容器中，同时加入适量的溶剂E和降解试剂，升温至g℃，保温反应h小时，制得化合物VII；

步骤4：化合物VII加入反应釜、反应瓶等容器中，同时加入适量的溶剂和酸，升温至i℃，保温反应j小时，制得化合物VIII；

步骤5：化合物VIII加入反应釜、反应瓶等容器中，同时加入适量的溶剂和缚酸剂，降温至k℃，滴加化合物IX，保温反应m小时，制目标得化合物I。

本发明的进一步的技术方案为：所述的溶剂A为非质子性溶剂，并选自以下任一种、二种或多种的混合物：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丁酮、甲基叔丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、苯、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基丙烯基脲；

所述的a℃所选范围为30～150℃，优选80～120℃。温度可以为：30℃、50℃、80℃、100℃、120℃、150℃等，但不仅限于所列举的数值。

所述的b小时所选范围为0～12小时，优选0.5～5小时。反应时间可以为0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时等，但不仅限于所列举的数值。

本发明的进一步的技术方案为：所述的催化剂B为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、铜粉、醋酸铜、硫酸铜、硫化亚铜、氧化亚铜中的一种。

本发明的进一步的技术方案为：所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸钾中的一种。

本发明的进一步的技术方案为：所述的溶剂C为非质子性溶剂，并选自以下任一种、二种或多种的混合物：甲苯、二甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丁酮、甲基叔丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基丙烯基脲。

所述的c℃所选范围为30～150℃，优选60～110℃。温度可以为：30℃、60℃、80℃、100℃、110℃、150℃等，但不仅限于所列举的数值。

所述的d小时所选范围为0～12小时，优选0.5～5小时。反应时间可以为0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时等，但不仅限于所列举的数值。

本发明的进一步的技术方案为：所述的催化剂D为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢中的一种。

所述的e℃所选范围为30～100℃，优选30～60℃。温度可以为：30℃、60℃、80℃、100℃、110℃等，但不仅限于所列举的数值。

所述的f小时所选范围为0～12小时，优选0.5～5小时。反应时间可以为0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时等，但不仅限于所列举的数值。

本发明的进一步的技术方案为：所述的E为质子性溶剂或非质子性溶剂，并选自以下任一种、二种或多种的混合物：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、丁酮、甲基叔丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、***、四氯化碳、甲苯、苯、二甲苯、乙苯、异丙基苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜；所述的降解试剂为次氯酸钠、次溴酸钠中的一种。

所述的g℃所选范围为30～120℃，优选60～120℃。温度可以为：30℃、60℃、80℃、100℃、120℃等，但不仅限于所列举的数值。

所述的h小时所选范围为0～12小时，优选0.5～5小时。反应时间可以为0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时等，但不仅限于所列举的数值。

本发明的进一步的技术方案为：所述酸为：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、高氯酸、柠檬酸、酒石酸的其中一种。

所述的i℃所选范围为0～120℃，优选60～120℃。温度可以为：0℃、30℃、60℃、80℃、100℃、120℃等，但不仅限于所列举的数值。

所述的j小时所选范围为0～12小时，优选0.5～5小时。反应时间可以为0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时等，但不仅限于所列举的数值。

本发明的进一步的技术方案为：所述缚酸剂为：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钙、氨、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，叔丁醇钠，N,N-二甲基苯胺，二甲基异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7的其中一种。

所述的k℃所选范围为-30～120℃，优选-30～0℃。温度可以为：-30℃、0℃、30℃、60℃、90℃、120℃等，但不仅限于所列举的数值。

所述的m小时所选范围为0～12小时，优选0.5～5小时。反应时间可以为0.5小时、1小时、3小时、5小时、8小时、10小时、12小时等，但不仅限于所列举的数值。

本发明具有如下有益效果：与现有技术相比，本发明的优势在于不使用氯磺化、氧化和氢化反应，从而大副度提高工业化生产的安全性，便于大规模的工业生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

本发明是公开了一种N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法,所述N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺(I)的结构式如下：

合成方法的反应式如下：

实施例1：

(a)6-(甲氧羰基甲基)糖精V的制备：

氩气保护，反应瓶中加入300ml DMSO，50g 6-溴代糖精(II)，75g丙二酸二甲酯(III)，5g碘化亚铜，92g碳酸钾，升温至120℃，搅拌反应1小时，中控合格，降至室温，反应液加入600ml水中，过滤，滤液用200ml乙酸乙酯萃取一次，水相用盐酸调pH＝1-2，再用200ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩至干，得6-(1,1-二甲氧羰基甲基)糖精(IV)粗品。粗品中再加入300ml甲苯，7.2g甲醇钠，升温至100℃，搅拌反应2小时，中控合格，降至室温，用盐酸调pH＝1-2，加入500ml水洗涤两次，有机相浓缩至小体积，降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼在50℃干燥得33.1g 6-(甲氧羰基甲基)糖精(V)，熔点118-120℃，HPLC纯度98％，收率68％。¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.66(s,3H,OCH₃),δ4.00(s,2H,CH₂),δ7.8～7.84(d,1H,PhH),δ7.95～7.97(d,1H,PhH),δ8.07(s,1H,PhH)；MS，m/z:254[M-H]^-

(b)糖精-6-乙酰胺VI的制备：

在反应瓶中加入300ml二氯甲烷，30g 6-(甲氧羰基甲基)糖精(V)，30ml氨水，升温至回流，搅拌反应2小时，中控合格，用盐酸调pH＝1-2，再加入300ml水洗涤两次，有机相减压浓缩至小体积，降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼在50℃干燥得25.4g糖精-6-乙酰胺(VI)，HPLC纯度98％，收率90％。¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.67(s,2H,CH₂),δ7.78～7.80(d,1H,PhH),δ7.93～7.95(d,1H,PhH),δ7.99(s,1H,PhH)；MS，m/z:241[M+H]⁺

(c)6-氨甲基糖精VII的制备：

在反应瓶中加入140ml次氯酸钠液(10％)，控制温度＜5℃，加毕，加入23g糖精-6-乙酰胺(VI)，保持0-5℃搅拌反应2小时，缓慢升温至75-80℃搅拌反应2小时，中控合格，盐酸调pH＝7-8，降至室温，再缓慢降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼在50℃干燥得15g6-氨甲基糖精(VII)，HPLC纯度98％，收率74％。¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ4.18(s,2H,CH₂),δ7.63～7.64(d,2H,PhH),δ7.79(s,1H,PhH)；MS，m/z:213[M+H]⁺

(d)5-甲磺酰胺甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺VIII的制备：

在反应瓶中加入70ml甲醇，14g 6-氨甲基糖精(VII)，滴加28g硫酸,滴加控制内温小于60℃。加毕，开始升温回流搅拌4小时,中控合格，降至室温，再缓慢降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼在50℃干燥得14.5g 5-甲磺酰胺甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(VIII)，HPLC纯度98％，收率90％。¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.87(s,3H,OCH₃),δ4.19(s,2H,CH₂),δ7.77～7.78(d,2H,PhH),δ8.08(s,1H,PhH)；MS，m/z:245[M+H]⁺

(e)N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺I的制备：

在反应瓶中加入80ml乙腈，14g 5-甲磺酰胺甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(VIII)，13g三乙胺，降温至0-5℃，开始滴加7g甲磺酰氯，滴加结束，搅拌30分钟，中控合格，往反应液中加入240ml水，用30％盐酸调pH＝2-3，降温至0-5℃，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼在50℃干燥得15.9g N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺(I)，HPLC纯度98％，收率86％。¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.95(s,3H,CH₃),δ3.85(s,3H,OCH₃),δ4.29～4.30(d,2H,CH₂),δ7.33(s,2H,NH₂),δ7.64～7.70(d，1H,PhH),δ7.64～7.70(d，1H,PhH),δ7.77～7.97(t,1H,NH),δ7.98(s,1H,PhH)；MS，m/z:323[M+H]⁺

实施例2：

(a)6-(甲氧羰基甲基)糖精V的制备：

氩气保护，反应瓶中加入300ml DMSO，50g 6-碘代糖精(II)，64g丙二酸二甲酯(III)，2.3g溴化亚铜，78g碳酸钾，升温至120℃，搅拌反应1小时，中控合格，降至室温，反应液加入600ml水中，过滤，滤液用200ml乙酸乙酯萃取一次，水相用盐酸调pH＝1-2，再用200ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩至干，得6-(1,1-二甲氧羰基甲基)糖精(IV)粗品。粗品中再加入300ml二甲苯，6g甲醇钠，升温至100℃，搅拌反应2小时，中控合格，降至室温，用盐酸调pH＝1-2，加入500ml水洗涤两次，有机相减压浓缩至小体积，降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼在50℃干燥得30.9g 6-(甲氧羰基甲基)糖精(V)，熔点118-120℃，HPLC纯度98％，收率75％。¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.66(s,3H,OCH₃),δ4.00(s,2H,CH₂),δ7.82～7.84(d,1H,PhH),δ7.95～7.97(d,1H,PhH),δ8.07(s,1H,PhH)；MS，m/z:254[M-H]^-

(b)糖精-6-乙酰胺VI的制备：

在反应瓶中加入300ml氯仿，30g 6-(甲氧羰基甲基)糖精(V)，30ml氨水，升温至40℃，搅拌反应2小时，中控合格，用盐酸调pH＝1-2，再加入300ml水洗涤两次，有机相减压浓缩至小体积，降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼在50℃干燥得25.1g糖精-6-乙酰胺(VI)，HPLC纯度98％，收率89％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.67(s,2H,CH₂),δ7.78～7.80(d,1H,PhH),δ7.93～7.95(d,1H,PhH),δ7.99(s,1H,PhH)；MS，m/z:241[M+H]⁺

(c)6-氨甲基糖精VII的制备：

在反应瓶中加入170ml次溴酸钠液(10％)，控制温度＜5℃，加毕，加入23g糖精-6-乙酰胺(VI)，保持0-5℃搅拌反应2小时，缓慢升温至75-80℃搅拌反应2小时，中控合格，盐酸调pH＝7-8，降至室温，再缓慢降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼在50℃干燥得16.2g 6-氨甲基糖精(VII)，HPLC纯度98％，收率80％。¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ4.18(s,2H,CH₂),δ7.63～7.64(d,2H,PhH),δ7.79(s,1H,PhH)；MS，m/z:213[M+H]⁺

(d)5-甲磺酰胺甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺VIII的制备：

在反应瓶中加入70g氯化氢甲醇溶液(20％)，15g 6-氨甲基糖精(VII)，加毕，开始升温回流搅拌4小时,中控合格，降至室温，再缓慢降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼在50℃干燥得13.8g 5-甲磺酰胺甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(VIII)，HPLC纯度98％，收率80％。¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.87(s,3H,OCH₃),δ4.19(s,2H,CH₂),δ7.77～7.78(d,2H,PhH),δ8.08(s,1H,PhH)；MS，m/z:245[M+H]⁺

(e)N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺I的制备：

在反应瓶中加入100ml二氯甲烷，13g 5-甲磺酰胺甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺(VIII)，11g吡啶，降温至0-5℃，开始滴加8g甲磺酰氯，滴加结束，搅拌30分钟，中控合格，往反应液中加入240ml水，用30％盐酸调pH＝2-3，降温至0-5℃，搅拌析晶1小时，过滤，滤饼在50℃干燥得13.7g N-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺(I)，HPLC纯度98％，收率80％。¹HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.95(s,3H,CH₃),δ3.85(s,3H,OCH₃),δ4.29～4.30(d,2H,CH₂),δ7.33(s,2H,NH₂),δ7.64～7.70(d，1H,PhH),δ7.64～7.70(d，1H,PhH),δ7.77～7.97(t,1H,NH),δ7.98(s,1H,PhH)；MS，m/z:323[M+H]⁺

本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。