阅读说明：本技术 一种替米沙坦中间体的纯化方法 (Purification method of telmisartan intermediate ) 是由 陈用芳 黄祥 胡延贵 杨绪凤 蒋其斌 于 2020-05-25 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种替米沙坦中间体的纯化方法,包括以下步骤：将化合物III的粗品加入反应瓶,加入有机溶剂、盐酸,升温至溶清,在回流下滴加氨水至体系为弱碱性,降温至20℃后,继续搅拌析晶1h,抽滤,然后用50％乙醇淋洗,60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。本发明替米沙坦中间体的纯化方法减少了有机溶剂的使用,大大提高了化合物III的收率。(The invention provides a purification method of a telmisartan intermediate, which comprises the following steps: adding the crude product of the compound III into a reaction bottle, adding an organic solvent and hydrochloric acid, heating to be clear, dripping ammonia water under reflux until the system is alkalescent, cooling to 20 ℃, continuing stirring for crystallization for 1h, performing suction filtration, then leaching with 50% ethanol, and drying at 60-80 ℃ to constant weight to obtain the high-purity compound III. The purification method of the telmisartan intermediate reduces the use of organic solvents and greatly improves the yield of the compound III.)

一种替米沙坦中间体的纯化方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种替米沙坦中间体的纯化方法。

背景技术

替米沙坦用于成年人原发性高血压的治疗。降低心血管风险。适用于年龄55岁及以上. 存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂治疗的患者， 以降低其发生心肌梗死.卒中或心血管疾病导致死亡的风险。该品种临床表现好，市场需求大， 当前原料药生产多采用以下工艺线路：

化合物I与化合物在多聚磷酸作用下经过高温反应(140-160℃)得到化合物III，化合物 III与化合物IV进行取代反应得到化合物Ⅴ，接着在碱性条件下水解即得到替米沙坦。

化合物III的纯度直接影响着后续产品的质量，因此需要对化合物III进行纯化后再进行 下一步反应。但现有纯化工艺均为在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中进行重结晶操作， 但普遍存在收率较低的问题。因此，还需要研发一种操作过程简单，提高产品收率的工业化 生产方法。

发明内容

本发明提供一种替米沙坦中间体的纯化方法，用于解决现有技术中纯化后产品收率低的 问题。

本发明一种替米沙坦中间体的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：

将化合物III的粗品加入反应瓶，加入有机溶剂、盐酸，升温至溶清，在回流下滴加氨水 至体系为弱碱性，降温至20℃后，继续搅拌析晶1h，抽滤，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃ 干燥至恒重即得高纯度的化合物III，化合物III的结构式为：

进一步的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。

进一步的，所述有机溶剂为异丙醇。

进一步的，所述化合物III的粗品制备方法为：将多聚磷酸加入至反应瓶，升至60-80℃， 分批加入化合物I和化合物II的混合物，加毕保持60-80℃半小时后升温至150℃，反应3-5 小时，将温度降至100℃以下，加入纯化水淬灭反应，继续降至室温，加入氨水调节体系pH 至8-9，抽滤即得到化合物III粗品，其中化合物I和化合物II的结构式为：

进一步的，所述有机溶剂的体积为化合物I的质量的3～4倍。

进一步的，所述盐酸的质量为化合物I的质量的0.25-0.75倍。

进一步的，所述纯化过程中氨水的用量为所述盐酸质量的1.8-2.4倍。

本发明一种替米沙坦中间体的纯化方法与现有技术相比具有以下有益技术效果：

本发明根据化合物III具有在酸性体系下易溶，而在碱性条件下不易溶的特点，在有机溶 剂中加入少量盐酸促进溶解，然后调节体系pH至弱碱性，使化合物III析出，同时溶液中少 量中和产生的无机盐可使化合物III析出更彻底，提高了产品收率。本发明替米沙坦中间体的 纯化方法减少了有机溶剂的使用，大大提高了化合物III的收率，本发明操作简便，有利于工 业化生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明技术方案作进一步详细说明。应当理解，下列实施例仅为 示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述 内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

另外，除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备均可通过市 场购买获得或现有方法制备得到。

实施例一：化合物III的粗品制备方法

化合物III的粗品制备方法为：将多聚磷酸100g加入至反应瓶，升至60-80℃，将化合物 I 25g和化合物II 24.58g混合均匀后，分批加入至反应瓶，加毕保持60-80℃半小时后升温至 150℃，反应4小时，将温度降至100℃以下，加入纯化水1000ml淬灭反应，继续降至室温， 加入氨水400g调节体系pH至8-9，加毕室温搅拌1h，抽滤即得到化合物III粗品，其中化合 物I、化合物II、化合物III的结构式为：

将干燥后的化合物III粗品进行检测，经过高效液相法测定化合物III粗品的纯度为 96.122％。

实施例二：一种替米沙坦中间体的纯化方法

一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：

将实施例一得到的化合物III的粗品加入反应瓶，加入乙醇400ml、盐酸12.5g，升温至 溶清，在回流下滴加氨水25g至体系为弱碱性(pH＝8-9)，降温至20℃后，继续搅拌析晶1h， 抽滤，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。

将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III的质量为32.41g，收率 为92.94％，纯度为99.525％。

实施例三：一种替米沙坦中间体的纯化方法

一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：

将实施例一得到的化合物III的粗品加入反应瓶，加入异丙醇400ml、盐酸15g，升温至 溶清，在回流下滴加氨水30g至体系为弱碱性(pH＝8-9)，降温至20℃后，继续搅拌析晶1h， 抽滤，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。

将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III的质量为32.97g，收率 为94.57％，纯度为99.665％。

实施例四：一种替米沙坦中间体的纯化方法

一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：

将实施例一得到的化合物III的粗品加入反应瓶，加入甲醇300ml、盐酸18.7g，升温至 溶清，在回流下滴加氨水33.7g至体系为弱碱性(pH＝8-9)，降温至20℃后，继续搅拌析晶 1h，抽滤，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。

将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III的质量为31.63g，收率 为90.73％，纯度为99.725％。

实施例五：一种替米沙坦中间体的纯化方法

与实施例三所不同的是，在加入异丙醇、盐酸溶清后，增加步骤加入活性炭1.5g脱色。 将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III的质量为31.75g，收率为 91.06％，纯度为99.50％。

对比例一：一种替米沙坦中间体的纯化方法

一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：

将实施例一得到的化合物III的粗品加入反应瓶，加入乙醇400ml，升温至溶清，加入活 性炭脱色后抽滤浓缩，加入乙酸乙酯打浆纯化得到产品，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化 合物III。

将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III的质量为30.12g，收率 为86.4％，纯度为98.69％。

对比例二：一种替米沙坦中间体的纯化方法

一种替米沙坦中间体的纯化方法，包括以下步骤：

将实施例一得到的化合物III的粗品加入反应瓶，加入有机溶剂、水，升温至溶清，重结 晶得到产品，然后用50％乙醇淋洗，60-80℃干燥至恒重即得高纯度的化合物III。

将干燥后的化合物III进行检测，经过高效液相法测定化合物III，检测结果如表1所示：

本发明利用了化合物III在酸性体系易溶，碱性条件下不易溶的特征，在有机溶剂中加入 少量盐酸促进溶解，然后调节体系pH至弱碱性，使产品析出，同时溶液中少量中和产生的 无机盐可使产品析出的更彻底。本发明实施例与对比例相比，操作简便，减少了有机溶剂的 使用，大大提高了纯化的收率，且使纯化后的化合物III保持很高的纯度。对比例一虽然收率 和纯度与本发明相比略低，但是操作过程繁琐，不利于工业化生产；对比例二的操作相对简 单，但是各比例的产品收率均较低。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。对 于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术构思前提下所作任何修改、等同替换、 改进等，均应包含在本发明的保护范围。