阅读说明：本技术 一种药物膜层可降解的胃肠吻合钉及其制备方法 (Gastrointestinal anastomosis nail with degradable drug film layer and preparation method thereof ) 是由 曹键 程兆俊 叶颖江 姜可伟 杨晓东 白晶 邵怡 于 2020-07-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种药物膜层可降解的胃肠吻合钉及其制备方法,胃肠吻合钉由可降解金属钉基体和载药膜层构成。可降解胃肠吻合钉为U型钉,金属钉基体由镁合金丝材制钉获得,所述镁合金丝材具有上下两个平行面；载药膜层由含有药物分子的多孔氧化膜构成。本发明的胃肠吻合钉可有效降低制备和使用过程中断钉的风险,同时配合药物使用,可抑制吻合部位可能残留的肿瘤细胞增殖,降低复发风险或促进吻合口愈合,降低吻合口漏的发生。(The invention discloses a gastrointestinal anastomosis nail with a degradable drug film layer and a preparation method thereof. The degradable gastrointestinal anastomosis nail is a U-shaped nail, and the metal nail substrate is made of magnesium alloy wires which are provided with an upper parallel surface and a lower parallel surface; the drug-loaded membrane layer is composed of a porous oxide membrane containing drug molecules. The gastrointestinal anastomosis nail can effectively reduce the risk of nail breakage in the preparation and use processes, can inhibit the proliferation of tumor cells possibly remaining in an anastomosis part by matching with medicines, reduces the recurrence risk or promotes the healing of an anastomosis, and reduces the occurrence of anastomotic leakage.)

一种药物膜层可降解的胃肠吻合钉及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，尤其是一种药物膜层可降解的胃肠吻合钉及其制备方法。

背景技术

吻合钉是临床上替代手工、用于组织或器官缝合的常用医疗器械，尤其在胃肠部分切除后的缝合手术中更为常见。目前，最常使用的吻合器用吻合钉由钛合金材料制成，其化学性质稳定、力学性能优异，但钛吻合钉在体内不可降解、永久留存，会对患者的术后的生活造成一定影响。例如，长期留存的钛吻合钉会影响医学影像观察、引起局部炎症反应等。

在实际胃肠手术的术后恢复中，吻合钉仅需保持1-2周的力学支撑即可，无需长期留存，并且胃肠部位对于吻合钉力学性能要求较低。因此，已有技术人员提出采用镁吻合钉替代钛吻合钉，镁作为人体必需的常量元素，具有较好的生物相容性，并且在人体环境下可逐步降解，不会长期留存造成不利影响。

中国专利“ZL201610592979.5”提供了一种可降解吻合钉和生产工艺，解决了钛吻合钉存在问题，实现术后吻合钉自行降解排出，但是其成分中含有银元素，对于人体的影响存在不确定性，并且该吻合钉在胃肠等酸性环境中，其降解速率可能过快导致提前失效。

中国专利“CN201911005516.4”提供了一种体内可降解吻合钉，其成分均为人体必需元素，避免了其他元素对人体影响，但并未提供有效的提高耐蚀性措施，同样在胃肠环境中存在过早降解失效的风险。

同时，由于镁合金的物理、化学性质决定，导致镁合金丝材在弯折过程中容易出现断裂的风险。即使未断裂，弯折处由于应力集中，在植入人体环境后易优先降解从而导致失效。并且，胃肠吻合手术通常是在切除胃肠肿瘤后进行，因此具有抑制残留肿瘤细胞增殖或促进吻合口愈合功能的吻合钉将有利于患者的康复。

为了解决上述现有技术存在的不足，开发一种降解速率和功能性符合临床需求的可降解胃肠吻合钉，具有重要的意义。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种药物膜层可降解的胃肠吻合钉，其具有一定的抑制肿瘤作用，符合临床上的降解速率和功能性要求。本发明的另一目的是提供一种上述吻合钉的制备方法，该方法能有效降低制备、使用过程中的应力集中，提高吻合钉的耐蚀性。

为实现上述目的，本发明一种药物膜层可降解的胃肠吻合钉，包括可降解的金属钉基体和载药膜层，其中，金属钉基体的表面设置有多孔氧化膜，载药膜层沉积在多孔氧化膜的表面。

进一步，所述金属钉基体为镁合金基体。

进一步，所述多孔氧化膜厚度为3-8μm，膜孔直径为50-100nm。

进一步，所述载药膜层中的药物为氟尿嘧啶、血管内皮生长因子或碱性成纤维细胞生长因子中的一种，其药物分子在氧化膜的纳米膜孔中沉积形成所述载药膜层。

进一步，所述胃肠吻合钉的钉尖设置有斜面，该斜面与钉腿的夹角X为30-45°。

进一步，所述胃肠吻合钉的截面为类椭圆形，并设置有两个平行面，平行面所对应的圆心角Y为60-90°。

一种上述药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法，具体为：

1）将镁合金铸锭在360-420℃下进行热挤压，获得镁合金棒材；

2）将获得的镁合金棒材进行多道拉拔变形，并在200-300℃下进行退火处理，获得直径0.2-0.4mm的镁合金丝材；

3）将获得的镁合金丝材进行精密热轧，压下量比例为直径的10-20%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理；

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于药物溶液中，超声波振荡设定时长后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

进一步，所述步骤1）中，热挤压的挤压比为20:1。

进一步，所述步骤3）中，热轧的轧制温度为100℃。

进一步，所述步骤4）的阳极氧化处理中，单位长度丝材的处理时间为10min。

进一步，所述步骤7）的超声波振荡时间为1小时。

进一步，所述镁合金铸锭不含有非人体必需元素。

进一步，所述药物溶液中的药物为氟尿嘧啶、血管内皮生长因子或碱性成纤维细胞生长因子中的一种，药物分子在步骤4）形成的氧化膜的纳米微孔中沉积。

本发明的有益效果如下：

（1）本发明的镁合金丝材为类椭圆丝材，大幅降低了现有圆丝在制钉、吻合时，弯折处的应力集中问题，避免了制备或使用过程中的断钉现象以及植入后的应力集中处优先降解问题，保障了吻合钉的有效服役周期。

（2）本发明采用连续阳极氧化工艺，使吻合钉表面获得均匀的氧化膜，可以有效提高整体耐蚀性，避免在胃肠环境中的快速降解，同时为药物提供了储存空间。

（3）本发明的载药膜层，植入人体后可逐步降解释放药物，根据膜层选用药物的不同，可对术后残留的肿瘤细胞具有一定的抑制作用，或可促进吻合口的愈合。

（4）本发明采用不含非人体必需元素的镁合金作为吻合钉原料，具有优良的生物相容性和安全性，且在人体环境中可自行降解排出，解决了钛合金吻合钉长期留存的问题和负面影响。

附图说明

图1为肠吻合钉结构示意图；

图2为肠吻合钉截面结构示意图；

图3为胃肠吻合钉的载药膜层微观形貌示意图。

图中标示为：

金属钉基体1，载药膜层2，斜面3，平行面4。

具体实施方式

下面将结合附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

如图1、图2、图3所示，本发明一种药物膜层可降解的胃肠吻合钉，包括可降解的金属钉基体1和载药膜层2，其中，金属钉基体的表面设置有多孔氧化膜，载药膜层沉积在多孔氧化膜的表面。

本发明中，胃肠吻合钉为U型钉，其整体为U型结构。金属钉基体为镁合金基体，其成分除不可避免的杂质外，不含有非人体必需元素。金属钉基体的表面设置的多孔氧化膜为纳米膜，多孔氧化膜厚度为3-8μm，膜孔直径为50-100nm。由于其表面设置有纳米微孔，从而可以方便于药物分子的沉积，来形成载药膜层。

载药膜层2中的药物为氟尿嘧啶、血管内皮生长因子或碱性成纤维细胞生长因子中的一种，其药物分子在氧化膜的纳米膜孔中沉积形成载药膜层2。

为了便于使用，胃肠吻合钉的钉尖设置有斜面3，斜面3与钉腿的夹角X为30-45°，斜面3的设置利于刺穿人体肌肉或其他组织，使伤口吻合并固定。同时将胃肠吻合钉的截面设置为类椭圆形，并设置有两个平行面4，平行面所对应的圆心角Y为60-90°，通过设置两个平行面4，可有效降低制钉、手术使用时弯折所产生的应力集中问题。

实施例1

本发明药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法如下：

1）选用锌元素含量为2wt%的镁合金铸锭（余量为镁和不可避免的杂质），在360℃下进行热挤压，挤压比为20:1，获得镁合金棒材；

2）将步骤1）获得的镁合金棒材进行多道拉拔变形，并在200℃下进行退火处理，获得直径0.2mm的镁合金丝材；

3）将步骤2）获得的镁合金丝材进行精密热轧，轧制温度为100℃，压下量比例为直径的10%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理，单位长度丝材的处理时间为10min。

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于含有氟尿嘧啶的药物溶液中，超声波振荡1h后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

本制备方法获得的胃肠吻合钉，其膜层厚度为3μm，膜孔直径为50-100nm，斜面与钉腿的夹角X为30°，平行面所对应的圆心角Y为60°，具有抑制残留肿瘤细胞增殖的作用。

实施例2

本发明药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法如下：

1）选用锌元素含量为2wt%的镁合金铸锭（余量为镁和不可避免的杂质），在380℃下进行热挤压，挤压比为20:1，获得镁合金棒材；

2）将步骤1）获得的镁合金棒材进行多道拉拔变形，并在250℃下进行退火处理，获得直径0.2mm的镁合金丝材；

3）将步骤2）获得的镁合金丝材进行精密热轧，轧制温度为100℃，压下量比例为直径的15%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理，单位长度丝材的处理时间为10min。

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于含有氟尿嘧啶的药物溶液中，超声波振荡1h后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

本制备方法获得的胃肠吻合钉，其膜层厚度为5μm，膜孔直径为50-100nm，斜面与钉腿的夹角X为35°，平行面所对应的圆心角Y为75°，具有抑制残留肿瘤细胞增殖的作用。

实施例3

本发明药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法如下：

1）选用锌元素含量为2wt%、钙元素含量为0.5%的镁合金铸锭（余量为镁和不可避免的杂质），在400℃下进行热挤压，挤压比为20:1，获得镁合金棒材；

2）将步骤1）获得的镁合金棒材进行多道拉拔变形，并在270℃下进行退火处理，获得直径0.3mm的镁合金丝材；

3）将步骤2）获得的镁合金丝材进行精密热轧，轧制温度为100℃，压下量比例为直径的18%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理，单位长度丝材的处理时间为10min。

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于含有氟尿嘧啶的药物溶液中，超声波振荡1h后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

本制备方法获得的胃肠吻合钉，其膜层厚度为7μm，膜孔直径为50-100nm，斜面与钉腿的夹角X为40°，平行面所对应的圆心角Y为80°，具有抑制残留肿瘤细胞增殖的作用。

实施例4

本发明药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法如下：

1）选用锌元素含量为1wt%、钙元素含量为1%的镁合金铸锭（余量为镁和不可避免的杂质），在420℃下进行热挤压，挤压比为20:1，获得镁合金棒材；

2）将步骤1）获得的镁合金棒材进行多道拉拔变形，并在300℃下进行退火处理，获得直径0.4mm的镁合金丝材；

3）将步骤2）获得的镁合金丝材进行精密热轧，轧制温度为100℃，压下量比例为直径的20%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理，单位长度丝材的处理时间为10min。

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于含有氟尿嘧啶的药物溶液中，超声波振荡1h后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

本制备方法获得的胃肠吻合钉，其膜层厚度为8μm，膜孔直径为50-100nm，斜面与钉腿的夹角X为45°，平行面所对应的圆心角Y为90°，具有抑制残留肿瘤细胞增殖的作用。

实施例5

药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法如下：

1）选用锌元素含量为1wt%、钙元素含量为0.5%的镁合金铸锭（余量为镁和不可避免的杂质），在380℃下进行热挤压，挤压比为20:1，获得镁合金棒材；

2）将步骤1）获得的镁合金棒材进行多道拉拔变形，并在250℃下进行退火处理，获得直径0.2mm的镁合金丝材；

3）将步骤2）获得的镁合金丝材进行精密热轧，轧制温度为100℃，压下量比例为直径的15%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理，单位长度丝材的处理时间为10min。

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于含有氟尿嘧啶的药物溶液中，超声波振荡1h后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

获得的胃肠吻合钉，其膜层厚度为3μm，膜孔直径为50-100nm，斜面与钉腿的夹角X为45°，平行面所对应的圆心角Y为75°，具有抑制残留肿瘤细胞增殖的作用。

实施例6

本发明药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法如下：

1）选用钙元素含量为1wt%的镁合金铸锭（余量为镁和不可避免的杂质），在360℃下进行热挤压，挤压比为20:1，获得镁合金棒材；

2）将步骤1）获得的镁合金棒材进行多道拉拔变形，并在200℃下进行退火处理，获得直径0.2mm的镁合金丝材；

3）将步骤2）获得的镁合金丝材进行精密热轧，轧制温度为100℃，压下量比例为直径的10%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理，单位长度丝材的处理时间为10min。

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于含有氟尿嘧啶的药物溶液中，超声波振荡1h后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

本制备方法获得的胃肠吻合钉，其膜层厚度为3μm，膜孔直径为50-100nm，斜面与钉腿的夹角X为30°，平行面所对应的圆心角Y为60°，具有促进吻合口愈合的功能。

实施例7

本发明药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法如下：

1）选用钙元素含量为1wt%、锌元素含量为0.5%的镁合金铸锭（余量为镁和不可避免的杂质），在380℃下进行热挤压，挤压比为20:1，获得镁合金棒材；

2）将步骤1）获得的镁合金棒材进行多道拔变形，并在250℃下进行退火处理，获得直径0.2mm的镁合金丝材；

3）将步骤2）获得的镁合金丝材进行精密热轧，轧制温度为100℃，压下量比例为直径的15%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理，单位长度丝材的处理时间为10min。

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于含有氟尿嘧啶的药物溶液中，超声波振荡1h后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

本制备方法获得的胃肠吻合钉，其膜层厚度为5μm，膜孔直径为50-100nm，斜面与钉腿的夹角X为35°，平行面所对应的圆心角Y为75°，具有促进吻合口愈合的功能。

实施例8

本发明药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法如下：

1）选用钙元素含量为2wt%、锌元素含量为0.5%的镁合金铸锭（余量为镁和不可避免的杂质），在400℃下进行热挤压，挤压比为20:1，获得镁合金棒材；

2）将步骤1）获得的镁合金棒材进行多道拉拔变形，并在270℃下进行退火处理，获得直径0.3mm的镁合金丝材；

3）将步骤2）获得的镁合金丝材进行精密热轧，轧制温度为100℃，压下量比例为直径的18%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理，单位长度丝材的处理时间为10min。

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于含有氟尿嘧啶的药物溶液中，超声波振荡1h后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

本制备方法获得的胃肠吻合钉，其膜层厚度为7μm，膜孔直径为50-100nm，斜面与钉腿的夹角X为40°，平行面所对应的圆心角Y为80°，具有促进吻合口愈合的功能。

实施例9

本发明药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法如下：

1）选用钙元素含量为2wt%、锌元素含量为1%的镁合金铸锭（余量为镁和不可避免的杂质），在420℃下进行热挤压，挤压比为20:1，获得镁合金棒材；

2）将步骤1）获得的镁合金棒材进行多道拉拔变形，并在300℃下进行退火处理，获得直径0.4mm的镁合金丝材；

3）将步骤2）获得的镁合金丝材进行精密热轧，轧制温度为100℃，压下量比例为直径的20%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理，单位长度丝材的处理时间为10min。

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于含有氟尿嘧啶的药物溶液中，超声波振荡1h后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

本制备方法获得的胃肠吻合钉，其膜层厚度为8μm，膜孔直径为50-100nm，斜面与钉腿的夹角X为45°，平行面所对应的圆心角Y为90°，具有促进吻合口愈合的功能。

实施例10

药物膜层可降解的胃肠吻合钉的制备方法如下：

1）选用钙元素含量为2wt%、锌元素含量为1%的镁合金铸锭（余量为镁和不可避免的杂质），在400℃下进行热挤压，挤压比为20:1，获得镁合金棒材；

2）将步骤1）获得的镁合金棒材进行多道拉拔变形，并在280℃下进行退火处理，获得直径0.4mm的镁合金丝材；

3）将步骤2）获得的镁合金丝材进行精密热轧，轧制温度为100℃，压下量比例为直径的10%，获得类椭圆截面的镁合金丝材；

4）将步骤3）获得的类椭圆截面的镁合金丝材进行连续阳极氧化处理，单位长度丝材的处理时间为10min。

5）将经步骤4）处理后的镁合金丝材进行制钉，获得镁合金胃肠吻合钉；

6）将镁合金胃肠吻合钉清洗、烘干、灭菌；

7）将步骤6）获得的镁合金胃肠吻合钉浸没于含有血管内皮生长因子的药物溶液中，超声波振荡1h后取出、烘干、灭菌，获得覆有药物膜层的胃肠吻合钉。

获得的胃肠吻合钉，其膜层厚度为8μm，膜孔直径为50-100nm，斜面与钉腿的夹角X为30°，平行面所对应的圆心角Y为60°，具有促进吻合口愈合的功能。