阅读说明：本技术 使用液：液色谱法纯化***素的方法 (Use solution: method for purifying cannabinoids by liquid chromatography ) 是由 X·纳达尔鲁拉 于 2019-01-29 设计创作，主要内容包括：本说明书公开了使用独特的两相溶剂体系和液-液色谱法如离心分配色谱法(CPC)或逆流色谱法(CCC)从植物材料纯化一种或多种大麻素的方法。本说明书还提供了纯化的大麻素比如CBG、CBGA、CBGV、CBD、CBDA、CBDV、THC、THCA和THCV,包括通过公开的方法产生的这些大麻素中的一种或多种的组合物,和采用这种纯化的大麻素和组合物治疗疾病或病症的方法。(The specification discloses methods for purifying one or more cannabinoids from plant material using a unique biphasic solvent system and liquid-liquid chromatography, such as Centrifugal Partition Chromatography (CPC) or Counter Current Chromatography (CCC). The specification also provides purified cannabinoids such as CBG, CBGA, CBGV, CBD, CBDA, CBDV, THC, THCA and THCV, compositions comprising one or more of these cannabinoids produced by the disclosed methods, and methods of treating diseases or conditions using such purified cannabinoids and compositions.)

使用液：液色谱法纯化***素的方法

本申请要求于2018年1月29日提交的美国专利申请15/882,516的优先权，并且是其继续申请。本申请还涉及2017年9月18日提交的美国专利申请15/707,524(现为美国专利10,155,708)，该美国专利申请要求2016年1月22日提交的美国专利申请15/004,848(现为美国专利9,765,000)的优先权，并且是其部分继续申请，美国专利申请15/004,848要求2015年1月22日提交的美国临时专利申请62/106,644的权益，每篇的内容都通过引用以它们的整体并入本文。

技术领域

本发明涉及使用独特的两相溶剂体系和液-液色谱法如离心分配色谱法(CPC)或逆流色谱法(CCC)分离***素化合物。

背景技术

***是开花植物属，其种通过植物表型和次生代谢产物特征来区分。***是包括以下的属：***属，包括栽培***(Cannabis sativa L)和所有亚种，假定的印度***(Cannabis indica Lam.)种、野生***(Cannabis ruderalis Janisch)及其杂种和变种，如下文进一步讨论的。***植物已被栽培用于多种用途，包括制造纤维(***)、医学用途和娱乐性药物用途。***通常也被称为***叶。

***现在已被普遍认为对各种医疗用途具有实质性益处。例如，***被社会各阶层广泛用于治疗各种疾病、不适和症状，包括但不限于恶心、缓解疼痛(例如慢性疼痛、与癌症有关的疼痛或神经性疼痛)、青光眼、食欲不振、粘膜发炎、炎症性疾病(例如克罗恩病)、神经退行性疾病、癫痫病(影响儿童和成人)、癫痫发作、糖尿病、麻风病、发烧、肥胖、哮喘、泌尿道感染、咳嗽、与艾滋病患者的体重减轻相关的厌食症、移植物抗宿主病、神经胶质瘤、围产期窒息和创伤后应激障碍(PTSD)和自身免疫性疾病(如多发性硬化症)。

在许多国家，将***用于医学用途的最常见方式之一是通过吸食。吸食医用***虽然在某些适应症中被证明是有益的，但是也有其缺点。例如，活性成分的量可以取决于植物品种中存在的差异以及导致品种内变异的变化的生长条件而不同。结果，由于活性成分的波动，可能难以维持对药用***正确剂量的控制。吸食医用***的另一个缺点是***烟的一些成分的负面影响。除所需的***素外，来自植物物质的烟雾包括致癌物。此外，通过吸食大量使用***与加速的肺功能下降(pulmonary decline)有关。

***素是对人类***素受体具有活性的化合物，并负责引起***的许多药理作用。植物来源的***素(也称为植物***素)在***中是丰富的。以相对高的浓度存在于栽培***中的两种已知的***素是四氢***酚酸(THCA)或其脱羧产物四氢***酚(THC)和***二酚酸(CBDA)或其脱羧产物***二酚(CBD)。THC引起精神活性(镇定)效果、镇痛效果、抗氧化效果并增加食欲。然而，THC还与许多负面或不良副作用有关，包括但不限于降低的短期记忆、口干、视觉感知和运动技能受损、红眼睛(即有血丝)、增加的焦虑、偶发性梗塞、中风、偏执狂、急性精神病、智力低下(lowered mental aptitude)、幻觉、怪异行为、不合理的恐慌发作、不合理的思想以及各种其他认知和社会问题。另一方面，由于与THC不同，CBD在典型剂量下无精神活性，因此CBD越来越成为用于医学目的的受欢迎的***素。另外，发现CBD对患有癫痫、精神***症和帕金森氏病的患者具有神经保护作用并具有改善作用。因此，患者和医疗保健提供者表现出对CBD的偏爱，因为患者在接受治疗时需要清晰地工作、驾驶和活动。

已使用多种色谱技术从植物栽培***中纯化***素化合物。例如，在硅胶、C8或C18上快速色谱法；在硅胶柱C8或C18上的制备型HPLC；和硅胶上的超临界CO₂色谱法。然而，这些色谱过程繁琐且昂贵。

因此，需要一种选择性地纯化和浓缩医学上有益的***素的简单且便宜的方法。此外，还期望开发包括更高水平的有益***素的药物制剂。然而，THC和THCA也可以通过该方法从富THC-THCA或低THC-THCA的栽培***植物和提取物中纯化。

离心分配色谱法(CPC)和逆流色谱法(CCC)可用于例如以分析、半制备和制备规模从植物提取物中提取和富集化合物。CPC和CCC是一种主要使用两相溶剂的液-液色谱法。它使得能够从粗提物中几乎无损失地分离出复杂的物质混合物。与液相色谱法(HPLC)相比，CPC和CCC更容易且更便宜，因为不会发生基体效应和固相上的不可逆吸附。***素已使用CPC纯化，但未使用本专利申请中描述的溶剂体系纯化(参见例如，Hazekamp等人，“Preparative Isolation of Cannabinoids from Cannabis sativa by CentrifugalPartition Chromatography”，Journal of Liquid Chromatography&RelatedTechnologies，第27卷，第15期，2004年1月11日(2004-01-11)，第2421-2439页，XP055202081，ISSN：1082-6076，DOI：10.1081/JLC-200028170；还参见WO2016/135346)。这些体系具有较长的试验时间、较少的样品加载量和仅中等的产率。

本公开内容通过提供使用溶剂体系和离心分配色谱法(CPC)或逆流色谱法(CCC)分离和纯化***素化合物的方法来解决这些和其他问题。在CPC的情况下，使用量子CPC转子(ARMEN)或CPC 1000PRO(GILSON)具有显著减少的离心机上的时间，和大的样品加载量。通过这种方法，可以获得具有95％或更高的纯度的高产率的***素化合物。

发明内容

在一个方面中，本发明提供了纯化来自包括植物、植物树脂或植物提取物的植物材料的一种或多种***素的方法，该方法基本上由下述步骤组成：

(a)将植物材料与选自戊烷、己烷、庚烷、石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二***、甲苯、苯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、丁烷、丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷(R134a)或液态、亚临界或超临界CO₂或其混合物的溶剂一起温育以形成溶剂混合物，溶剂混合物从植物材料提取一种或多种***素，其中溶剂混合物具有原始体积；

(b)对于THC-型提取物，将选自己烷：乙醇：水、戊烷：乙腈和己烷：乙腈的两相溶剂体系加入溶剂混合物，其中戊烷：乙腈体系和己烷：乙腈体系任选地包括作为改性剂的乙酸乙酯和/或水；对于CBD-型提取物，将己烷：乙醇：水的两相溶剂体系加入到提取物；和对于CBG-型提取物，将己烷：乙醇：水的两相溶剂体系加入到提取物；和

(c)使用步骤b)的两相溶剂体系进行液：液色谱法，从而纯化一种或多种***素。

在一个实施方式中，对于THC-型提取物，两相溶剂体系是比率为按体积计(20:17:3)的己烷：乙醇：水。在另一个实施方式中，对于THC-型提取物，两相溶剂体系是比率为按体积计(10:0:10:0)至(7:3:7:3)的戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水。在另一个实施方式中，对于THC-型提取物，两相溶剂体系是比率为按体积计(10:0:10:0)至(7:3:7:3)的己烷：乙酸乙酯：乙腈：水。在另一个实施方式中，对于CBD-型提取物，两相溶剂体系是比率为按体积计(20:14:6)的己烷：乙醇：水。在另一个实施方式中，对于CBG-型提取物，两相溶剂体系是比率为按体积计(20:12:8)或(20:13:7)的己烷：乙醇：水。

在一个实施方式中，化学型I或II***的提取物用于纯化THC、THCA、THCV、THCVA、CBN或CBV，并分馏CBD-型和CBG-型***素。在另一个实施方式中，化学型II或III***的提取物用于纯化CBD、CBDA、CBDVA或CBDV，并分馏THC-型和CBG-型***素。在另一个实施方式中，化学型IV***的提取物用于纯化CBG、CBGA、CBGVA或CBGV，并分馏CBD-型和THC-型***素。

在一个实施方式中，使用乙腈：水流动液相的梯度，使用选自重力、快速或制备型HPLC的固-液色谱法在C-8或C-18涂覆的二氧化硅固体固定相上再次纯化被CBC污染的THC馏分或被CBN污染的THCV馏分。

在一个实施方式中，液：液色谱法是离心分配色谱法(CPC)或逆流色谱法(CCC)。

在一个实施方式中，在步骤a)之后，将溶剂混合物减少至干燥或减少至步骤(a)中溶剂混合物的原始体积的约50％或更少，从而在液：液色谱法之前浓缩一种或多种***素。

在一个实施方式中，在步骤(b)之前纯化步骤(a)的溶剂混合物。在另一个实施方式中，在步骤(a)之前，通过加热植物材料使存在于植物材料中的一种或多种***素脱羧。在另一个实施方式中，在将溶剂混合物减少至干燥之后，将溶剂混合物的干燥提取产物溶解在乙醇中，在-20℃至4℃的温度下冷冻，过滤以除去沉淀的物质并在通过液-液色谱法纯化之前减少至干燥。

在一个实施方式中，CPC的方法使用转子设计量子CPC或CPC PRO。在另一个实施方式中，CPC的方法使用转子设计量子CPC或CPC PRO，其中总的试验时间是12-20分钟，与转子体积无关。在另一个实施方式中，CPC转子具有1升的转子体积，进样为50mL，在试验期间两相溶剂体系的流动相(戊烷或己烷相)的流速为200mL/min，和在试验的挤出阶段期间两相溶剂体系的固定相(乙醇或乙腈相)的流速为350mL/min。

在一个实施方式中，CBD、CBDA、CBDVA或CBDV在液：液色谱法的步骤之后结晶。在另一个实施方式中，CBG、CBGA、CBGVA或CBGV在液：液色谱法的步骤之后结晶。

在一个实施方式中，首先将植物材料与选自石油醚、戊烷、己烷和庚烷的非极性溶剂一起温育以形成溶剂混合物，该非极性溶剂从植物材料提取一种或多种***素以形成溶剂混合物。

在一个实施方式中，首先将植物材料与选自戊烷、己烷、庚烷、石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二***、甲苯、苯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、丁烷、丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷(R134a)或液态、亚临界或超临界CO₂或其混合物的溶剂一起温育；过滤、倾析或离心；减少至干燥；并且然后与选自石油醚、戊烷、己烷和庚烷的非极性溶剂一起温育以形成溶剂混合物，该非极性溶剂从植物材料提取一种或多种***素以形成溶剂混合物。

在一个实施方式中，在步骤(a)之后，通过加热溶剂混合物使植物材料和提取物中存在的一种或多种***素脱羧，其中溶剂混合物是原始体积、浓缩体积或将溶剂混合物的原始体积蒸发至干燥获得的干提取物。

在一个实施方式中，使用乙腈：水流动液相的梯度，使用选自重力、快速或制备型HPLC的固-液色谱法在C-8或C-18涂覆的二氧化硅固体固定相上再次纯化被CBC污染的THC馏分或被CBN污染的THCV馏分。

在一个实施方式中，***素选自CBD、CBDA和CBDV。在另一个实施方式中，***素选自CBG、CBGA和CBGV。在另一个实施方式中，***素选自THC、THCA和THCV。

本说明书的其他方面公开了使用纯化的***素和包括通过所公开的方法产生的一种或多种***素的药物组合物来治疗疾病或病症的方法。疾病或病症的非限制性实例包括疼痛、精神***症、惊厥、炎症、焦虑症、抑郁症、神经退行性疾病、中风、外伤性脑损伤、癌症、偏头痛、关节炎、慢性疼痛、恶心和呕吐、厌食症、青光眼、神经胶质瘤、癫痫、哮喘、围产期窒息、移植物抗宿主病、成瘾、依赖性和断瘾症状、多发性硬化症、脊髓损伤、图雷特综合征、肌张力障碍或迟发性运动障碍。

附图说明

不适用。

具体实施方式

本发明提供了一种使用液：液色谱法从植物提取物中分离和纯化一种或多种***素的方法。***素的非限制性实例包括来自属于***属的植物的四氢***酚(THC)、四氢次***酚(THCV)、四氢***酚酸(THCA)、***二酚(CBD)、次***二酚(CBDV)、***二酚酸(CBDA)、次***萜酚(CBGV)、***萜酚(CBG)和***萜酚酸(CBGA)。

液：液色谱法

所公开的方法提供了使用液：液色谱步骤从植物提取物中纯化***素的方法。任选的结晶步骤(一个或多个)可以在液：液色谱法的步骤之前或之后进行。可替代地，不使用结晶步骤，仅使用液：液色谱步骤。在一个实施方式中，液：液色谱步骤包括逆流色谱法或离心分配色谱法。在色谱实施方式的方面中，在下面描述的每个结晶步骤之后(例如在步骤(c)、(e)、(h)或(i)之后)应用色谱步骤。在一个实施方式中，在下面描述的结晶步骤之前(例如在步骤(b)之后)应用CPC/CCC色谱步骤。

CCC和CPC都是基于液-液的色谱方法，其中固定相和流动相均为液体。通过消除固体载体避免分析物永久地吸附在柱上，并且实现高的分析物回收。仅通过改变流动相和固定相，可以使仪器在正相和反相操作模式之间轻松切换。对于液相色谱法，操作受到柱的组成和可从商业上可获得的仪器的限制。只要可以成功保留固定相，几乎任何一对不混溶的溶液都可以用于液-液色谱法。在一个实施方式中，流动相是有机和/或非极性试剂，和固定相是水和/或极性试剂。

液：液色谱法的溶剂成本通常也比高效液相色谱法(HPLC)的溶剂成本低，并且消除了购买和处置固体吸附剂的成本。另一个优点是可以将在实验室中进行的实验缩放到工业体积。当以大体积进行GC或HPLC时，由于表面/体积比和流动动力学的问题而导致分辨率丧失；当两相均为液态时，可以避免这种情况。

在一个实施方式中，流动有机相可以包括戊烷、石油醚、己烷、环己烷或庚烷。在一个实施方式中，固定相可以包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈和/或水。在一个实施方式中，流动相是戊烷、己烷、环己烷或庚烷，和固定相是水和乙醇、甲醇或异丙醇。在一个实施方式中，流动相是戊烷或庚烷，和固定相是丙酮和/或乙腈，可能使用水作为改性剂。

在逆流色谱法(CCC)和离心分配色谱法(CPC)中，使用两相体系。在当前叙述的方法的一个实施方式中，两相体系包括以(20：19：1)至(20：8：12)的比率使用的己烷：乙醇：水。一个实施方式使用(20:13:7)或20:12:8的比率来分离CBG-型***素(CBG、CBGA、CBGVA和CBGV)。一个实施方式使用(20:14:6)的比率来分离CBD-型***素(CBD、CBDA、CBDVA和CBDV)。一个实施方式使用(20:17:3)的比率来分离THC-型***素(THC、THCA、THCVA和THCV)。一个实施方式使用以乙醇和水混合物作为流动相的梯度反相试验，将乙醇的浓度从比(20：12：8)逐渐增加到(20：18：2)，用戊烷、庚烷和/或环己烷取代己烷和用甲醇或异丙醇代替乙醇，用戊烷或己烷的有机相作为流动相或两相体系。

在一个实施方式中，两相体系是含有或不含作为改性剂的乙酸乙酯或水的戊烷：乙腈或己烷：乙腈，用于分离THC-型***素。在一个实施方式中，对于THC-型提取物，戊烷：乙腈的比率为按体积计10:10至7:3，例如，戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水(10:0:10:0)至戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水(7:3:7:3)。在另一个实施方式中，己烷：乙腈的比率为按体积计10:10至7:3，例如，己烷：乙酸乙酯：乙腈：水(10:0:10:0)至己烷：乙酸乙酯：乙腈：水(7:3:7:3)。THC-型***素的优选的溶剂比是戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水为按体积计(19:1:19:1)或按体积计(9:1:9:1)。这两个体系也可用于CBD和CBG-型提取物。对于CBD-型提取物，戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水的比率优选地为按体积计(8:2:8:2)和对于CBG-型提取物，戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水的比率为按体积计(7:3:7:3)。

本方法的另一个实施方式包括具有比率在从(20:20:1)至(20:1:20)和从(20:1:5)至(20:1:10)和从(1:20:10)至(30:20:1)的范围内的己烷：乙醇：水的两相体系。例如，己烷与乙醇的比率可以在约1:20至约20:1，例如约1:20、约1:10、约3:20、约4:20、5:20、约6:20、约7:20、约8:20、约9:20、约10:20、约11:20、约12:20、约13:20、约14:20、约15:20、约16:20、约17:20、约18:20、约19:20、约20:20、约20:19、约20:18、约20:17、约20:16、约20:15、约20:14、约20:13、约20：12、约20:11、约20:10、约20:9、约20:8、约20:7、约20:6、约20:5、约20:4、约20:3、约20:2或约20:1的范围内。类似地，乙醇与水的比率，可以在约20:1至约1:20，例如约1:20、约1:10、约3:20、约4:20、5:20、约6:20、约7:20、约8:20、约9:20、约10:20、约11:20、约12:20、约13:20、约14:20、约15:20、约16:20、约17:20、约18:20、约19:20、约20:20、约20:19、约20:18、约20:17、约20:16、约20:15、约20:14、约20:13、约20：12、约20:11、约20:10、约20:9、约20:8、约20:7、约20:6、约20:5、约20:4、约20:3、约20:2或约20:1的范围内。

在一方面中，己烷：乙醇：水的比率为(20:19:1)至(20:8:12)，并且用戊烷、庚烷和/或环己烷取代己烷和甲醇和/或用乙醇代替异丙醇，用戊烷或己烷的有机相作为流动相或两相体系。特别地，比率为(20:13:7)的两相体系己烷：乙醇：水用于分离CBG-型***素，比率为(20:14:6)的两相体系己烷：乙醇：水用于分离CBD-型***素和比率为(20:17:3)的两相体系己烷：乙醇：水用于分离THC-型***素，或使用乙醇和水混合作为流动相的梯度反相试验，将乙醇的浓度从比(20:12:8)逐渐增加到(20:18:2)。

另一个实施方式是本发明的方法，其中使用两相体系己烷：乙醇：水，并且用戊烷、庚烷和/或环己烷取代己烷，和用甲醇和/或异丙醇代替乙醇，在CPC和CCC的色谱技术中，用戊烷或己烷的有机相作为流动相，用于分离和/或纯化存在于来自***植物的任何品种和化学型的提取物中的***素，该提取物用戊烷、己烷、庚烷、石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二***、甲苯、苯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、丁烷、丙烷、制冷气体(例如，1,1,1,2-四氟乙烷(R134a))或液态、亚临界或超临界CO₂或这些溶剂的混合物制成。

因此，本发明的方法的实施方式包括在每个结晶步骤之前或之后(例如，在下面显示的步骤(c)、(e)、(h)或(i)之后)进行逆流色谱法(CCC)或离心分配色谱法(CPC)以分离和纯化***素：四氢***酚(THC)、四氢次***酚(THCV)、四氢***酚酸(THCA)、四氢次***酚酸(THCVA)、***二酚(CBD)、次***二酚(CBDV)、***二酚酸(CBDA)、***次二酚酸(CBDVA)、***酚(CBN)、次***酚(CBV)、次***萜酚(CBGV)、***萜酚(CBG)，次***萜酚酸(CBGVA)和***萜酚酸(CBGA)。

***素的结晶

在一个实施方式中，纯化来自植物材料的一种或多种***素的方法包括a)将植物材料与第一非极性溶剂一起温育以形成第一溶剂混合物，第一非极性溶剂提取来自植物材料的一种或多种***素；b)以浓缩一种或多种***素的方式将第一溶剂混合物的体积减小至步骤(a)中第一溶剂混合物的原始体积的约50％或更小；c)以使一种或多种***素结晶的方式温育减小的第一溶剂混合物；d)将一种或多种结晶的***素与第二非极性溶剂一起温育以形成第二溶剂混合物；和e)以使一种或多种***素结晶的方式温育第二溶剂混合物，从而导致一种或多种***素的纯化。所公开的方法进一步提供了步骤(c)的一种或多种结晶的***素可以在步骤(d)之前使用例如导致收集母液的过滤来纯化。可以收集母液并以使一种或多种***素结晶的方式温育。步骤(a)可以重复一次或多次。步骤(d)和(e)可以重复一次或多次，直到一种或多种***素的纯度为95％或更高。

在一个实施方式中，纯化来自植物材料的一种或多种***素的方法包括a)将植物材料与第一非极性溶剂一起温育以形成第一溶剂混合物，第一非极性溶剂提取来自植物材料的一种或多种***素；b)过滤第一溶剂混合物；c)以浓缩一种或多种***素的方式将第一溶剂混合物的体积减小至步骤(a)中第一溶剂混合物的原始体积的约50％或更小；d)以使一种或多种***素结晶的方式温育减小的第一溶剂混合物；e)使用过滤纯化步骤(d)中的一种或多种结晶的***素，导致收集母液；f)将一种或多种结晶的***素与第二非极性溶剂一起温育以形成第二溶剂混合物，其中第二溶剂混合物溶解至少50％的一种或多种结晶的***素；g)以使一种或多种***素结晶的方式温育第二溶剂混合物；和h)使用过滤纯化步骤(g)中的一种或多种结晶的***素，从而导致一种或多种***素的纯化，导致收集母液。所公开的方法可以进一步包括：i)使用过滤纯化一种或多种结晶的***素，导致收集母液；和j)以使一种或多种***素结晶的方式温育母液。步骤(a)可以重复一次或多次。步骤(i)和(j)、步骤(f)和(g)以及步骤(f)、(g)和(h)可以重复一次或多次，直到一种或多种***素的纯度是95％或更高。

在一个实施方式中，纯化来自植物材料的一种或多种***素的方法包括a)将植物材料与第一非极性溶剂一起温育以形成第一溶剂混合物，第一非极性溶剂提取来自植物材料的一种或多种***素；b)过滤第一溶剂混合物；c)通过蒸发减小步骤(b)中获得的滤液中的第一非极性溶剂的体积；d)以使一种或多种***素结晶的方式温育减小的第一溶剂混合物；e)通过真空过滤除去第一非极性溶剂；f)通过蒸发从(e)的滤液中进一步减少第一非极性溶剂的量；g)将一种或多种结晶的***素与第二非极性溶剂一起温育以形成第二溶剂混合物，其中第二溶剂混合物溶解至少50％的一种或多种结晶的***素；h)以使一种或多种***素结晶的方式温育第二溶剂混合物；i)通过真空过滤除去第二非极性溶剂，并保存获得的晶体；和j)每克***素添加足够的非极性溶剂以溶解步骤(i)中获得的晶体并重结晶。

本发明的说明书的方面部分公开了将植物材料与第一非极性溶剂一起温育以形成第一溶剂混合物，第一非极性溶剂提取来自植物材料的一种或多种***素。从植物获得的提取物可以通过浸渍在非极性溶剂中获得。如本文所使用的“非极性溶剂”包括包含低级C₅-C₁₂或C₅-C₈直链或支链烷烃的液体非极性溶剂。非极性溶剂的非限制性实例包括戊烷、己烷、石油醚(60-80℃bp)、环己烷、庚烷、氯仿、苯、甲苯或二***。在一个实施方式中，在本发明的提取步骤中的任何一个或全部中使用的非极性溶剂是己烷。在该实施方式的一方面中，用于提取CBG和/或CBGA的提取和/或纯化步骤中的至少一个是用己烷进行的。在另一个实施方式中，在本发明的提取步骤中的任何一个或全部中使用的非极性溶剂是戊烷或石油醚(40-60℃bp)。在该实施方式的一方面中，用于提取/纯化CBD的一个或多个提取和/或纯化步骤是用戊烷或石油醚(40-60℃bp)进行的。在另一个实施方式中，在本发明的提取步骤中的任何一个或全部中使用的非极性溶剂是庚烷。在该实施方式的一方面中，用于提取/纯化THCA的一个或多个提取和/或纯化步骤是用庚烷进行的。

除了具体的非极性溶剂以外，从植物材料提取一种或多种***素是温度、时间和提取步骤的数量的函数。在该实施方式的方面中，将植物材料与非极性溶剂一起温育发生的时间段为，例如至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少1.25小时、至少1.5小时、至少1.75小时、至少2小时、至少2.25小时、至少2.5小时、至少2.75小时、至少3.0小时、至少3.25小时、至少4.5小时、至少4.75小时或至少5.0小时。在该实施方式的其他方面中，将植物材料与非极性溶剂一起温育发生的时间段为，例如至多5小时、至多4.75小时、至多4.5小时、至多4.25小时、至多4.0小时、至多3.75小时、至多3.5小时、至多3.25小时、至多3.0小时、至多2.75小时、至多2.5小时、至多2.25小时、至多2.0小时、至多1.75小时、至多1.5小时、至多1.25小时、至多1.25小时、至多1.0小时、至多45分钟、至多30分钟或至多15分钟。在该实施方式的又其他方面中，将植物材料与非极性溶剂一起温育发生的时间段为，例如，约15分钟至约5小时、约30分钟至约5小时、约45分钟至约5小时、约1小时至约5小时、约1小时至约4小时、约1小时至约3.5小时、约1小时至约3.0小时、约1小时至约2.25小时、约1小时至约2小时、约1小时至约1.75小时、约1小时至约1.5小时、约30分钟至约1.5小时、约30分钟至约1.25小时、约30分钟至约1小时、约45分钟至约1.75小时、约45分钟至约1.5小时、约45分钟至约1.25小时或约45分钟至约1小时。

在该实施方式的方面中，将植物材料与非极性溶剂一起温育发生的温度为，例如，0℃或更高、4℃或更高、8℃或更高、12℃或更高、16℃或更高、20℃或更高或24℃或更高、28℃或更高、32℃或更高、36℃或更高、40℃或更高、44℃或更高、48℃或更高、52℃或更高、56℃或更高或60℃或更高。在该实施方式的其他方面中，将植物材料与非极性溶剂一起温育发生的温度为，例如，0℃或更低、4℃或更低、8℃或更低、12℃或更低、16℃或更低、20℃或更低、24℃或更低、28℃或更低、32℃或更低、36℃或更低、40℃或更低、44℃或更低、48℃或更低、52℃或更低、56℃或更低或60℃或更低。在该实施方式的其他方面中，将植物材料与非极性溶剂一起温育发生的温度为，例如，约0℃至约4℃、约0℃至约8℃、约0℃至约12℃、约0℃至约16℃、约0℃至约20℃、约0℃至约24℃、约0℃至约28℃、约0℃至约32℃、约0℃至约36℃、约0℃至约40℃、约0℃至约44℃、约0℃至约48℃、约0℃至约52℃、约0℃至约56℃、约0℃至约60℃、约4℃至约8℃、约4℃至约12℃约4℃至约16℃、约4℃至约20℃、约4℃至约24℃、约4℃至约28℃、约4℃至约32℃、约4℃至约36℃、约4℃至约40℃、约4℃至约44℃、约4℃至约48℃、约4℃至约52℃、约4℃至约56℃、约4℃至约60℃、约8℃至约12℃、约8℃至约16℃、约8℃至约20℃、约8℃至约24℃、约8℃至约28℃、约8℃至约32℃、约8℃至约36℃、约8℃至约40℃、约8℃至约44℃、约8℃至约48℃、约8℃至约52℃、约8℃至约56℃、约8℃至约60℃、约12℃至约16℃、约12℃至约20℃、约12℃至约24℃、约12℃至约28℃、约12℃至约32℃、约12℃至约36℃、约12℃至约40℃、约12℃至约44℃、约12℃至约48℃、约12℃至约52℃、约12℃至约56℃、约12℃至约60℃、约16℃至约20℃、约16℃至约24℃、约16℃至约28℃、约16℃至约32℃、约16℃至约36℃、约16℃至约40℃、约16℃至约44℃、约16℃至约48℃、约16℃至约52℃、约16℃至约56℃、约16℃至约60℃、约20℃至约24℃、约20℃至约28℃、约20℃至约32℃、约20℃至约36℃、约20℃至约40℃、约20℃至约44℃、约20℃至约48℃、约20℃至约52℃、约20℃至约56℃、约20℃至约60℃、约24℃至约28℃、约24℃至约32℃、约24℃至约36℃、约24℃至约40℃、约24℃至约44℃、约24℃至约48℃、约24℃至约52℃、约24℃至约56℃、约24℃至约60℃、约28℃至约32℃、约28℃至约36℃、约28℃至约40℃、约28℃至约44℃、约28℃至约48℃、约28℃至约52℃、约28℃至约56℃、约28℃至约60℃、约32℃至约36℃、约32℃至约40℃、约32℃至约44℃、约32℃至约48℃、约32℃至约52℃、约32℃至约56℃、约32℃至约60℃、约36℃至约40℃、约36℃至约44℃、约36℃至约48℃、约36℃至约52℃、约36℃至约56℃、约36℃至约60℃、约40℃至约44℃、约40℃至约48℃、约40℃至约52℃、约40℃至约56℃、约40℃至约60℃、约44℃至约48℃、约44℃至约52℃、约44℃至约56℃、约44℃至约60℃、约48℃至约52℃、约48℃至约56℃、约48℃至约60℃、约52℃至约56℃、约52℃至约60℃或约52℃至约60℃。

本发明的说明书的方面部分公开了纯化溶剂混合物。在该实施方式的方面中，通过过滤纯化溶剂混合物。

本发明的说明书的方面部分公开了以浓缩一种或多种***素的方式使溶剂混合物的体积减小至原始体积的至少50％至干燥。在该实施方式的方面中，通过蒸发减小第一溶剂混合物的体积。在该实施方式的方面中，第一溶剂混合物的体积减小用于提取来自植物材料的一种或多种***素的第一溶剂混合物的原始体积的例如60％或更少、50％或更少、45％或更少、40％或更少、35％或更少、30％或更少、25％或更少、20％或更少、15％或更少、10％或更少、5％或更少、4％或更少、3％或更少、2％或更少或1％或更少。在该实施方式的方面中，第一溶剂混合物的体积减小例如约0.1％至约5％、约0.1％至约10％、约0.1％至约15％、约0.1％至约20％、约0.1％至约25％、约0.1％至约30％、约0.1％至约35％、约0.1％至约40％、约0.1％至约45％、约0.1％至约50％、约0.5％至约5％、约0.5％至约10％、约0.5％至约15％、约0.5％至约20％、约0.5％至约25％、约0.5％至约30％、约0.5％至约35％、约0.5％至约40％、约0.5％至约45％、约0.5％至约50％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约1％至约45％、约1％至约50％、约1％至约55％、约1％至约60％、5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％、约5％至约50％、约5％至约55％、约5％至约60％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约25％、约10％至约30％、约10％至约35％、约10％至约40％、约10％至约45％、约10％至约50％、约10％至约55％、约10％至约60％、约15％至约20％、约15％至约25％、约15％至约30％、约15％至约35％、约15％至约40％、约15％至约45％、约15％至约50％、约15％至约55％、约15％至约60％、约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约35％、约20％至约40％、约20％至约45％、约20％至约50％、约20％至约55％、约20％至约60％、约25％至约30％、约25％至约35％、约25％至约40％、约25％至约45％、约25％至约50％、约25％至约55％、约25％至约60％、约30％至约35％、约30％至约40％、约30％至约45％、约30％至约50％、约30％至约55％、约30％至约60％、约35％至约40％、约35％至约45％、约35％至约50％、约35％至约55％、约35％至约60％、约40％至约45％、约40％至约50％、约40％至约55％、约40％至约60％、约45％至约50％、约45％至约55％、约45％至约60％、约50％至约55％、约50％至约60％或约55％至约60％。

本发明的说明书的方面部分公开了以使一种或多种***素结晶的方式温育减小的溶剂混合物。通常，减小的第一溶剂混合物中一种或多种***素的结晶为温度和时间的函数。在该实施方式的方面中，减小的第一溶剂混合物在例如-70℃或更高、-60℃或更高、-50℃或更高、-40℃或更高、-30℃或更高、-20℃或更高或0℃或更高、4℃或更高、8℃或更高、12℃或更高、16℃或更高、20℃或更高、24℃或更高或28℃或更高的温度下温育。在该实施方式的其他方面中，减小的第一溶剂混合物在例如-70℃或更低、-60℃或更低、-50℃或更低、-40℃或更低、-30℃或更低、-20℃或更低或0℃或更高、4℃或更低、8℃或更低、12℃或更低、16℃或更低、20℃或更低、24℃或更低或28℃或更低的温度下温育。在该实施方式的又其他方面中，减小的第一溶剂混合物在例如约-70℃至约40℃、-70℃至约30℃、-70℃至约20℃、-70℃至约10℃、-70℃至约0℃、-20℃至约40℃、-20℃至约30℃、-20℃至约20℃、-20℃至约10℃、-20℃至约0℃、约0℃至约5℃、约0℃至约10℃、约0℃至约15℃、约0℃至约20℃、约0℃至约25℃、约0℃至约4℃、约0℃至约8℃、约0℃至约12℃、约0℃至约16℃、约0℃至约20℃、约0℃至约24℃、约0℃至约28℃、约4℃至约8℃、约4℃至约12℃约4℃至约16℃、约4℃至约20℃、约4℃至约24℃、约4℃至约28℃、约8℃至约12℃、约8℃至约16℃、约8℃至约20℃、约8℃至约24℃、约8℃至约28℃、约12℃至约16℃、约12℃至约20℃、约12℃至约24℃、约12℃至约28℃、约16℃至约20℃、约16℃至约24℃、约16℃至约28℃、约20℃至约24℃、约20℃至约28℃或约24℃至约28℃的温度下温育。

在该实施方式的方面中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段为，例如1小时或更长、2小时或更长、3小时或更长、4小时或更长、5小时或更长、6小时或更长、7小时或更长、8小时或更长、9小时或更长、10小时或更长、12小时或更长、14小时或更长、16小时或更长、18小时或更长、20小时或更长、22小时或更长、24小时或更长、28小时或更长、32小时或更长、36小时或更长、40小时或更长、44小时或更长、48小时或更长、52小时或更长、56小时或更长、60小时或更长、64小时或更长、68小时或更长、72小时或更长、76小时或更长、80小时或更长、84小时或更长、88小时或更长、92小时或更长或96小时或更长。在该实施方式的其他方面中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段为，例如1小时或更短、2小时或更短、3小时或更短、4小时或更短、5小时或更短、6小时或更短、7小时或更短、8小时或更短、9小时或更短、10小时或更短、12小时或更短、14小时或更短、16小时或更短、18小时或更短、20小时或更短、22小时或更短、24小时或更短、28小时或更短、32小时或更短、36小时或更短、40小时或更短、44小时或更短、48小时或更短、52小时或更短、56小时或更短、60小时或更短、64小时或更短、68小时或更短、72小时或更短、76小时或更短、80小时或更短、84小时或更短、88小时或更短、92小时或更短或96小时或更短。在该实施方式的又其他方面中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段为，例如约1小时至约12小时、约1小时至约24小时、约1小时至约36小时、约1小时至约48小时、约1小时至约60小时、约1小时至约72小时、约1小时至约84小时、约1小时至约96小时、约2小时至约12小时、约2小时至约24小时、约2小时至约36小时、约2小时至约48小时、约2小时至约60小时、约2小时至约72小时、约2小时至约84小时、约2小时至约96小时、约4小时至约12小时、约4小时至约24小时、约4小时至约36小时、约4小时至约48小时、约4小时至约60小时、约4小时至约72小时、约4小时至约84小时、约4小时至约96小时、约6小时至约12小时、约6小时至约24小时、约6小时至约36小时、约6小时至约48小时、约6小时至约60小时、约6小时至约72小时、约6小时至约84小时、约6小时至约96小时、约8小时至约12小时、约8小时至约24小时、约8小时至约36小时、约8小时至约48小时、约8小时至约60小时、约8小时至约72小时、约8小时至约84小时、约8小时至约96小时、约12小时至约24小时、约12小时至约36小时、约12小时至约48小时、约12小时至约60小时、约12小时至约72小时、约12小时至约84小时、约12小时至约96小时、约16小时至约24小时、约16小时至约36小时、约16小时至约48小时、约16小时至约60小时、约16小时至约72小时、约16小时至约84小时、约16小时至约96小时、约24小时至约36小时、约24小时至约48小时、约24小时至约60小时、约24小时至约72小时、约24小时至约84小时、约24小时至约96小时、约36小时至约48小时、约36小时至约60小时、约36小时至约72小时、约36小时至约84小时、约36小时至约96小时、约48小时至约60小时、约48小时至约72小时、约48小时至约84小时、约48小时至约96小时或约72小时至约96小时。

本说明书的方面部分公开了纯化在减小的溶剂混合物中温育后结晶的一种或多种***素。在该实施方式的方面中，使用过滤进行一种或多种结晶的***素的纯化，导致收集母液。

本发明的说明书的方面部分公开了将一种或多种结晶的***素与第二非极性溶剂一起温育以形成第二溶剂混合物。将一种或多种结晶的***素与第二非极性溶剂一起温育以形成至少部分地溶解一种或多种结晶的***素的第二溶剂混合物。在该实施方式的方面中，将一种或多种结晶的***素与第二非极性溶剂一起温育以形成第二溶剂混合物溶解了例如至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的一种或多种结晶的***素。在该实施方式的其他方面中，将一种或多种结晶的***素与第二非极性溶剂一起温育以形成第二溶剂混合物溶解了例如至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％或至多95％的一种或多种结晶的***素。在该实施方式的又其他方面中，将一种或多种结晶的***素与第二非极性溶剂一起温育以形成第二溶剂混合物溶解了例如约50％至约95％、约55％至约95％、约60％至约95％、约65％至约95％、约70％至约95％、约75％至约95％、约80％至约95％、约85％至约95％、约90％至约95％、约50％至100％、约55％至100％、约60％至100％、约65％至100％、约70％至100％、约75％至100％、约80％至100％、约85％至100％、约90％至100％或约95％至100％。

本发明的说明书的方面部分公开了纯化由第二溶剂混合物获得的一种或多种结晶的***素，如上述针对溶剂混合物所描述的。在该实施方式的方面中，使用导致母液的收集的过滤纯化一种或多种结晶的***素。

所公开的方法可以进一步包括以使一种或多种***素结晶的方式温育母液。可以使用与使一种或多种***素从上述减小的溶剂混合物中结晶所使用的相同温度和时间条件来使一种或多种***素结晶。

所公开的方法的结果是一种或多种***素的基本上纯的制剂。***素或***素酸的“基本上纯的”制剂定义为具有如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的(期望的***素或***素酸的)色谱纯度的制剂。

在该实施方式的方面中，公开的方法导致CBGA的纯化具有如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度。在该实施方式的方面中，公开的方法导致CBG的纯化具有如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度。在该实施方式的方面中，公开的方法导致CBD的纯化具有如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度。

术语“粗***素”、“原始***素”或“富含给定***素的产物”包括具有期望的***素的至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％的色谱纯度的制剂。与“基本上纯的”制剂相比，这种产物通常将包含更高比例的杂质、非目标材料和其他***素。

***素

通过公开的方法纯化的***素没有具体限制，并且包括***萜酚型(CBG-型)***素；***色烯型***素(CBC-型)；***二酚-型***素(CBD-型)；四氢***酚-型***素(THC-型)；***酚-型***素(CBN-型)；和其衍生物。***素衍生物本身可能不是***素。然而，它们的化学成分被认为源自***萜酚、***酚或***二酚。例如，感兴趣的***素包括下述和其相应的酸：CBG(***萜酚)、CBC(***色烯)、CBL(***环酚)、CBV(次***酚)、THCV(四氢次***酚)、CBDV(次***二酚)、CBCV(次***色烯)、CBGV(次***萜酚)、CBGM(***萜酚单甲基醚)、THC(四氢***酚)、CBT(***二吡喃环烷-型)、异THC(异四氢***酚-型)和CBE(***埃尔素-型)。在***的新鲜植物材料中，大部分***素以被称为酸性***素或“***素酸”的羧酸形式存在。***素的游离酚醛形式也称为中性***素。

所公开的方法可用于从已知包含这种***素或***素酸的任何植物材料中提取/纯化***素或***素酸。***素的来源不受限制，但是可以包括植物材料。术语“植物材料”涵盖植物或植物部分(例如树皮、木材、树叶、茎、根、花、果实、种子、浆果或其部分)以及渗出液、树脂和植物提取物，并且包括落在2000年8月美国卫生与公众服务部食品药品管理局药品评估和研究中心(Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluationand Research)的《植物药品产业指南》(草案)(Guidance for Industry Botanical DrugProducts Draft Guidance)中“植物原料”的定义中的材料。

所公开的方法可以用于从已知包含这种***素或***素酸的任何植物材料中提取/纯化***素或***素酸。最典型地但非必要的是，“植物材料”将源自一种或多种***植物。可以从中分离出***素的植物包括：***属，包括栽培***和所有亚种，假定的印度***、野生***及其杂种和变种，如下文进一步讨论的。栽培***植物可以是Carma、Aida、Octavia、Juani或化学式IV的任何其他品种，其主要***素为CBG或CBGA(Meijer EP，Hammond KM.The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L.(II)：***萜酚predominant plants.Euphytica.2005.145：189–198.)或来自属于化学型II或III的任何品种，其主要***素是CBD或CBDA，或甚至来自化学型I的品种，其主要***素是THC或THCA(de Meijer EP，Bagatta M，Carboni A，Crucitti P，Moliterni VM，Ranalli P，Mandolino G.The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativaL.Genetics.2003.Jan；163(1):335-46)。

在一个实施方式中，所公开的方法使用来自属于化学型IV的植物栽培***的品种的材料，该品种具有CBGA/CBG作为主要的***素。在另一个实施方式中，所公开的方法使用属于化学型III的植物栽培***品种的材料，该品种具有CBDA/CBD作为主要***素。在另一个实施方式中，所公开的方法使用来自属于化学型II的植物栽培***品种的材料，该品种具有THCA-CBDA/THC-CBD作为主要***素。在又另一个实施方式，所公开的方法使用来自属于化学型I的植物栽培***品种的材料，该品种具有THCA/THC作为主要***素。

术语“***植物(一种或多种)”包括野生型栽培***及其变种，包括天然含有不同量的单个***素的***化学变型(凭借化学组成表征的变种)，还包括印度***亚种，包括变体var.indica和var.kafiristanica，印度***以及由其遗传杂交、自交或杂合产生的植物。因此，术语“***植物材料”应被解释为包括源自一种或多种***植物的植物材料。为了避免疑问，据此声明“***植物材料”包括草药***和干***生物质。

“脱羧***植物材料”是指经历脱羧步骤以便将***素酸转化为相应的游离***素的***植物材料。

树脂和提取物

如本文所使用，“树脂”包括由以上讨论的任何植物类型产生的树脂，并且在一个实施方式中，包括***属的有茎树脂腺体的产物，包括假定的印度***种、栽培***种和野生***种及其杂种或变种。这些茎秆的树脂腺体可以来自雌性、未受精或受精的植物，或者来自***的雌雄异株或雌雄异株变种。

本发明的方法使得可能通过用非极性溶剂(例如，己烷、戊烷、庚烷或石油醚)结晶从植物、树脂或从植物获得的提取物分离感兴趣的***素(例如，CBG、CBGA、CBGVA、CBD、CBDA、CBDVA、THC、THCA或THCVA)，其中结晶在液：液色谱步骤之前或之后。在一些情况下，树脂或植物的提取物首先通过用戊烷、己烷、庚烷、石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二***、甲苯、苯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、丁烷、丙烷、制冷气体(例如：1,1,1,2-四氟乙烷(R134a))或液态、亚临界或超临界CO₂或这些溶剂的混合物提取获得。在该实施方式中，所公开的方法获得纯度为60％至96％的目标***素(例如，CBG、CBGA、CBGVA、CBD、CBDA、CBDVA、THC、THCA或THCVA)，这被称为具有高产率的“粗产物”，并且进一步具有至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、least 70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少94％或至少95％的纯度(产率范围在50％-90％之间，这取决于植物原料的类型或提取物的类型)。随后在非极性溶剂(例如，己烷、戊烷、庚烷或石油醚)中重结晶该“粗产物”组合物，可能获得例如大于90％、大于91％、大于92％、大于93％、大于94％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％的CBG、CBGA、CBGVA、CBD、CBDA、CBDVA、THC、THCA或THCVA的纯度。

用于获得提取物的非极性溶剂没有特别限制，本发明的方法利用下列任一种获得的提取物提供良好的结果：戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、二***、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、丁烷、丙烷、制冷气体(例如：1,1,1,2-四氟乙烷(R134a))和液态、亚临界或超临界CO₂或这些溶剂的混合物。

***素酸的分离

在其中该方法用于分离***素酸的实施方式中，制备初始提取物的酸化提取溶剂可以任选地用于确保提取高水平的***素酸。这种酸化的主要目的是防止/最小化***素酸的电离，否则可能会对纯化过程产生不利影响。在一个实施方式中，该方法使用上述类型的酸化的非极性溶剂。酸化可以通过向溶剂中添加少量的酸来实现。通常，添加相对弱的酸，例如乙酸是足够的。对于任何给定的纯化方法，可以凭经验确定所使用的酸的最佳量和类型。酸化溶剂的实例是在己烷中的0.1％乙酸。其他溶剂包括戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二***、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、丁烷、丙烷、制冷气体1,1,1,2-四氟乙烷(R134a)、液态CO₂、亚临界CO₂或超临界CO₂或这些溶剂的混合物。这是在***素的制备中从起始植物材料制备初始提取物的选择的提取溶剂。

在脱羧之前***萜酚、***二酚或四氢***酚的分离

在期望纯化游离***素而不是***素酸的方法的实施方式中，可以使植物材料经历脱羧步骤。脱羧步骤的目的是将植物材料中存在的***素酸转化为相应的游离***素。脱羧可以通过将植物材料加热至限定的温度合适的时间段来进行。***素酸的脱羧是时间和温度的函数，因此在较高的温度下，将需要较短的时间用于给定数量的***素酸的完全脱羧。然而，在选择合适的脱羧条件时，必须考虑最小化将期望的药理学***素热降解为非期望的降解产品，特别是将Δ⁹THC热降解为***酚(CBN)。

因此，在本方法的另一个实施方式中，***素，例如CBG、CBGA、CBGV、CBD、CBDA、CBDV、THC、THCA或THCV被分离和纯化，并且其中在进行步骤(a)之前，植物材料、来自植物的树脂或提取物在大约60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、120℃、121℃、122℃、123℃、124℃、125℃、126℃、127℃、128℃、129℃或130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃或180℃下脱羧至少约1小时、1.1小时、1.2小时、1.3小时、1.4小时、1.5小时、1.6小时、1.7小时、1.8小时、1.9小时、2小时、2.1小时、2.2小时、2.3小时、2.4小时、2.5小时、2.6小时、2.7小时、2.8小时、2.9小时、3小时、3.1小时、3.2小时、3.3小时、3.4小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时。在一个实施方式中，脱羧在120℃的温度下进行至少2小时。在一个实施方式中，脱羧在150℃的温度下进行至少1小时。

在一个实施方式中，脱羧在至少60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃或180℃的温度下进行。在一个实施方式中，脱羧在至多175℃、170℃、165℃、160℃、155℃、150℃、145℃、140℃、135℃、130℃、125℃、120℃、115℃、110℃、100℃、95℃、90℃、85℃、80℃、75℃、70℃、65℃或60℃的温度下进行。在一个实施方式中，脱羧在范围从60℃至180℃(范围从70℃至175℃、75℃至170℃、80℃至165℃、85℃至160℃、90℃至155℃、95℃至150℃、100℃至145℃、105℃至140℃、110℃至135℃、115℃至130℃或120℃至130℃)的温度下进行。

另一个实施方式是所述方法，其中***萜酚(CBG)、***二酚(CBD)、次***二酚(CBDV)、四氢***酚(THC)、四氢次***酚(THCV)、***酚(CBN)、次***酚(CBV)和/或次***萜酚(CBGV)被分离和纯化，并且其中在进行步骤(a)之前，将植物材料或所述植物的树脂在120℃下脱羧至少2小时。

另一个实施方式是所述方法，其中步骤(a)重复至少一次。在一个实施方式中，步骤(a)重复2次或3次。另一个实施方式是所述方法，其中步骤(a)的时间为至少约60分钟。

另一个实施方式是所述方法，其中步骤(i)重复至少一次。在一个实施方式中，步骤(i)重复2次或3次。

所得产物的表征

在一个实施方式中，本发明的方法获得基本上纯的***素产品。***素或***素酸的“基本上纯的”制剂定义为具有大于90％、大于91％、大于92％、大于93％、大于94％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％和大于99.5％的色谱纯度(的期望的***素或***素酸)的制剂，如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的HPLC量化所确定的。

CBG、CBGA、THC、THCA、THCV、CBDA、CBDV和CBD的纯度表示为用来自Sigma-Aldrich的经认证的商业标准品的HPLC量化。为了评估CBGV的纯度，我们使用GCMS仪器的相对面积，使用EIC(提取器离子色谱)色谱图来保证正确的测量。

用于测试***素纯度的HPLC条件如下：柱：地中海(Mediterranean Sea)，C18，3μm尺寸颗粒，250mm x 4.6mm；流动相：水和甲醇与甲酸铵；Det.：DAD，210nm(CBG和CBD)和270nm(CBGA)；Inj.：10μL；烘箱：34℃。

通过方法获得的产物

本发明的方法获得了一种组合物，其包括液体或固体形式的基本上纯的***素或***素酸。例如，最终产品可以以其结晶形式施用，或者可以进一步溶解或配制为液体、粉末或压制片剂。在一个实施方式中，本发明的方法获得粉末形式的结晶***素。在另一个实施方式中，本发明的方法获得***素溶液。

本文中获得的产物可以并入或配制成适合于制药目的、娱乐性摄取(例如，食品补充剂，营养品)或娱乐性吸入剂(例如，香烟和/或用于电子香烟/蒸汽烟(vape)/水烟袋产品或熏香的油或液体)。

当然，在一些地区使用***植物和***素可能需要政府许可或批准，但通常可能出于医疗目的而获得。也就是说，在合适的政府批准下，本发明的方法不排除将该产品用作非药物产品。

药物产品

在一个实施方式中，本发明的方法产生一种产品，该产品可以包括在药物产品、药物制剂或药剂中(以下称为“药物”)。这样的药物产品可以配制成液体、片剂、胶囊、微胶囊、纳米胶囊、透皮贴剂、凝胶、泡沫、油、气溶胶、纳米微粒、粉剂、乳膏、乳剂、胶束系统、薄膜、喷雾剂、胚珠、浸剂、茶、汤剂、栓剂等。

通过本发明的方法获得的产物可以包括在药物组合物中，该药物组合物包括本发明的产物的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。在该实施方式的方面中，药物组合物包括CBGA、CBG、CBGV、CBDA、CBD、CBDV、THCA、THC、THCV或其任何组合。

术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明的化合物以外的任何成分。赋形剂的选择将在很大程度上取决于多种因素，比如特定的施用方式，赋形剂对溶解度的影响以及适于递送本发明的化合物的药物组合物，并且其制备方法对于本领域技术人员来说将使显而易见的。这样的组合物及其制备方法可以在例如“Remington's PharmaceuticalSciences”，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到。

本发明的化合物可以口服施用。口服施用可能会吞咽，从而使化合物进入胃肠道，或者可以采用含服或舌下施用使化合物从口腔直接进入血流。适用于口服施用的制剂包括固体和液体制剂。

固体制剂包括片剂、胶囊(包含微粒、液体、微胶囊或粉剂)、锭剂(包括充满液体的锭剂)、咀嚼物、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体制剂、微胶囊制剂、乳膏、膜、胚珠、栓剂和喷雾剂。

液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆剂和酏剂。这种制剂可以用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，并且通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一个或多个乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过重构例如来自小袋的固体来制备。

本发明的化合物还可以用于快速溶解、快速崩解的剂型中，比如在Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic patents，11(6)，981-986(2001)中描述的那些。

对于片剂剂型，取决于剂量，药物可以占剂型的1重量％至80重量％，更典型地5重量％至60重量％。

除了药物以外，片剂通常还含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化的淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％或5重量％至20重量％。

粘结剂通常用于赋予片剂制剂粘着性。合适的粘结剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化的淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

片剂也可含有稀释剂，比如乳糖(一水化物、喷雾干燥的一水化物、无水的等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

片剂也可以任选地包括表面活性剂，比如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，和助流剂比如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以占片剂的0.2重量％至5重量％，和助流剂可以占片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂还通常包含润滑剂比如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，0.5重量％至3重量％。

其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。

示例性片剂含有至多约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘结剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。

片剂掺混物可以被直接压制或通过辊压制以形成片剂。片剂掺混物或掺混物的部分在压片之前可以可选地是湿法-、干法-或熔融-造粒、熔融凝结或挤出的。最终制剂可以包括一个或多个层，并且可以被包衣或未被包衣的；甚至它可以被封装。

在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”，第1卷中讨论了片剂的制剂(Marcel Dekker，New York，1980)。

消耗性口服膜通常是柔韧的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其可以快速溶解或粘膜粘附，并且通常包括式(I)的化合物、成膜聚合物、粘结剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。制剂的一些组分可以执行多于一种功能。成膜聚合物可以选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，并且通常在0.01至99重量％的范围内存在，更通常地在30至80重量％的范围。其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和风味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、助溶剂(包括油)、润肤剂、膨松剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。通常通过蒸发干燥涂覆在可剥离的背衬载体或纸上的水性膜来制备根据本发明的膜。这可以在干燥烘箱或隧道，通常是组合式涂覆干燥机中进行，或者通过冷冻干燥或抽真空进行。

用于口服施用的固体制剂可以配制成立即释放和/或缓释(modified release)。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。

在美国专利号6,106,864中描述了用于本发明的目的的合适的缓释制剂。在Verma等人的“Pharmaceutical Technology On-line”，25(2)，1-14(2001)中可见其他合适的释放技术的细节，比如高能分散和渗透以及涂覆的颗粒。在WO 00/35298中描述了使用口香糖来实现控释。

本发明的化合物也可以直接施用至血流内、肌肉内或内部器官内。通过本发明的方法获得的产品也可以在肠胃外(例如，皮下、静脉内、动脉内、鞘内、心室内、颅内、肌内或腹膜内注射)施用。肠胃外制剂通常是水溶液，其可能含有赋形剂，比如盐、碳水化合物和缓冲剂(在一个实施方式中，pH为3至9)，然而，对于一些应用，它们可以被更合适地配制为用于与合适的载体比如无菌、无热原水结合的无菌非水溶液或干燥形式。

用于肠胃外施用的制剂可以配制为立即释放和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。因此，本发明的化合物可以配制成固体、半固体或触变液体，用以作为提供活性化合物的缓释的植入贮库(depot)施用。这种制剂的实例包括药物涂层支架和聚(d1-乳酸-共羟基乙)酸(PGLA)微球。

通过本发明的方法获得的化合物也可以局部地施用至皮肤或粘膜，即经皮肤或透皮。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗液、溶液、乳霜、药膏、隔离剂、化妆品、油、滴眼剂、敷料、泡沫、膜、皮肤贴剂、晶片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。还可以使用脂质体。典型的载体包括酒精、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以并入渗透增强剂—参见例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。

局部施用的其他方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、声透疗法、超声促渗和微针或无针(例如，Powderject.TM.，Bioject.TM.等)注射递送。

用于局部施用的制剂可以配制为立即释放和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。

本发明的化合物可以例如以栓剂、***药栓或灌肠剂的形式经直肠或***施用。可可脂是传统的栓剂基质，但是可以适当地使用各种替代品。

用于直肠/***施用的制剂可以被配制成立即释放和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。

本发明的化合物可以与可溶性大分子实体，比如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物组合，以便改善其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性，以上述施用方式中的任何一种使用。

例如，发现药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型和施用路径。包合体(inclusion)和非包合体(non-inclusion)都可以使用。作为与药物直接复合的替代方案，环糊精可以用作辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其实例可见于国际专利申请号WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。

用于吸入或吹入的药物组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体药物组合物可以包含合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物通过口服或鼻呼吸路径施用，用于局部或全身作用。药学上可接受的溶剂中的药物组合物可以通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可以从雾化装置直接吸入或可以将雾化装置或间歇性正压呼吸机附连至面罩帷幕。溶液、悬浮液或粉末药物组合物可以例如从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。

本文描述的药物组合物可以与另一种药物或活性成分的施用组合。因此，本发明的产品不仅可以用于减轻、最小化或预防疾病或病症，而且可以用于减轻、最小化或预防另一种治疗方案的副作用。

娱乐性产品

在一个实施方式中，通过本发明的方法获得的纯化的***素可以包括在组合物中，比如油(作为按摩油局部施用或将其燃烧或气雾化)、熏香、化妆品、沐浴油、香料、化妆品、食物调味料、牙膏、可摄入的固体(例如，作为食物中或食物上的粉末)或液体(例如，茶)等。

例如，通过本发明的方法产生的产品可以包括在“蒸汽烟”产品中，该“蒸汽烟”产品包含丙二醇、甘油、植物甘油、水性甘油和任选地调味剂。在一方面中，“蒸汽烟”产品还可以包括其他药物，例如尼古丁。

治疗病症的方法

本文所述的药物产品可以被施用以治疗或减轻疾病或病症的症状。在一个实施方式中，可以施用本发明的产品以治疗疼痛、精神***症、惊厥、炎症、焦虑症或恐慌、抑郁症(包括单相或双相情感障碍和综合征性抑郁症等)，作为神经保护剂(即，用于治疗神经退行性疾病、中风、外伤性脑损伤)，癌症、移植物抗宿主病、偏头痛、关节炎、慢性疼痛(包括神经性疼痛)、恶心和呕吐、厌食、青光眼、神经胶质瘤、癫痫(影响儿童和成人)、哮喘、围产期窒息、成瘾(和依赖性和断瘾症状)、表现为痉挛(在多发性硬化症和脊髓损伤中)的运动障碍、图雷特综合征、肌张力障碍和迟发性运动障碍。

在具体方法实施方式中，治疗方法减轻、降低、遏制、限制、控制或抑制与病症相关的一种或多种症状的存在；减轻、降低、遏制、限制、控制或抑制另一种药物治疗的副作用；减轻、降低、遏制、限制、控制或抑制成瘾症状。在另外的具体方法实施方式中，治疗方法包括施用足以增加、诱导、增强、加强、促进或刺激针对该病症的免疫应答的一定量的本发明的产品；或降低、减轻、抑制、遏制、防止、控制或限制受试者或患者内部或受试者或患者之间的病症传播。在进一步具体方法实施方式中，治疗方法包括施用足以保护个体免于与病症相关的病理，或减轻、降低、限制、控制或抑制与病症相关的病理的易感性的一定量的本发明的产品。

用于执行本发明的方法的试剂

在又另一个实施方式中，本发明包括用于纯化***素的试剂。这种试剂包括用于***素的结晶的己烷(用于CBG和CBGA)、戊烷和石油醚40-60℃bp(用于CBD)、庚烷和石油醚60-80℃bp(用于THCA)，和任选地用于液相色谱的试剂，比如乙醇、甲醇或异丙基，或庚烷、丙酮和乙腈。

方面

本说明书的方面也可以描述如下：

1.一种纯化来自植物材料的一种或多种***素的方法，该方法包括a)将植物材料与第一非极性溶剂一起温育以形成第一溶剂混合物，第一非极性溶剂从植物材料提取一种或多种***素；b)以浓缩一种或多种***素的方式将第一溶剂混合物的体积减小至步骤(a)中第一溶剂混合物的原始体积的约50％或更小；c)以使一种或多种***素结晶的方式在约-70℃至约40℃之间的温度范围内温育该减小的第一溶剂混合物；d)将一种或多种结晶的***素与第二非极性溶剂一起温育以形成第二溶剂混合物，其中第二溶剂混合物溶解至少50％的一种或多种结晶的***素；和e)以使一种或多种***素结晶的方式在约-70℃至约40℃之间的温度范围内温育第二溶剂混合物，从而导致一种或多种***素的纯化。

2.根据实施方式1所述的方法，其中植物材料为植物提取物或植物树脂。

3.根据实施方式1或实施方式2所述的方法，其中植物材料源自***属。

4.根据实施方式1-3中任一项所述的方法，其中植物材料源自栽培***、印度***、野生***其杂交体或其变种。

5.根据实施方式4所述的方法，其中栽培***变种包括化学型I变种、化学型II变种、化学型III变种或化学型IV变种。

6.根据实施方式4所述的方法，其中栽培***变种包括Carma变种、AIDA变种、SARA变种、PILAR变种、Futura 75变种、MONIEK变种或60.2/1/9实验变种。

7.根据实施方式1-6中任一项所述的方法，其中在步骤(a)之前，植物材料被处理以使植物材料中存在的一种或多种***素脱羧。

8.根据实施方式1-7中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的第一非极性溶剂包括戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二***、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、丁烷、丙烷、制冷气体1,1,1,2-四氟乙烷(R134a)、液态CO₂、亚临界CO₂和超临界CO₂。

9.根据实施方式1-8中任一项所述的方法，其中一种或多种***素包括四氢***酚(THC)、四氢次***酚(THCV)、四氢***酚酸(THCA)、四氢次***酚酸(THCVA)、***酚(CBN)、次***酚(CBV)、***二酚(CBD)、次***二酚(CBDV)、***二酚酸(CBDA)、***次二酚酸(CBDVA)、***萜酚(CBG)、次***萜酚(CBGV)、***萜酚酸(CBGV)或***萜酚酸(CBGA)。

10.根据实施方式1-9中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，第一溶剂混合物温育至少5分钟。

11.根据实施方式10所述的方法，其中在步骤(a)中，第一溶剂混合物温育约10分钟至约1500分钟。

12.根据实施方式11所述的方法，其中在步骤(a)中，第一溶剂混合物温育约30分钟至约120分钟。

13.根据实施方式1-12中任一项所述的方法，其中步骤(a)重复至少一次。

14.根据实施方式13所述的方法，其中步骤(a)重复三次。

15.根据实施方式1-14中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，将第一溶剂混合物的体积减小至步骤(a)中第一溶剂混合物的原始体积的约1％至约50％。

16.根据实施方式15所述的方法，其中在步骤(b)中，将第一溶剂混合物的体积减小至步骤(a)中第一溶剂混合物的原始体积的约0.1％至约15％。

17.根据实施方式15所述的方法，其中在步骤(b)中，将第一溶剂混合物的体积减小至步骤(a)中第一溶剂混合物的原始体积的约16％至约50％。

18.根据实施方式1-17中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，通过蒸发减小第一溶剂混合物的体积。

19.根据实施方式1-18中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，减小的第一溶剂混合物在约-20℃至约30℃之间的温度范围内温育。

20.根据实施方式19所述的方法，其中在步骤(c)中，减小的第一溶剂混合物在约0℃至约25℃之间的温度范围内温育。

21.根据实施方式20所述的方法，其中在步骤(c)中，减小的第一溶剂混合物在约4℃至约8℃之间的温度范围内温育。

22.根据实施方式1-21中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段为至少30分钟、至少1小时或至少2小时。

23.根据实施方式22所述的方法，其中在步骤(c)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段在1小时和96小时之间。

24.根据实施方式23所述的方法，其中在步骤(c)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段在2小时和72小时之间。

25.根据实施方式24所述的方法，其中在步骤(c)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段在4小时和48小时之间。

26.根据实施方式25所述的方法，其中在步骤(c)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段在6小时和24小时之间。

27.根据实施方式26所述的方法，其中在步骤(c)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段在12小时和24小时之间。

28.根据实施方式1-27中任一项所述的方法，其中步骤(c)进一步包括用***素接种减小的溶剂混合物。

29.根据实施方式28所述的方法，其中用于接种减小的溶剂混合物的***素包括纯化的***素、部分纯化的***素或包括***素的粗提取物。

30.根据实施方式1-29中任一项所述的方法，其中步骤(d)中的第二非极性溶剂包括戊烷、己烷、庚烷、石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二***、甲苯、苯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、丁烷、丙烷、制冷气体(例如：1,1,1,2-四氟乙烷(R134a))或液态、亚临界或超临界CO2或这些溶剂的混合物。

31.根据实施方式1-30中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，第二溶剂混合物溶解至少75％的一种或多种结晶的***素。

32.根据实施方式31所述的方法，其中在步骤(d)中，第二溶剂混合物溶解至少85％的一种或多种结晶的***素。

33.根据实施方式32所述的方法，其中在步骤(d)中，第二溶剂混合物溶解至少95％的一种或多种结晶的***素。

34.根据实施方式1-33中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，第二溶剂混合物在约30℃至约60℃之间的温度范围内温育。

35.根据实施方式34所述的方法，其中在步骤(d)中，第二溶剂混合物在约40℃至约50℃之间的温度范围内温育。

37.根据实施方式1-35中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，第二溶剂混合物温育的时间段为至少6分钟。

38.根据实施方式37所述的方法，其中在步骤(d)中，第二溶剂混合物温育的时间段在0.25小时和4小时之间。

39.根据实施方式1-38中任一项所述的方法，其中在步骤(e)中，第二溶剂混合物在约-20℃至约30℃之间的温度范围内温育。

40.根据实施方式39所述的方法，其中在步骤(e)中，第二溶剂混合物在约0℃至约25℃之间的温度范围内温育。

41.根据实施方式40所述的方法，其中在步骤(e)中，第二溶剂混合物在约4℃至约8℃之间的温度范围内温育。

42.根据实施方式1-41中任一项所述的方法，其中在步骤(e)中，第二溶剂混合物温育的时间段为至少6分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时或至少4小时。

43.根据实施方式42所述的方法，其中在步骤(e)中，第二溶剂混合物温育的时间段在0.1小时和96小时之间。

44.根据实施方式43所述的方法，其中在步骤(e)中，第二溶剂混合物温育的时间段在2小时和72小时之间。

45.根据实施方式44所述的方法，其中在步骤(e)中，第二溶剂混合物温育的时间段在4小时和48小时之间。

46.根据实施方式45所述的方法，其中在步骤(e)中，第二溶剂混合物温育的时间段在6小时和24小时之间。

47.根据实施方式46所述的方法，其中在步骤(e)中，第二溶剂混合物温育的时间段在12小时和24小时之间。

48.根据实施方式1-47中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的一种或多种结晶的***素在步骤(d)之前纯化。

49.根据实施方式48所述的方法，其中使用过滤进行纯化，导致收集母液。

50.根据实施方式49所述的方法，进一步包括以使一种或多种***素结晶的方式在约-70℃至约40℃之间的温度范围内温育母液。

51.根据实施方式50所述的方法，进一步包括f)使用过滤纯化一种或多种结晶的***素，导致收集母液；和g)以使一种或多种***素结晶的方式在约-70℃至约40℃之间的温度范围内温育母液。

52.根据实施方式1-52中任一项所述的方法，其中步骤(f)和(g)重复至少一次。

53.根据实施方式52所述的方法，其中步骤(f)和(g)重复2次。

54.根据实施方式53所述的方法，其中步骤(f)和(g)重复3次。

55.根据实施方式1-54中任一项所述的方法，其中步骤(d)和(e)重复至少一次。

56.根据实施方式50所述的方法，其中步骤(d)和(e)重复2次。

57.根据实施方式51所述的方法，其中步骤(d)和(e)重复3次。

58.根据实施方式1-57中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的第一溶剂混合物在步骤(b)之前纯化。

59.根据实施方式58所述的方法，其中使用过滤进行纯化。

60.根据实施方式1-59中任一项所述的方法，其中过滤步骤(e)中的一种或多种结晶的***素。

61.根据实施方式1-60中任一项所述的方法，进一步包括在步骤(b)或(d)中的一个或多个之后进行液：液色谱法。

62.根据实施方式61所述的方法，其中液：液色谱法是逆流色谱法(CCC)或离心分配色谱法(CPC)。

63.根据实施方式62所述的方法，其中流动有机相包括戊烷、己烷、环己烷或庚烷。

64.根据实施方式62所述的方法，其中固定相包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈和/或水。

65.根据实施方式62所述的方法，其中流动相是戊烷、己烷、环己烷或庚烷，和固定相是水和乙醇、甲醇或异丙醇。在一个实施方式中，两相体系是比率为(20:19:1)至(20:8:12)的己烷：乙醇：水，并且其中己烷可以被戊烷、庚烷和/或环己烷取代，和其中乙醇可以被甲醇和/或异丙醇取代，而不是乙醇，利用戊烷或己烷的有机相作为流动相或两相体系。在一个实施方式中，对于CBG-型***素，两相体系己烷：乙醇：水的比率是(20:13:7)，对于CBD-型***素，两相体系己烷：乙醇：水的比率是(20:14:6)，和对于THC-型***素，两相体系己烷：乙醇：水的比率是(20:17:3)，或使用乙醇和水混合物作为流动相的梯度反相试验，使乙醇的浓度从比率(20:12:8)逐渐增加到(20:18:2)。

66.根据实施方式62所述的方法，其中流动相是戊烷、己烷或庚烷，含有或不含乙酸乙酯作为改性剂，和固定相是丙酮和/或乙腈，含有或不含水作为改性剂。在一个实施方式中，两相体系是比率为(10:0:10:0)至(7:3:7:3)的戊烷：乙腈或己烷：乙腈，含有或不含乙酸乙酯或水作为改性剂。在THC-型***素的一个实施方式中，戊烷：乙腈的比率为按体积计10:10(例如，戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水(10:0:10:0))至7:3:7:3的戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水。在另一个实施方式中，己烷：乙腈的比率为按体积计10:10(例如，己烷：乙酸乙酯：乙腈：水(10:0:10:0))至7:3:7:3的己烷：乙酸乙酯：乙腈：水。THC-型***素的优选的溶剂比是按体积计19:1:19:1或按体积计9:1:9:1的戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水。

67.通过根据实施方式1-66中任一项所述的方法产生的纯化的***素。

68.一种药物组合物，其包括通过根据实施方式1-66中任一项所述的方法产生的纯化的***素。

69.根据实施方式68所述的药物组合物，进一步包括药学上可接受的赋形剂或载体。

70.一种治疗疾病或病症的方法，其包括将通过根据实施方式1-66中任一项所述的方法产生的***素施用至需要其的受试者。

71.根据实施方式70所述的治疗疾病或病症的方法，其中疾病或病症是疼痛、精神***症、惊厥、炎症、焦虑症、抑郁症、神经退行性疾病、中风、外伤性脑损伤、癌症、偏头痛、关节炎、慢性疼痛、恶心和呕吐、厌食、青光眼、癫痫、哮喘、成瘾、依赖性和断瘾症状、多发性硬化症、脊髓损伤、图雷特综合征、肌张力障碍、或迟发性运动障碍。

72.一种纯化来自植物材料的***素的方法，该方法包括：a)将植物材料与第一非极性溶剂一起温育以形成第一溶剂混合物，第一非极性溶剂从植物材料提取一种或多种***素；b)过滤第一溶剂混合物；c)以浓缩一种或多种***素的方式将第一溶剂混合物的体积减小至步骤(a)中第一溶剂混合物的原始体积的约50％或更小；d)以使一种或多种***素结晶的方式在约-70℃至约40℃之间的温度范围内温育减小的第一溶剂混合物；e)使用过滤纯化步骤(d)中的一种或多种结晶的***素，导致收集母液；f)将一种或多种结晶的***素与第二非极性溶剂一起温育以形成第二溶剂混合物，其中第二溶剂混合物溶解至少50％的一种或多种结晶的***素；g)以使一种或多种***素结晶的方式在约-70℃至约40℃之间的温度范围内温育第二溶剂混合物；和h)使用过滤纯化步骤(g)中的一种或多种结晶的***素，从而导致一种或多种***素的纯化，导致收集母液。

73.根据实施方式72所述的方法，其中以使一种或多种***素结晶的方式在约-70℃至约40℃之间的温度范围内温育步骤(e)和/或步骤(h)中的母液。

74.根据实施方式73所述的方法，进一步包括i)使用过滤纯化一种或多种结晶的***素，导致收集母液；和j)以使一种或多种***素结晶的方式在约-70℃至约40℃之间的温度范围内温育母液。

75.根据实施方式74所述的方法，其中步骤(i)和(j)重复至少一次。

76.根据实施方式75所述的方法，其中步骤(i)和(j)重复2次。

77.根据实施方式76所述的方法，其中步骤(i)和(j)重复3次。

78.根据实施方式72-77中任一项所述的方法，其中步骤(f)和(g)重复至少一次。

79.根据实施方式78所述的方法，其中步骤(f)和(g)重复2次。

80.根据实施方式79所述的方法，其中步骤(f)和(g)重复3次。

81.根据实施方式72-80中任一项所述的方法，其中步骤(f)、(g)和(h)重复至少一次。

82.根据实施方式81所述的方法，其中步骤(f)、(g)和(h)重复2次。

83.根据实施方式82所述的方法，其中步骤(f)、(g)和(h)重复3次。

84.根据实施方式72-83中任一项所述的方法，其中植物材料为植物提取物或植物树脂。

85.根据实施方式72-84中任一项所述的方法，其中植物材料源自***属。

86.根据实施方式72-85中任一项所述的方法，其中植物材料源自栽培***、印度***、野生***、其杂交体或其变种。

87.根据实施方式86所述的方法，其中栽培***变种包括化学型II变种、化学型III变种或化学型IV变种。

88.根据实施方式86所述的方法，其中栽培***变种包括Carma变种、AIDA变种、SARA变种、PILAR变种、Futura 75、MONIEK变种或60.2/1/9实验变种。

89.根据实施方式72-88中任一项所述的方法，其中在步骤(a)之前，植物材料被处理以使植物材料中存在的一种或多种***素脱羧。

90.根据实施方式72-89中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的第一非极性溶剂包括戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二***、苯、甲苯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、丁烷、丙烷、制冷气体1,1,1,2-四氟乙烷(R134a)、液态CO₂、亚临界CO₂和超临界CO₂。

91.根据实施方式72-90中任一项所述的方法，其中一种或多种***素包括四氢***酚(THC)、四氢次***酚(THCV)、四氢***酚酸(THCA)、***二酚(CBD)、次***二酚(CBDV)、***二酚酸(CBDA)、***萜酚(CBG)、次***萜酚(CBGV)或***萜酚酸(CBGA)。

92.根据实施方式72-91中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，第一溶剂混合物被温育至少5分钟。

93.根据实施方式92所述的方法，其中在步骤(a)中，第一溶剂混合物被温育约10分钟至约1500分钟。

94.根据实施方式93所述的方法，其中在步骤(a)中，第一溶剂混合物被温育约30分钟至约120分钟。

95.根据实施方式72-94中任一项所述的方法，其中步骤(a)重复至少一次。

96.根据实施方式95所述的方法，其中步骤(a)重复两次。

97.根据实施方式96所述的方法，其中步骤(a)重复3次。

98.根据实施方式72-97中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，将第一溶剂混合物的体积减小至步骤(a)中第一溶剂混合物的原始体积的约5％至约50％。

99.根据实施方式98所述的方法，其中在步骤(c)中，将第一溶剂混合物的体积减小至步骤(a)中第一溶剂混合物的原始体积的约1％至约15％。

100.根据实施方式98所述的方法，其中在步骤(c)中，将第一溶剂混合物的体积减小至步骤(a)中第一溶剂混合物的原始体积的约15％至约50％。

101.根据实施方式72-100中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，通过蒸发减小第一溶剂混合物的体积。

102.根据实施方式72-101中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，减小的第一溶剂混合物在约-20℃至约30℃之间的温度范围内温育。

103.根据实施方式102所述的方法，其中在步骤(d)中，减小的第一溶剂混合物在约0℃至约25℃之间的温度范围内温育。

104.根据实施方式103所述的方法，其中在步骤(d)中，减小的第一溶剂混合物在约4℃至约8℃之间的温度范围内温育。

105.根据实施方式72-104中任一项所述的方法，其中在步骤(d)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段为至少30分钟、至少1小时或至少2小时。

106.根据实施方式105所述的方法，其中在步骤(d)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段在1小时和96小时之间。

107.根据实施方式106所述的方法，其中在步骤(d)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段在2小时和72小时之间。

108.根据实施方式107所述的方法，其中在步骤(d)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段在4小时和48小时之间。

109.根据实施方式108所述的方法，其中在步骤(d)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段在6小时和24小时之间。

110.根据实施方式109所述的方法，其中在步骤(d)中，减小的第一溶剂混合物温育的时间段在12小时和24小时之间。

111.根据实施方式72-110中任一项所述的方法，其中步骤(d)进一步包括用***素接种减小的溶剂混合物。

112.根据实施方式111所述的方法，其中用于接种减小的溶剂混合物的***素包括纯化的***素、部分纯化的***素或包括***素的粗提取物。

113.根据实施方式72-112中任一项所述的方法，其中步骤(f)中的第二非极性溶剂包括戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二***、苯、甲苯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、丁烷、丙烷、制冷气体1,1,1,2-四氟乙烷(R134a)、液态CO₂、亚临界CO₂和超临界CO₂。

114.根据实施方式72-113中任一项所述的方法，其中在步骤(f)中，第二溶剂混合物溶解至少75％的一种或多种结晶的***素。

115.根据实施方式114所述的方法，其中在步骤(f)中，第二溶剂混合物溶解至少85％的一种或多种结晶的***素。

116.根据实施方式115所述的方法，其中在步骤(f)中，第二溶剂混合物溶解至少95％的一种或多种结晶的***素。

117.根据实施方式72-116中任一项所述的方法，其中在步骤(f)中，第二溶剂混合物在约30℃至约60℃之间的温度范围内温育。

118.根据实施方式117所述的方法，其中在步骤(f)中，第二溶剂混合物在约40℃至约50℃之间的温度范围内温育。

119.根据实施方式72-118中任一项所述的方法，其中在步骤(f)中，第二溶剂混合物温育的时间段为至少6分钟。

120.根据实施方式119所述的方法，其中在步骤(f)中，第二溶剂混合物温育的时间段在0.1小时和4小时之间。

121.根据实施方式72-120中任一项所述的方法，其中在步骤(g)中，第二溶剂混合物在约-20℃至约30℃之间的温度范围内温育。

122.根据实施方式121所述的方法，其中在步骤(g)中，第二溶剂混合物在约0℃至约25℃之间的温度范围内温育。

123.根据实施方式122所述的方法，其中在步骤(g)中，第二溶剂混合物在约4℃至约8℃之间的温度范围内温育。

124.根据实施方式72-123中任一项所述的方法，其中在步骤(g)中，第二溶剂混合物温育的时间段为至少6分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时或至少4小时。

125.根据实施方式124所述的方法，其中在步骤(g)中，第二溶剂混合物温育的时间段在0.1小时和96小时之间。

126.根据实施方式125所述的方法，其中在步骤(g)中，第二溶剂混合物温育的时间段在2小时和72小时之间。

127.根据实施方式126所述的方法，其中在步骤(g)中，第二溶剂混合物温育的时间段在4小时和48小时之间。

128.根据实施方式127所述的方法，其中在步骤(g)中，第二溶剂混合物温育的时间段在6小时和24小时之间。

129.根据实施方式128所述的方法，其中在步骤(g)中，第二溶剂混合物温育的时间段在12小时和24小时之间。

130.根据实施方式72-129中任一项所述的方法，其中对于CBGA/CBG纯化，在步骤(d)中和(g)中的温度是至多约4℃，和对于CBD纯化，步骤(d)中的温度是至多-20℃。

131.根据实施方式72-130中任一项所述的方法，进一步包括在步骤(c)、(e)或(h)中的一个或多个之后进行液：液色谱法。

132.根据实施方式131所述的方法，其中液：液色谱法是逆流色谱法(CCC)或离心分配色谱法(CPC)。

133.根据实施方式131或实施方式132所述的方法，其中流动有机相包括戊烷、己烷、环己烷或庚烷。

134.根据实施方式131-132中任一项所述的方法，其中固定相包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈和/或水。

135.根据实施方式131或实施方式132所述的方法，其中流动相是戊烷、己烷、环己烷或庚烷，和固定相是水和乙醇、甲醇或异丙醇。

136.根据实施方式131或实施方式132所述的方法，其中流动相是戊烷、己烷或庚烷，含有或不含乙酸乙酯作为改性剂，和固定相是丙酮和/或乙腈，含有或不含水作为改性剂。

137.根据实施方式72-136中任一项所述的方法，进一步包括在步骤(e)或(h)之后进行逆流色谱法(CCC)或离心分配色谱法(CPC)以分离、纯化或再纯化***素四氢***酚(THC)、四氢次***酚(THCV)、四氢***酚酸(THCA)、四氢次***酚酸(THCVA)、***酚(CBN)、次***酚(CBV)、***二酚(CBD)、次***二酚(CBDV)、***二酚酸(CBDA)、***次二酚酸(CBDVA)、***萜酚(CBG)、次***萜酚(CBGV)、次***萜酚酸(CBGVA)和***萜酚酸(CBGA)。

138.根据实施方式131-137中任一项所述的方法，其中色谱法使用两相体系，比率为(20:19:1)至(20:8:12)的己烷：乙醇：水，并且其中己烷可以被戊烷、庚烷和/或环己烷取代，和其中乙醇可以甲醇和/或异丙醇被取代，而不是乙醇，利用戊烷或己烷的有机相作为流动相或两相体系。色谱法还使用比率为(10:0:10:0)至(7:3:7:3)的两相体系戊烷：乙腈或己烷：乙腈，含有或不含乙酸乙酯或水作为改性剂。

139.根据实施方式131-138中任一项所述的方法，其中对于CBG-型***素，两相体系己烷：乙醇：水的比率为(20:13:7)，对于CBD-型***素，两相体系己烷：乙醇：水的比率为(20:14:6)，和对于THC-型***素，两相体系己烷：乙醇：水的比率为(20:17:3)，或使用以乙醇和水混合物作为流动相的梯度反相试验，使乙醇的浓度从比(20:12:8)逐渐增加到(20:18:2)。对于THC-型提取物，戊烷：乙腈的比率为从按体积计10:10(例如，戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水(10:0:10:0))至7:3:7:3的戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水。在另一个实施方式中，己烷：乙腈的比率为从按体积计10:10(例如，己烷：乙酸乙酯：乙腈：水(10:0:10:0))至7:3:7:3的己烷：乙酸乙酯：乙腈：水。对于THC-型***素，优选的溶剂比是按体积计19:1:19:1或按体积计9:1:9:1的戊烷：乙酸乙酯：乙腈：水。

140.根据实施方式72-139中任一项所述的方法，其中分离和纯化***萜酚(CBG)、次***萜酚(CBGV)、***二酚(CBD)、次***二酚(CBDV)、次***酚(CBV)、***酚(CBN)、四氢次***酚(THCV)或四氢***酚(THC)，并且在步骤(a)之前，在约至少120℃下将植物材料、树脂或所述植物的提取物脱羧至少1小时。

141.根据实施方式72-139中任一项所述的方法，其中分离和纯化***萜酚(CBG)、次***萜酚(CBGV)、***二酚(CBD)、次***二酚(CBDV)、次***酚(CBV)、***酚(CBN)、四氢次***酚(THCV)或四氢***酚(THC)，并且在步骤(a)之前，在90℃下通过水蒸馏(蒸汽蒸馏)将植物、植物材料、植物提取物或树脂脱羧至少2小时。

142.一种根据实施方式72-141中任一项所述的方法产生的纯化的***素。

143.一种药物组合物，其包括根据实施方式72-141中任一项所述的方法产生的纯化的***素。

144.根据实施方式143所述的药物组合物，进一步包括药学上可接受的赋形剂或载体。

145.一种治疗疾病或病症的方法，其包括将通过根据实施方式72-141中任一项所述的方法产生的***素施用至需要其的受试者。

146.根据实施方式145所述的治疗疾病或病症的方法，其中疾病或病症是疼痛、精神***症、惊厥、炎症、焦虑症、抑郁症、神经退行性疾病、中风、外伤性脑损伤、癌症、偏头痛、关节炎、慢性疼痛、恶心和呕吐、厌食、青光眼、癫痫、哮喘、成瘾、依赖性和断瘾症状、多发性硬化症、脊髓损伤、图雷特综合征、肌张力障碍或迟发性运动障碍。

147.根据实施方式7或89中任一项所述的方法，其中将植物材料在100℃至160℃之间加热以使植物材料中存在的一种或多种***素脱羧。

148.根据实施方式147所述的方法，其中将植物材料在120℃至150℃之间加热以便使植物材料中存在的一种或多种***素脱羧。

149.根据实施方式147或148所述的方法，其中将植物材料加热的时间段为至少30分钟。

150.根据实施方式149所述的方法，其中将植物材料加热的时间段为约1小时至约3小时。

151.根据实施方式1-150中任一项所述的方法，其中纯化的一种或多种***素是CBGA、CBG、CBGV、CBDA、CBD、CBDV、THCA、THC、THCV或其任何组合。

152.根据实施方式151所述的方法，其中CBGA具有90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度，如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的。

153.根据实施方式151所述的方法，其中CBG、CBGA或CBGV具有90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度，如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的。

154.根据实施方式151所述的方法，其中CBD、CBDA或CBDV具有90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度，如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的。

155.根据实施方式151所述的方法，其中THC、THCA或THCV具有90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度，如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的。

156.根据实施方式68、69、143或144中任一项所述的药物组合物，其中纯化的***素是CBG、CBGA、CBGV、CBD、CBDA、CBDV、THC、THCA或THCV或其任何组合。

157.根据实施方式156所述的药物组合物，其中纯化的***素是CBGA或CBGV，其具有90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度，如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的。

158.根据实施方式156所述的药物组合物，其中纯化的***素是CBG，其具有90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度，如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的。

159.根据实施方式156所述的药物组合物，其中纯化的***素是THC、THCA或THCV，其具有90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度，如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的。

160.根据实施方式156所述的药物组合物，其中纯化的***素是CBD、CBDA或CBDV，其具有90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高的纯度，如通过HPLC谱图的面积归一化或相对于经认证的商业标准品的纯度量化百分比确定的。

161.根据实施方式1-155中任一项所述的方法，其中在不使用色谱技术的情况下实现一种或多种***素的基本上纯的制备。

162.根据实施方式161所述的方法，其中在不使用色谱技术的情况下实现CBGA或CBGV的基本上纯的制备。

163.根据实施方式161所述的方法，其中在不使用色谱技术的情况下实现CBG的基本上纯的制备。

164.根据实施方式161所述的方法，其中在不使用色谱技术的情况下实现CBD、CBDA或CBDV的基本上纯的制备。

165.根据实施方式161所述的方法，其中在不使用色谱技术的情况下实现THC、THCA或THCV的基本上纯的制备。

实施例

提供以下非限制性实施例仅出于说明性目的，以便于更全面地理解现在考虑的代表性实施方式。这些实施例不应解释为限制本说明书中描述的任何实施方式，包括与本文公开的化合物、药物组合物或方法和用途有关的那些实施方式。

实施例1：

使用离心分配色谱法纯化***素CBD和CBDV

将100g品种Theresa的植物材料与CBD/CBDV在1L石油醚中(40-60℃bp)进行浸渍，持续1小时。用0.75L石油醚(40-60℃bp)重复该过程两次。过滤植物材料，并将石油醚完全蒸发以获得9.1g干提取物。将该9.1g提取物在150℃下脱羧2小时，得到8.7g脱羧提取物。将8g提取物用50mL体积的己烷溶解，并且然后在称为1L转子体积的CPC-量子(Armen)之前用作CPC 1000PRO(Gilson)中的进样样品。我们使用比率为20:14:6的两相溶剂体系己烷：乙醇：水，在试验期间流动相(己烷相)的流速为200mL/min，并且在固定相(乙醇相)挤出和变化期间变化为350mL/min。整个试验持续14分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验10分钟，和在挤出阶段试验4分钟。每次试验使用的溶剂为2L己烷和1.4L乙醇相。每次试验使用的总溶剂为3.4L。我们在4:55分钟至7:20分钟的馏分中获得2.9g CBD，并且在7:20分钟至10分钟的馏分中获得0.9g CBDV。在石油醚(40-60℃bp)中重结晶CBD后，或在石油醚(40-60℃bp)或己烷中洗涤或重结晶CBDV后，蒸发的馏分的纯度>95％。

实施例2：

使用离心分配色谱法纯化***素CBD和CBDA

在1L石油醚(40-60℃bp)中，将100g品种Sara的植物材料与CBDA进行浸渍，持续1小时。用0.75L石油醚(40-60℃bp)重复该过程两次。过滤植物材料，并将石油醚完全蒸发，以获得15克干提取物。将8g提取物用50mL体积的己烷溶解，并且然后在称为1L转子体积的CPC-量子(Armen)之前用作CPC 1000PRO(Gilson)中的进样样品。我们使用比率为20:14:6的两相溶剂体系己烷：乙醇：水，在试验期间流动相(己烷相)的流速为200mL/min，在固定相(乙醇相)的挤出和变化期间变化为350mL/min。整个试验持续15分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验11分钟，和在挤出阶段试验4分钟。每次试验使用的溶剂为2.2L己烷和1.4L的乙醇相。每次试验使用的总溶剂为3.6L。我们从5:31至7.20分钟的馏分中获得0.7g CBD，从7.20至11分钟的馏分中获得3.7g CBDV。在干燥CBDA后并在石油醚(40-60℃bp)中重结晶CBD后，蒸发的馏分的纯度>95％。

实施例3：

使用逆流色谱法纯化***素CBG和CBGV

在1L己烷中将100g品种Juani的植物材料与CBG/CBGV进行浸渍，持续1小时。用0.75L己烷重复该过程两次。过滤植物材料，并将己烷完全蒸发，以获得6g干提取物。将这6g提取物在150℃下脱羧2小时，得到5.6g脱羧提取物。将3.5g提取物用20mL体积的己烷溶解，并且然后用作750mL和2.8mm内径线圈中的LabPrep CCC(AECS)中的进样样品。我们使用比率为20:12:8的两相溶剂体系己烷：乙醇：水，在试验期间流动相(己烷相)的流速为25mL/min，并且在固定相(乙醇相)的挤出和变化期间变化为35mL/min。整个试验持续75分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验持续60分钟和在挤出阶段试验25分钟。每次试验使用的溶剂为1.5L己烷和0.875L乙醇相。每次试验使用的总溶剂为2.375L。我们在20至31分钟的馏分中获得0.7g CBG，和在45至57分钟的馏分中获得3.7g CBGV。在32至45分钟的馏分包含0.1gCBG/CBGV的混合物。在干燥CBGV后和在己烷中重结晶CBG之后，蒸发的馏分的纯度>95％。CBGV易于在己烷中重结晶以便获得更高的纯度。

实施例4：

使用逆流色谱法纯化***素THCA和THC

在1L己烷中将100g品种Moniek的植物材料与THC/THCA进行浸渍，持续1小时。用0.75L己烷重复该过程两次。过滤植物材料，并将己烷完全蒸发以获得26g干提取物。将这26g提取物在120℃下脱羧2小时，获得24g脱羧提取物。将2g提取物用20mL体积的己烷溶解，并且然后用作750mL和2.8mm内径线圈中的LabPrep CCC(AECS)中的进样样品。我们使用比率为20:17:3的两相溶剂体系己烷：乙醇：水，在试验期间流动相(己烷相)的流速为25mL/min，在固定相(乙醇相)的挤出和变化期间变化为35mL/min。整个试验持续70分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验45分钟和在挤出阶段试验25分钟。每次试验使用的溶剂为1.125L己烷和0.875L乙醇相。每次试验使用的总溶剂为2L。我们在30至35分钟的馏分中获得0.8gTHCA，在38至43分钟的馏分中获得0.25g THC。在35至38分钟的馏分中包含0.2g THCA/THC的混合物。在干燥后，蒸发的馏分的纯度＞95％。THCA可以在庚烷中重结晶，以便使纯度提高至更高的百分比。

实施例5：

使用逆流色谱法纯化***素THC、THCV和CBV(CBNV)

在1L己烷中将100g的实验育种交叉授粉60.1/4/4/8×51.2/8/2的植物材料与THC/THCV进行浸渍，持续1小时。用0.75L己烷重复该过程两次。过滤植物材料，并将己烷完全蒸发以获得9g干提取物。将这9g提取物在120℃下脱羧2小时，得到7.9g脱羧提取物。将1.5g提取物用20mL体积的己烷溶解，并且然后用作750mL和2.8mm内径线圈中的LabPrepCCC(AECS)中的进样样品。我们使用比率为20:17:3的两相溶剂体系己烷：乙醇：水，在试验期间流动相(己烷相)的流速为25mL/min，并且在固定相(乙醇相)的挤出和变化期间变化为35mL/min。整个试验持续75分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验持续50分钟和在挤出阶段试验25分钟。每次试验使用的溶剂为1.250L己烷和0.875L乙醇相。每次试验使用的总溶剂为2.125L。我们在22至27分钟的馏分中获得0.6g THC，在32至38分钟的馏分中获得0.15gTHCV。在27至32分钟的馏分中包含0.1g THC/THCV的混合物。在40到48分钟的馏分中包含0.035g CBV。干燥后，蒸发的馏分的纯度＞95％。

实施例6：

使用逆流色谱法纯化***素THC+THCV

在1L己烷中将100g的实验育种交叉授粉60.1/4/4/8×51.2/8/2的植物材料与THC/THCV进行浸渍，持续1小时。用0.75L己烷重复该过程两次。过滤植物材料，并将己烷完全蒸发以获得9g干提取物。将这9g提取物在120℃下脱羧2小时，获得7.9g脱羧提取物。将0.5g提取物用5mL体积的己烷溶解，并且然后用作155mL和0.8mm内径的线圈中的LabPrepCCC(AECS)中的进样样品。我们使用比率为10:10的两相溶剂体系己烷：乙腈，在试验期间流动相(己烷相)的流速为8mL/min，并且在固定相(乙腈相)的挤出和变化期间变化为15mL/min。整个试验持续102分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验持续90分钟，和在挤出阶段试验12分钟。每次试验使用的溶剂为0.720L己烷和0.180L乙腈相。每次试验使用的总溶剂为0.9L。我们在45至58分钟的馏分中获得0.2g THC，在65至83分钟的馏分中获得0.057gTHCV。在59至64分钟的馏分中包含0.01g THC/THCV+CBCV的混合物。在39分钟至45分钟的馏分中包含0.04g THC+CBC。干燥后，包含一种***素的蒸发的馏分的纯度>95％。

实施例7：

使用逆流色谱法纯化***素THC+THCV

在1L己烷中将100g的实验育种交叉授粉60.1/4/4/8×51.2/8/2的植物材料与THC/THCV进行浸渍，持续1小时。用0.75L己烷重复该过程两次。过滤植物材料，并将己烷完全蒸发以获得9g干提取物。将这9g提取物在120℃下脱羧2小时，得到7.9g脱羧提取物。将0.5g提取物用5mL体积的己烷溶解，并且然后用作155mL和0.8mm内径的线圈中的LabPrepCCC(AECS)中的进样样品。我们使用比率为9:1:9:1的两相溶剂体系己烷：乙酸乙酯：乙腈：水，在试验期间流动相(己烷相)的流速为8mL/min，并且在固定相(乙腈相)的挤出和变化期间变化为15mL/min。整个试验持续72分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验持续60分钟，和在挤出阶段试验12分钟。每次试验使用的溶剂为0.480L己烷：乙酸乙酯和0.180L乙腈：水相。每次试验使用的总溶剂为0.660L。我们在22至37分钟的馏分中获得0.21g THC，在47至58分钟的馏分中获得0.051g THCV。在38至46分钟的馏分中包含0.01g THC/THCV的混合物。在干燥后，包含一种***素的蒸发的馏分的纯度>95％。

实施例8：

使用离心分配色谱法纯化***素THC和THCA

在1L己烷中将100g品种Moniek的植物材料与THC/THCA进行浸渍，持续1小时。用0.75L己烷重复该过程两次。过滤植物材料，并将己烷完全蒸发以获得26g干提取物。将这26g提取物在120℃下脱羧2小时，获得24g脱羧提取物。将5g提取物用50mL体积的己烷溶解，并且然后在称为1L转子体积的CPC-量子(Armen)之前用作CPC 1000PRO(Gilson)中的进样样品。我们使用比率为20:14:6的两相溶剂体系己烷：乙醇：水，在试验期间流动相(己烷相)的流速为200mL/min，在固定相(乙醇相)的挤出和变化期间变化为350mL/min。整个试验持续13分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验9分钟和在挤出阶段试验4分钟。每次试验使用的溶剂为1.8L己烷和1.4L乙醇相。每次试验使用的总溶剂为3.2L。我们在4.45至5.40分钟的馏分中获得2.9g THCA，并且在5.40至7.20分钟的馏分中获得0.7g THCA/THC的混合物。在干燥THCA后，蒸发的馏分的纯度>95％。

实施例9：

使用离心分配色谱法纯化***素THC和THCV

在1L己烷中将100g品种Raquel的植物材料与THC/THCV进行浸渍，持续1小时。用0.75L己烷重复该过程两次。过滤植物材料，并将己烷完全蒸发以获得16g干提取物。将这16g提取物在120℃下脱羧2小时，得到14g脱羧提取物。将4g提取物用50mL体积的己烷溶解，并且然后在称为1L转子体积的CPC-量子(Armen)之前用作CPC 1000PRO(Gilson)中的进样样品。我们使用比率为20:14:6的两相溶剂体系己烷：乙醇：水，在试验期间流动相(己烷相)的流速为200mL/min，并且在固定相(乙醇相)的挤出和变化期间变化为350mL/min改变。整个试验持续15分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验11分钟和在挤出阶段试验4分钟。每次试验使用的溶剂为2.2L己烷和1.4L乙醇相。每次试验使用的总溶剂为3.6L。我们在6.25至7.25分钟的馏分中获得2.4g THC，并且在8.10至9.00分钟的馏分中获得0.42g THCV。在干燥THC和THCV后，蒸发的馏分的纯度>95％。进行3次CPC来纯化14g提取物，获得7.2g纯度>95％的THC和1.25g纯度>95％的THCV。

在40mL/min流速的梯度模式下，通过快速色谱法在120g C18结合二氧化硅柱上用水、乙腈作为流动相纯化前面的三个试验中在7.23分钟至8.09分钟的1g馏分池，THC、THCV和CBN的混合物。

时间(min)	％水(10％乙腈)	％乙腈(10％水)
			0	35	65
11	15	85
			20	0	100
28	0	100
			28.1	35	65

总的试验时间为28分钟，和总的溶剂用量为1.12L。我们在20.00分钟至22.00分钟的馏分中获得0.3g THCV，在22.00分钟至24.00分钟的馏分中获得0.2g CBN，并且在24.00到28.00分钟的馏分中获得0.32g THC。在干燥THCV和THC后，蒸发的馏分的纯度>95％。

为了进一步纯化THC馏分，使用在梯度模式下的乙腈：水和流速为40mL/min的流动相，在120g C18结合的二氧化硅柱上用快速色谱法纯化1.2g纯度>90％但是受CBC污染的THC。

时间(min)	％水(10％乙腈)	％乙腈(10％水)
			0	35	65
11	15	85
			20	0	100
30	0	100
			30.1	35	65

总的试验时间为30.1分钟，和总的溶剂用量为1.2L。我们在24.00至28.00分钟的馏分中获得1.1g THC，和在22.00至24.10分钟的馏分中获得0.05g CBC。在干燥THC后，蒸发的馏分的纯度＞97.5％。在相同的120g C18结合的二氧化硅柱中进行5次进样，每次1.2g，获得5.4g纯度>97.5％的THC。

实施例10：

使用离心分配色谱法纯化***素THC和THCV

在1L己烷中将100g品种Raquel的植物材料与THC/THCV进行浸渍，持续1小时。用0.75L己烷重复该过程两次。过滤植物材料，并将己烷完全蒸发以获得16g干提取物。将这16g提取物在120℃下脱羧2小时，得到14g脱羧提取物。将5g提取物用50mL体积的己烷溶解，并且然后在称为1L转子体积的CPC-量子(Armen)之前用作CPC 1000PRO(Gilson)中的进样样品。我们使用比率为1：1的两相溶剂体系己烷：乙腈，在试验期间流动相(己烷相)的流速为200mL/min，并且在固定相(乙腈相)的挤出和变化期间变化为350mL/min。整个试验持续31分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验25分钟和在挤出阶段试验4分钟。每次试验使用的溶剂为5.0L己烷和1.4L乙腈相。每次试验使用的总溶剂为6.4L。我们在13.23分钟至17.30分钟之间的馏分中获得2.3g THC，和在21.55分钟至24.10分钟的馏分中获得0.51g THCV。在干燥THC和THCV后，蒸发的馏分的纯度>95％。

实施例11：

使用离心分配色谱法纯化***素THC和THCV

在1L己烷中将100g品种Raquel的植物材料与THC/THCV进行浸渍，持续1小时。用0.75L己烷重复该过程两次。过滤植物材料，并将己烷完全蒸发以获得16g干提取物。将这16g提取物在120℃下脱羧2小时，得到14g脱羧提取物。将5g提取物用50mL体积的己烷溶解，并且然后在称为1L转子体积的CPC-量子(Armen)之前用作CPC 1000PRO(Gilson)中的进样样品。我们使用比率为9:1:9:1的两相溶剂体系己烷：乙酸乙酯：乙腈：水，在试验期间流动相(己烷：乙酸乙酯相)的流速为200mL/min，并在固定相(乙腈：水相)的挤出和变化期间变为为350mL/min。整个试验持续21分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验17分钟和在挤出阶段试验4分钟。每次试验使用的溶剂为3.4L己烷：乙酸乙酯相和1.4L乙腈：水相。每次试验使用的总溶剂为4.8L。我们在13.23至17.30分钟的馏分中获得2.0g THC，在21.55至24.10分钟的馏分中获得0.40g THCV。在THC干燥后，蒸发的馏分的纯度＞95％，而THCV＞90％。通过3次CPC试验纯化14g提取物，得到1.2g THCV馏分。

为了进一步纯化THCV馏分，使用在梯度模式下的乙腈：水和流速为40mL/min的流动相在120g C18二氧化硅柱上通过快速色谱法纯化纯度>90％但是受CBN污染的1.2gTHCV。

时间(min)	％水(10％乙腈)	％乙腈(10％水)
			0	35	65
11	15	85
			20	0	100
24	0	100
			24.1	35	65

总的试验时间为24分钟，和总的溶剂用量为0.96L。我们在20.00至22.00分钟的馏分中获得0.84g THCV，在22.00分钟至24.10分钟的馏分中获得0.40g CBN。在干燥THCV后，蒸发的馏分的纯度>95％。

初始原料是***提取物(用于提取物生产的任何溶剂)，并且无论是否已脱羧，甚至无论是否进行“防冻准备(winterized)”(溶于乙醇，在4℃或-20℃下冷却，并从沉淀的物质过滤)。

我们在两相溶剂体系中使用不同比例的溶剂，这取决于我们要纯化的***素：为了纯化THC、THCA、THCV、THCVA、CBN或CBV，我们使用比例为按体积计20:17:3的两相体系己烷：乙醇：水，或者戊烷：乙腈或己烷：乙腈，含有或不含乙酸乙酯和或水作为改性剂。为了纯化CBD、CBDA、CBDVA和/或CBDV，我们使用比例为按体积计20:14:6的两相体系己烷：乙醇：水。为了纯化CBG、CBGA、CBGVA和/或CBGV，我们使用比例为按体积计20:12:8的两相体系己烷：乙醇：水。

我们使用1L转子体积的CPC-量子(ARMEN)或CPC 1000PRO(GILSON)，进样量为50mL(提取物的克数取决于提取物类型和使用的溶剂体系)，在试验期间流动相(己烷或戊烷相)的流速为200mL/min，并且在固定相(乙醇或乙腈相)的挤出和变化期间变化为350mL/min。整个试验过程从12变化为31分钟，分为两个阶段：泵送流动相试验8至27分钟和在挤出阶段试验4分钟。每次试验使用的溶剂为1.6至5.4L己烷相和1.4L乙醇或乙腈相。每次试验使用的总的溶剂为3至6.8。

使用主要的***素为40％至60％的提取物时，THC型提取物的最大负载为5g/L的转子。CBD型提取物的最大负载为12g/L转子。CBG型提取物的最大负载为15g/L转子。

使用主要***素为40％至60％的提取物，纯***素中THC型提取物的最大回收率或产率为2.8g/次试验。CBD型提取物的最大回收率或产率为6g/次试验。CBG型提取物的最大回收率或产率为7g/L转子。

最后，应当理解，尽管通过参考具体实施方式突出了本说明书的方面，但是本领域技术人员将容易认识到，这些公开的实施方式仅是本文公开主题的原理的说明。因此，应该理解的是，除非明确地这样叙述，否则所公开的主题绝不限于本文所述的具体化合物、组合物、制品、设备、方法、方案和/或试剂等。另外，本领域普通技术人员将认识到，可以根据本文的教导进行某些改变、修改、置换、变更、增加、减少和子组合，而不脱离本说明书的精神。因此，旨在将所附权利要求书和引入的权利要求书解释为包括落在其真实精神和范围内的所有这样的改变、修改、置换、变更、增加、减少和子组合。

本文描述了本发明的某些实施方式，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。当然，在阅读了前面的描述之后，这些描述的实施方式的变型对于本领域普通技术人员来说将变得显而易见。发明人预期技术人员适当地采用这样的变型，并且发明人意欲以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同物。而且，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述实施方式在其所有可能的变型中的任何组合。

本发明的替代实施例、要素或步骤的组群不应解释为限制。可以单独地或与本文公开的其他组群成员以任何组合的方式来提及和要求保护每个组群成员。预期的是，出于方便和/或可专利性的原因，组群中的一个或多个成员可以包括在组群中或从组群中删除。当发生任何这样的包含或删除时，说明书被认为包含经修改的组群，因此满足所附权利要求书中使用的所有马库什组群的书面描述。

除非另有说明，否则在本发明说明书和权利要求书中使用的表示特征、项目、数量、参数、特性、术语等的所有数值在所有情况下均应理解为被术语“约”修饰。如本文所使用，术语“约”是指这样限定的特征、项目、数量、参数、特性或术语包括高于和低于所述特征、项目、数量、参数、特性或术语的值百分之十或负百分之十的范围。因此，除非有相反的指示，否则说明书和所附权利要求书中阐释的数值参数是可以变化的近似值。例如，由于质谱仪在确定给定分析物的质量方面可能略有变化，因此在离子质量或离子的质荷比的上下文中，术语“约”是指+/-0.50原子质量单元。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求的范围，每个数值指示至少应根据所报告的有效数值的位数并通过应用普通的舍入技术来解释。

关于实施方式或实施方式的方面，术语“可以(may)”或“可能(can)”的使用还带有“可以不(may not)”或“可能不(cannot)”的替代含义。这样，如果本说明书公开了实施方式或实施方式的一个方面可以或可能作为本发明的主题的一部分被包括在内，则也明确地意味着否定限制或排除条件，这意味着实施方式或实施方式的一个方面可以不或可能不作为本发明的主题的一部分。以类似的方式，关于实施方式或实施方式的一个方面，术语“可选地”的使用意指这样的实施方式或实施方式的方面可以作为本发明的主题的一部分被包括在内，或者可以不作为本发明的主题的一部分被包括在内。是否适用这样的否定限制或排除条件将基于所要求保护的主题中是否列举了否定限制或排除条件。

尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和值是近似值，但是在具体实施例中阐述的数值范围和值被尽可能精确地报告。然而，任何数值范围或值都固有地包含某些误差，这些误差必定是由它们各自的测试测量中发现的标准偏差引起的。本文中数值的数值范围的叙述仅旨在用作速记方法，其分别指代落入该范围内的每个单独的数值。除非本文另外指出，否则数值范围的每个单独的值都被并入本说明书中，如同其在本文中被单独引用一样。

在描述本发明的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)使用的术语“一(a)”、“一(an)”、“所述(the)”和类似参考应解释为涵盖单数和复数两者，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。此外，用于鉴定要素的顺序指示符——比如“第一”、“第二”、“第三”等——用于在要素之间区分，并且除非另外特别说明，否则不指示或暗示所需的或有限数量的这样的要素，并且不表示这些要素的特定位置或顺序。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“比如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对以其他方式要求保护的本发明的范围构成限制。本说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何未要求保护的要素对实施本发明是必不可少的。

当在权利要求书中使用时，无论是提交的还是按修改增加的，开放式过渡术语“包括”(及其等效的开放式过渡短语，比如包括、包含和具有)涵盖单独或与未列举的主题组合使用的所有明确列举的要素、限定、步骤和/或特征；命名的要素、限定和/或特征是必不可少的，但是可以添加其他未命名的要素、限定和/或特征，并且仍形成权利要求范围内的构造。代替或修改“包括(comprising)”，可以使用封闭式过渡短语“由……组成(consistingof)”或“基本上由……组成(consisting essentially of)”在权利要求书中进一步限定本文公开的具体实施方式。当在权利要求中使用时，无论是提交的还是按修正增加的，封闭式过渡短语“由……组成”均不包括权利要求中未明确列举的任何要素、限定、步骤或特征。封闭式过渡短语“基本上由...组成”将权利要求的范围限定为明确列举的要素、限定、步骤和/或特征以及不会实质性地影响要求保护的主题的基本和新颖特征(一个或多个)的任何其他要素、限定、步骤和/或特征。因此，开放式过渡短语“包括”的含义被定义为涵盖所有具体列举的要素、限定、步骤和/或特征以及任何可选的、附加的未指定的要素、限定、步骤和/或特征。封闭式过渡短语“由……组成”的含义被定义为仅包括权利要求中具体列举的那些要素、限定、步骤和/或特征，而封闭式过渡短语“基本上由……组成”的含义被定义为仅包括权利要求中具体列举的那些要素、限定、步骤和/或特征，以及实质上不影响所要求保护的主题的基本和新颖特征(一个或多个)的那些要素、限定、步骤和/或特征。因此，开放式过渡短语“包括”(及其等效的开放式过渡短语)在其含义内作为限定情况要求保护由封闭式过渡短语“由……组成”或“基本上由……组成”所限定的主题。如本文所描述的或由短语“包括”所要求保护的这样的实施方式在本文中明确地或内在地针对短语“基本上由...组成”和“由...组成”进行描述、启用和支持。

本说明书中引用和标识的所有专利、专利出版物和其他出版物均通过引用以其整体单独并明确地并入本文，用以描述和公开例如在可以结合本发明使用的这些出版物中描述的组合物和方法。提供这些出版物仅是因为其公开内容在本申请的申请日之前。在这方面，任何内容都不应被解释为承认发明者由于在先发明或任何其他原因而无权先于这种公开内容。关于这些文件的日期或内容的所有陈述均基于申请人可获得的信息，并不构成任何对这些文件的日期或内容的正确性的承认。

最后，在此使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，并不旨在限定仅由权利要求书限定的本发明的范围。因此，本发明不限于如显示和描述的那样精确。