一种新型的单向释药口腔溃疡双层膜及其制备方法
阅读说明：本技术 一种新型的单向释药口腔溃疡双层膜及其制备方法 (Novel one-way drug release oral ulcer double-layer film and preparation method thereof ) 是由 罗国平 闫梦茹 陈程 陈格 于 2021-06-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种新型单向释药的口腔溃疡双层膜,其特征在于,口腔溃疡双层膜具有双层结构,一层为与口腔溃疡面接触的载药层；一层为具有单向释药和防粘作用的疏水保护层,两层之间通过粘合剂粘合；所述载药层由药物、亲水成膜材料、促渗剂、第一增塑剂和第一溶剂组成；所述疏水保护层由疏水成膜材料、第二增塑剂和第二溶剂组成。本发明还提供了上述口腔溃疡双层膜的制备方法,本发明提供的新型单向释药的口腔溃疡双层膜,药物分散或者溶解于载药层内,疏水保护层中不包含药物,载药层遇水能产生黏性,载药层中的亲水生物黏附材料可黏附于溃疡面上,随着水分的渗透,药物会逐渐释放出来,具有较好的治疗效果。(The invention discloses a novel oral ulcer double-layer film capable of releasing medicine in one direction, which is characterized in that the oral ulcer double-layer film has a double-layer structure, and one layer is a medicine-carrying layer which is in contact with an oral ulcer surface; one layer is a hydrophobic protective layer with the functions of unidirectional drug release and anti-sticking, and the two layers are bonded by an adhesive; the drug-loaded layer consists of a drug, a hydrophilic film-forming material, a penetration enhancer, a first plasticizer and a first solvent; the hydrophobic protective layer is composed of a hydrophobic film forming material, a second plasticizer and a second solvent. The novel one-way drug release oral ulcer double-layer film provided by the invention has the advantages that the drugs are dispersed or dissolved in the drug-carrying layer, the hydrophobic protective layer does not contain the drugs, the drug-carrying layer can generate viscosity when meeting water, the hydrophilic biological adhesive material in the drug-carrying layer can be adhered to the ulcer surface, the drugs can be gradually released along with the penetration of the water, and the better treatment effect is realized.)
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种新型的单向释药口腔溃疡双层膜及其制备方法。
背景技术
口腔黏膜溃疡是一种非常常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病，多见于唇内侧、前庭沟、舌头、颊粘膜、软腭等位置，这些位置的黏膜角质化较差或者缺乏角质化层。口腔黏膜溃疡发作时常常伴有剧烈疼痛，局部有明显灼痛，严重的情况下会影响说话和饮食，还会有口臭、慢性咽炎、便秘、烦躁、头晕、头痛、恶心、发热、乏力、淋巴结肿大等全身并发症，极大的影响了人们的正常生活。
口腔溃疡的病因可能是由多种因素综合作用而成的，其中包括精神紧张、局部创伤、营养不良、药物、食物、激素水平改变、维生素或微量元素的缺乏。一般西医认为是由于维生素及微量元素缺乏导致的，尤其是缺铁和B族维生素更易患病。目前临床上仍然以消炎、抗菌、止痛等对症治疗为主，常用的药物制剂的剂型有：溶液剂、气雾剂、粉雾剂、贴片、贴膜、外用散剂等，给药方式有内服、含漱、局部黏膜外用等。其中，外用贴膜剂最为常用，其直接作用于溃疡黏膜患处，具有的优点有：可以覆盖于创面，避免反复刺激溃疡面，利于创面愈合；药物作用直接，副作用小等。但是，目前市面上的口腔溃疡贴膜大多为单层，生物黏附性能较差，在病灶部位滞留时间较短，疗效不理想；且大部分药物释放于唾液中，而真正被溃疡面吸收的量只占很少一部分，且一些药物被非溃疡的口腔黏膜吸收后反而会产生副作用。
临床上常用的外用贴膜剂主要有抗生素膜，中药类膜和激素类膜等。但是，抗生素膜对局部免疫异常而导致的口腔溃疡作用不够明显，中药类膜对炎症反应的效果不好，激素类膜不能够很好的促进组织修复。而且目前市面上的口腔溃疡贴膜大多为单层，生物黏附性能较差，在病灶部位滞留时间较短，疗效不理想；且大部分药物释放于唾液中，而真正被溃疡面吸收的量只占很少一部分(释药非单向)，且一些药物被非溃疡的口腔黏膜吸收后反而会产生副作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新型单向释药的口腔溃疡双层膜及其制备方法。
本发明的第一个目的是提供一种新型单向释药的口腔溃疡双层膜，该口腔溃疡双层膜具有双层结构，一层为与口腔溃疡面接触的载药层；一层为具有保护作用的疏水保护层，两层之间通过粘合剂粘合；
所述载药层由药物、亲水成膜材料、促渗剂、第一增塑剂和第一溶剂组成，且所述药物、亲水成膜材料、促渗剂、第一增塑剂和第一溶剂的质量比为1:12～13:1.48～2.12:2.52～5.04:80～120；
所述疏水保护层由疏水成膜材料、第二增塑剂和第二溶剂组成，且所述疏水成膜材料、第二增塑剂和第二溶剂的质量比为1:0.096～0.19:7.90～9.48。
优选的，所述载药层的药物为甲硝唑。
优选的，所述亲水成膜材料为壳聚糖和白及多糖，且所述壳聚糖和白及多糖的质量比为1:136～1:70。
优选的，所述促渗剂为聚山梨酯80。
优选的，所述第一增塑剂为甘油。
优选的，所述第一溶剂为质量浓度为1％的醋酸溶液。
优选的，所述疏水成膜材料为乙基纤维素。
优选的，所述第二增塑剂为蓖麻油。
优选的，所述第二溶剂为无水乙醇。
所述粘合剂为质量浓度为2％的壳聚糖醋酸溶液。
本发明的第二个目的是提供一种上述口腔溃疡双层膜的制备方法，包括以下步骤：
S1、将药物加入到第一溶剂中，接着加入促渗剂，超声溶解后加入亲水成膜材料，于75℃加热溶解，再加入第一增塑剂，搅拌、消泡、涂膜并干燥，得到载药层；
所述药物、亲水成膜材料、促渗剂、第一增塑剂和第一溶剂的质量比为1:12～13:1.48～2.12:2.52～5.04:80～120；
S2、将疏水成膜材料和第二增塑剂加入到第二溶剂中，搅拌溶解，消泡，涂膜并干燥，即得到疏水保护层；
所述疏水成膜材料、第二增塑剂和第二溶剂的质量比为1:0.096～0.19:7.90～9.48：
S3、将壳聚糖加入到质量浓度为1％的醋酸溶液中，搅拌溶解，得到粘合剂溶液；
S4、在步骤S2得到的疏水保护层上涂覆步骤S3得到的粘合剂溶液，然后将步骤S1得到的载药层通过粘合剂溶液粘合在疏水保护层的表面，干燥，然后采用铝塑复合纸封闭式包装，即得到新型单向释药的口腔溃疡双层膜。
优选的，步骤S4中，所述干燥时间为2～3h。
本发明与现有技术相比，其有益效果在于：
(1)本发明提供的新型单向释药的口腔溃疡双层膜，具有上下两层结构，药物分散或者溶解于载药层内，疏水保护层中不包含药物，载药层遇水能产生粘性，载药层中的亲水生物粘附材料可黏附于溃疡面上，随着水分的渗透，药物会逐渐释放出来，而且由于疏水保护层是由难溶于水的材料构成，因此药物只朝溃疡面进行单向释放，能够被溃疡面大量吸收，具有较好的治疗效果；
(2)本发明中载药层中的亲水生物黏附材料的作用除作为成膜材料外，本身也具有抗菌、覆盖保护溃疡面以及促进溃疡面修复的作用，具有“药辅合一”的特点；
(3)本发明中载药层中的亲水生物黏附材料可延缓药物的释放速度，使得药物缓慢释放，局部作用时间长，能够减轻疼痛、促进伤口愈合、防止伤口感染；
(4)本发明通过粘合剂溶液将载药层和疏水保护层粘合在一起，当口腔溃疡双层膜在口腔中使用时，不仅能够确保口腔溃疡双层膜的载药层和疏水保护层不会分离，且能够使口腔溃疡双层膜始终保持平整，提高了使用舒适性；
(5)本发明提供的新型单向释药的口腔溃疡双层膜厚度均匀，外观为白色，粘性较好，遇水3分钟内可以产生粘性，膜释放度较好，在30分钟内能释放大部分药物。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的口腔溃疡双层膜与口腔溃疡面的接触示意图；
图2为本发明实施例1提供的口腔溃疡双层膜以及对比例9提供的双层膜的溶出度曲线图；
图3为本发明实施例1和2提供的双层膜以及对比例11提供的双层膜的溶出度曲线图；
图4为本发明实施例1以及对比例1和2提供的双层膜的溶出度曲线图；
图5为本发明实施例1提供的双层膜与本发明实施例1中的载药层的溶出度曲线图；
图中：1、载药层；2、疏水保护层；3、口腔溃疡面。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本公开的示例性实施例。虽然附图中显示了本公开的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。
下面各实施例中未注明具体条件的试验方法，均按照本领域的常规方法和条件进行，所用原料均为市售。
实施例1
本发明实施例提供了一种新型单向释药的口腔溃疡双层膜，该口腔溃疡双层膜具有双层结构，一层为与口腔溃疡面3接触的载药层1；一层为具有保护作用的疏水保护层2，两层之间通过粘合剂粘合；
载药层1由药物、亲水成膜材料、促渗剂、第一增塑剂和第一溶剂组成，且药物、亲水成膜材料、促渗剂、第一增塑剂和第一溶剂的质量比为1:12.5:1.59:3.02:89。其中，药物为甲硝唑，亲水成膜材料为壳聚糖和白及多糖，且壳聚糖和白及多糖的质量比为1:136，促渗剂为聚山梨酯80，第一增塑剂为甘油，第一溶剂为质量浓度为1％的醋酸，粘合剂为质量浓度为2％的壳聚糖醋酸溶液；
所述疏水保护层2由疏水成膜材料、第二增塑剂和第二溶剂组成，且所述疏水成膜材料、第二增塑剂和第二溶剂的质量比为1:0.096:7.90。
其中，疏水成膜材料乙基纤维素，第二增塑剂为蓖麻油，第二溶剂为无水乙醇。
本发明实施例还提供了一种上述口腔溃疡双层膜的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、将167.8mg甲硝唑加入到15mL的质量浓度为1％的醋酸溶液中，接着加入0.25ml的聚山梨酯80，在250W、40kHz下超声溶解后分别加入15.4mg的壳聚糖和2092mg的白及多糖，于75℃加热溶解，再加入0.4ml的甘油，搅拌、消泡、涂膜并干燥，得到载药层1；
S2、将1.00g的乙基纤维素和0.1ml蓖麻油加入到10mL的无水乙醇中，搅拌溶解，涂膜，干燥，即得到疏水保护层；
S3、将2g的壳聚糖加入到100mL的质量浓度为1％的醋酸溶液中，得到质量浓度为2％的壳聚糖醋酸溶液；
S4、在步骤S2得到的疏水保护层上涂覆步骤S3得到的壳聚糖醋酸溶液，然后将步骤S1得到的载药层通过壳聚糖醋酸溶液粘合在疏水保护层的表面，在60℃下干燥2h，然后采用铝塑复合纸封闭式包装，即得到新型单向释药的口腔溃疡双层膜。
实施例2
本发明实施例提供的新型单向释药的口腔溃疡双层膜的结构以及制备方法均与实施例1相同，区别仅在于，药物、亲水成膜材料、促渗剂、第一增塑剂和第一溶剂的质量比为1:12:1.48:2.52:80，疏水成膜材料、第二增塑剂和第二溶剂的质量比为1:0.15:8.65，壳聚糖和白及多糖的质量比为1:90。
实施例3
本发明实施例提供的新型单向释药的口腔溃疡双层膜的结构以及制备方法均与实施例1相同，区别仅在于，药物、亲水成膜材料、促渗剂、第一增塑剂和第一溶剂的质量比为1:13:2.12:5.04:120，疏水成膜材料、第二增塑剂和第二溶剂的质量比为1:0.19:9.48，壳聚糖和白及多糖的质量比为1:70。
实施例4
本发明实施例提供的新型单向释药的口腔溃疡双层膜的结构以及制备方法均与实施例1相同，区别仅在于，步骤S4中，干燥时间为3h。
对比例1
本对比例提供了一种新型单向释药的口腔溃疡双层膜，该口腔溃疡双层膜具有双层结构，一层为与口腔溃疡面接触的载药层；一层为具有保护作用的疏水保护层，两层之间通过粘合剂溶液粘合；
载药层由药物、成膜材料、促渗剂、增塑剂和溶剂组成，且药物、成膜材料、促渗剂、增塑剂和溶剂的质量比为1:11.4:1.59:3.024:89。
其中，药物为甲硝唑，成膜材料为壳聚糖和白及多糖，且壳聚糖和白及多糖的质量比为1:63，促渗剂为聚山梨酯80，增塑剂为甘油，溶剂为质量浓度为1％的醋酸，粘合剂溶液为壳聚糖溶液。
本对比例还提供了一种上述口腔溃疡双层膜的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、将167.2mg甲硝唑加入到15mL的1％醋酸中，接着加入0.25ml的聚山梨酯80，超声溶解后分别加入29.9mg的壳聚糖和1908.5mg的白及多糖，于75℃加热溶解，再加入0.4ml的甘油，搅拌、消泡、涂膜并干燥，得到载药层；
S2、将1.00g的乙基纤维素和0.1ml蓖麻油加入到10ml的无水乙醇中，搅拌溶解，涂膜，干燥，即得到疏水保护层；
S3、将壳聚糖加入到1％醋酸中，得到2％壳聚糖醋酸溶液；；
S4、在步骤S2得到的疏水保护层上涂覆壳聚糖溶液，然后将步骤S1得到的载药层覆盖在所涂覆壳聚糖溶液的表面，在60°下干燥2h，即得到新型单向释药的口腔溃疡双层膜，采用铝塑复合纸封闭式包装。
对比例2
本对比例提供了一种载药层，该载药层由药物、成膜材料、促渗剂、增塑剂和溶剂组成，且药物、成膜材料、促渗剂、增塑剂和溶剂的质量比为1:11.1:1.59:3.024:89。
其中，药物为甲硝唑，成膜材料为壳聚糖和白及多糖，且壳聚糖和白及多糖的质量比为1:41，促渗剂为聚山梨酯80，增塑剂为甘油，溶剂为质量浓度为1％的醋酸，粘合剂溶液为2％壳聚糖醋酸溶液。
该载药层的制备方法，具体包括以下步骤：
将168.0mg甲硝唑加入到15mL的1％醋酸中，接着加入0.25ml的聚山梨酯80，超声溶解后分别加入45.1mg的壳聚糖和1688.4mg的白及多糖，于75℃加热溶解，再加入0.40ml甘油，搅拌、消泡、涂膜并干燥，得到载药层；
对比例3
一种载药层通过以下方法制备得到：
将170.0mg甲硝唑加入到15mL的1％醋酸中，接着加入0.25ml的聚山梨酯80，超声溶解后加入400mg的壳聚糖，于75℃加热溶解，再加入0.40ml的甘油，搅拌、消泡、涂膜并干燥，得到载药层。
对比例4
一种载药层通过以下方法制备得到：
将168.2mg的甲硝唑加入到15mL的1％醋酸中，接着加入0.25ml的聚山梨酯80，超声溶解后加入1201.5mg的白及多糖，于75℃加热溶解，再加入0.40ml的甘油，搅拌、消泡、涂膜并干燥，得到载药层。
对比例5
一种疏水保护层通过以下方法制备得到：
将0.50g的乙基纤维素和0.1ml蓖麻油加入到10mL的无水乙醇中，搅拌溶解，涂膜，干燥，即得到疏水保护层。
对比例6
一种疏水保护层通过以下方法制备得到：
将1.50g的乙基纤维素和0.1ml蓖麻油加入到10mL的无水乙醇中，搅拌溶解，涂膜，干燥，即得到疏水保护层。
对比例7
本对比例与实施例1提供的口腔溃疡双层膜的制备方法相同，区别仅在于，步骤S4中，疏水保护层与载药层不通过粘合剂粘合，而是将载药层直接涂布在疏水保护层上，得到口腔溃疡双层膜。
对比例8
本对比例与实施例1提供的口腔溃疡双层膜的制备方法相同，区别仅在于，步骤S3中，粘合剂更换为无水乙醇。
对比例9
本对比例与实施例1提供的口腔溃疡双层膜的制备方法相同，区别仅在于，步骤S3中，粘合剂更换为壳聚糖和白及多糖的混合物，且壳聚糖和白及多糖的质量比为10:90。
对比例10
一种载药层通过以下方法制备得到：
将15.4mg的壳聚糖和2091.7mg的白及多糖分别加入到15mL的1％醋酸中，超声溶解后加入168.0mg甲硝唑，接着加入0.25ml的聚山梨酯80，于75℃加热溶解，再加入0.40ml的甘油，搅拌、消泡、涂膜并干燥，得到载药层。
对比例11
本对比例与实施例1提供的口腔溃疡双层膜的制备方法相同，区别仅在于，步骤S4中，干燥时间为4h。
一、下面以本发明实施例1提供的新型单向释药的口腔溃疡双层膜以及对比例1-11提供各膜为例，分别对其各项理化性质进行研究。
1、状态评价标准
(1)成膜性
表1成膜性评价标准
(2)起膜性
表2起膜性评价标准
(3)延展性
表3延展性评价标准
2、人工唾液的配制
按照ISO/TR 10271标准，用氢氧化钠调节pH至6.8，人工唾液成分为氯化钠0.4g、氯化钾0.4g、二水氯化钙0.795g、二水磷酸二氢钠0.78g、二水硫化钠0.005g、尿素1g、蒸馏水1L。
3、溶出度
(1)溶出方法的选择
选用桨法，根据中国药典(2020版)规定，溶出介质为人工唾液，温度为32℃，转速为50r/min。
(2)溶出度的测定
分别取本发明实施例1、实施例2、对比例1、对比例2、对比例9、对比例11制备好的口腔溃疡膜，用水润湿贴于溶出杯底部，加入32℃人工唾液1L作为溶出介质，设置转速为50r/min，在不同时间点吸取2mL，15000r/min离心15min，取上清液过膜，用HPLC法测含量。
4、溶胀试验
分别取实施例1、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4制备好的膜剂，置于装有100ml人工唾液的烧杯中，观察其溶胀情况。
5、试验结果及分析
(1)状态研究
对本发明实施例1中的载药层以及对比例1-4制备的载药层的状态分别进行评价，评价结果如下表4所示。
表4本发明实施例1与对比例1-4制备的载药层的状态评价
通过表4的结果表明，对比例3以壳聚糖为成膜材料，溶胀时间太长，而对比例4以白及多糖为成膜材料，溶胀时间太短，当选用壳聚糖和白及多糖作为成膜材料时，可以得到溶胀时间比较合适的载药层(实施例1以及对比例1)。
(2)药物加入顺序对载药层理化性质的影响
对本发明实施例1提供的中的载药层以及对比例10制备的载药层的理化性质进行研究，通过研究发现，当药物在成膜材料加入前加入(实施例1)时，药物溶解均匀，溶液澄清透明，加入成膜材料溶解后，胶液均匀，易铺膜，成膜透明有韧性，而当药物在成膜材料加入后再加入(对比例10)时，药物溶解、分布不均匀，成膜后有明显未溶固体，因此，本发明实施例1中的药物加入顺序对制备得到的载药层的性质具有关键的影响，药物应该在成膜材料加入前加入，溶解后再加入成膜材料。
(3)乙基纤维素加入量对疏水保护层成膜的影响
对本发明实施例1提供的疏水保护层与对比例5和6提供的疏水保护层的成膜性进行研究，成膜结果如下表5所示。
表5疏水保护层成膜情况
对比例5
实施例1
对比例6
成膜情况
差，膜不完整
好
一般，膜硬
通过表5结果说明，当乙基纤维素加入量为1.00g时，疏水保护层的成膜情况比较好，如果采用其它加入量，则成膜情况并不是很好。
(4)载药层与疏水保护层的复合方式对口腔溃疡双层膜的稳固度以及平整度的影响
将本发明实施例1提供的口腔溃疡双层膜以及对比例1-9提供的口腔溃疡双层膜，取相同大小放入人工唾液里，观察是否会分离，对其稳固度以及平整度进行研究，结果如下表6所示。
表6不同复合方式的评价
通过表6结果可以看出，将载药层直接涂布在疏水保护层上，得到的双层膜(对比例7)，虽然在人工唾液里不会分离，但是膜会不平整，而采用无水乙醇作为粘合剂进行载药层和疏水保护层的粘合，在人工唾液里会分离，而采用本发明实施例1提供的壳聚糖以及对比例9提供的壳聚糖和白及多糖的混合物分别作为粘合剂，得到的双层膜在人工唾液里不会分离，且膜平整。
(5)不同粘合剂对制备得到的双层膜的溶出度影响
对本发明实施例1提供的口腔溃疡双层膜以及对比例9提供的双层膜的溶出度分别进行测定，测定结果如下表7以及图2所示。
表7不同粘合剂制备得到的双层膜的溶出度
通过表7和图2的结果可以看出，本发明实施例1以及对比例9制备得到的双层膜溶出度差别不大，但是以壳聚糖为粘合剂操作简单，基于工艺简化以及成本综合考虑，故选用壳聚糖作为载药层和疏水保护层的粘合剂。
(6)不同干燥时间对双层膜溶出度的影响
对本发明实施例1和2提供的双层膜以及对比例11提供的双层膜的溶出度分别进行测定，测定结果如下表8和图3所示。
通过表8和图3的结果可以看出，不同的干燥时间会影响双层膜的溶出度，本发明实施例1和2提供的双层膜的溶出度均优于对比例11提供的双层膜的溶出度。
(6)成膜材料中的壳聚糖与白及多糖的比例对双层膜溶出度的影响
对本发明实施例1以及对比例1和2提供的双层膜的溶出度分别进行测定，测定结果如下表9和图4所示。
通过表9和图4的结果可以表明，相同时间，本发明实施例1提供的双层膜的溶出度明显优于对比例1和对比例2提供的双层膜，说明壳聚糖与白及多糖的比值越小，即壳聚糖越少，则双层膜的溶出度越高。
(7)单层膜与双层膜的溶出度对比分析
对本发明实施例1提供的双层膜与本发明实施例1中的载药层的溶出度分别进行研究，研究结果如下表10和图5所示。
表10本发明实施例1提供的双层膜与载药层的溶出度
通过表10和图5的结果可以看出，相同时间单层膜释放度大于双层膜释放度，且前五分钟单层膜释放度大约为双层膜释放度的二倍，单层膜在15分钟内可以释放出大部分药物，双层膜在30分钟能释放大部分药物，说明双层膜具有单向释药的作用。
二、下面以本发明实施例1提供的新型单向释药的口腔溃疡双层膜为例进行初步药效试验研究
1、试验方法
(1).复发性口腔溃疡病例标准：
口腔溃疡疼痛明显，周期性发作，自限性病程，溃疡反复发作。本次溃疡发作<48h，溃疡直径2～4mm，溃疡面中央凹陷，基底不硬，周边有约1mm的充血红晕带，表面有浅黄色或灰白色假膜。
(2).实验对象：本校教师、家属、学生及亲朋好友中口腔溃疡者，累积采集样本数量为35例。
(3).受试制剂：本发明实施例1提供的甲硝唑单向释药双层膜、本发明实施例1提供的载药层以及传统的甲硝唑单层膜，传统的甲硝唑单层膜通过以下方法制备得到：将167.8mg甲硝唑加入到15mL的1％醋酸中，接着加入0.25ml的聚山梨酯80，超声溶解后分别加入2107.4mg的聚乙烯醇(05-88)，于75℃加热溶解，再加入0.40ml的甘油，搅拌、消泡、涂膜并干燥，即得。
(4).分组与给药方法：
(41).分组：受试对象分为单向释药双层膜治疗组、单层膜治疗组和对照组。
(42).给药方法：让受试者张开嘴，暴露病变部位，根据溃疡面的面积将药膜剪成适宜大小，贴敷于溃疡面上，每日4次，即早、中、晚和临睡前各一次。其中，双层膜治疗组给予本发明实施例1提供的新型单向释药的口腔溃疡双层膜，单层膜治疗组给予本发明实施例1提供的载药层，对照组给予传统的甲硝唑单层膜。
(5).疗效判定：
显效：4d内溃疡愈合，患者疼痛症状消失，溃疡复发间歇期延长；
有效：4d时溃疡即将愈合或明显缩小，疼痛症状明显减轻，溃疡复发间歇期延长。
无效：4d时溃疡无明显缩小或疼痛症状无明显减轻，溃疡复发间歇期无明显延长。
(6).受试者用药顺应性评分
5分：贴敷方便，黏附性好，对溃疡面覆盖保护性好且持续时间较长
4分：贴敷方便，黏附性一般，对溃疡面覆盖保护性好且持续时间较长
3分：贴敷不太方便，黏附性一般，对溃疡面覆盖保护性一般且持续时间较短
2分：贴敷不太方便，黏附性不好，对溃疡面覆盖保护性不好且持续时间较短
2、试验结果与分析
(1).疗效比较：三组的疗效结果分别见下表11。
表11三组受试者疗效比较
通过表11结果可以看出，双层膜治疗组与对照组的总有效率比较，经Ridit分析，二者之间的差异有统计学意义(P<0.05)，提示双层膜治疗组优于对照组；单层膜治疗组与对照组的总有效率比较，经Ridit分析，二者之间的差异有统计学意义(P<0.05)，提示单层膜治疗组优于对照组；双层膜治疗组与单层膜治疗组的总有效率比较，经Ridit分析，二者之间的差异有统计学意义(P<0.10)，提示双层膜治疗组优于单层膜治疗组。以上数据分析表明，单向释药的双层膜相对于单层膜治疗口腔溃疡具有较为明显的优势，且成膜材料白及多糖和壳聚糖对口腔溃疡具有一定的治疗作用。
(2).受试者用药顺应性比较：三组的受试者用药顺应性结果见下表12。
表12三组受试者用药顺应性评分统计
通过表12结果可以看出，双层膜治疗组与对照组的评分比较，经Ridit分析，二者之间的差异有统计学意义(P<0.05)；单层膜治疗组与对照组的总有效率比较，经Ridit分析，二者之间的差异无统计学意义(P>0.05)；双层膜治疗组与单层膜治疗组的总有效率比较，经Ridit分析，二者之间的差异有统计学意义(P<0.10)。以上数据分析表明，白及多糖和壳聚糖对口腔溃疡具有较强的生物黏附性，双层膜对溃疡面覆盖保护性好且持续时间较长。
综上，本发明实施例1-4制备得到的双层膜的膜厚薄均匀，外观为白色，粘性较好，遇水3分钟内可以产生粘性。膜释放度较好。
需要说明的是，本发明权利要求书中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例1-4相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
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