阅读说明：本技术 一种紫杉醇侧链及其类似物的合成方法 (Synthesis method of paclitaxel side chain and analogues thereof ) 是由 王甜甜 丁海林 姜雪峰 俞斐 于 2019-03-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种如式(f)所示的紫杉醇侧链((4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸)及其类似物的合成方法,以肉桂醛为原料,经环氧化、甲酯化、氨解、酯解、缩合、构型翻转和缩合及水解等一系列反应合成得到紫杉醇侧链((4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸)及其类似物。本发明同时在后处理操作方面进行了优化,具有反应时间短,产率高,手性选择好,适合工业化生产等优点。<Image he="471" wi="482" file="DDA0001999329730000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a synthesis method of a taxol side chain ((4S, 5R) -3-benzoyl-2- (4-methoxyphenyl) -4-phenyl-5-oxazoline carboxylic acid) and analogues thereof shown in a formula (f), which takes cinnamaldehyde as a raw material and is synthesized into the taxol side chain ((4S, 5R) -3-benzoyl-2- (4-methoxyphenyl) -4-phenyl-5-oxazoline carboxylic acid) and the analogues thereof through a series of reactions such as epoxidation, methyl esterification, ammonolysis, esterolysis, condensation, configuration inversion, condensation and hydrolysis. The method is optimized in the aspect of post-treatment operation, and has the advantages of short reaction time, high yield, good chiral selection, suitability for industrial production and the like.)

一种紫杉醇侧链及其类似物的合成方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种紫杉醇侧链((4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸)及其类似物的合成方法。

背景技术

紫杉醇是目前世界上公认的广谱、强活性抗癌药物，具有独特的抗癌机理。经临床证明它对多种癌症都有疗效，尤其对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌有特殊的疗效。该药在上市之后销售量逐年增长，目前在美国的销售额已居同类药物首位，是一种非常好的抗肿瘤药物，有着良好的应用前景。紫杉醇的直接来源是从天然植物红豆杉树皮中提取，含量甚微(最高仅达0.069％)。这将破坏生态环境和野生资源，而且天然红豆杉在世界范围数量很少，生长周期长，对紫杉醇的进一步开发造成了很大的困难。所以从天然红豆杉中提取紫杉醇远远不能满足人们对紫杉醇的需要，紫杉醇的神奇疗效和药源的严重短缺使其价格极为昂贵。

为了解决这一难题，近年来，化学家们对紫杉醇的化学全合成研究取得了很大进步，但是由于全合成比较复杂，且成本较高，目前并无实用价值。后来科学家在对紫杉醇的分离纯化研究中发现一种副产物10-去乙酰巴卡亭III，同时这种副产物可以从红豆杉树叶中提取。由于红豆杉树叶一年可采4次，树叶又能再生，所以10-去乙酰巴卡亭III来源丰富，只需要大量合成紫杉醇侧链，然后就可以在10-去乙酰巴卡亭III分子中引入紫杉醇侧链，通过半合成的方法获得这种抗癌药物。

发明内容

本发明公开了一种紫杉醇侧链((4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸)及其类似物的合成方法，以肉桂醛为原料，经环氧化、甲酯化、氨解、酯解、缩合、构型翻转和缩合及水解等一系列反应合成得到。本发明具有反应时间短，产率高(10％-20％)，手性选择好(ee大于99％)，适合工业化生产等优点。

本发明所述的新型的紫杉醇侧链((4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸)及其类似物如式f所示，其合成过程如下路线(A)所示：

其中，

R为对甲氧基苯甲基、异丙基等；

优选地，为对甲氧基苯甲基。

具体步骤如下：

1)在有机溶剂中，式a化合物肉桂醛在配体作用下和氧化剂发生手性环氧化反应，然后在甲酯化试剂的作用下发生甲酯化反应，最后发生氨解反应，得到式b化合物；

2)在有机溶剂中，式b化合物与小分子醇在酸的作用下发生酯化反应，得到式c化合物；

3)在溶剂中，式c化合物和苯甲酰氯在碱的作用下发生缩合反应，得到式d化合物；

4)在溶剂中，式d化合物在脱水试剂和酸的作用下发生脱水反应，得到式e化合物；

5)在有机溶剂中，式e化合物在催化剂的作用下与缩合试剂发生缩合反应，然后在碱的作用下，得到式f化合物。

步骤1)中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲苯、氯苯等中的一种或多种；但不限于上述有机溶剂；优选地，为二氧六环、二氯甲烷。

步骤1)中，所述氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、亚氯酸等中的一种或多种；优选地，为双氧水。

步骤1)中，所述配体为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷。

步骤1)中，所述式a化合物、氧化剂、配体的摩尔比为1∶(0.1-5)∶(0.05-0.5)；优选地，为1∶1.2∶0.4。

步骤1)中，所述手性环氧化反应的温度为0-50℃；优选地，为25℃。

步骤1)中，所述甲酯化试剂为NBS、次氯酸钠等中的一种或多种；优选地，为NBS。

步骤1)中，所述甲酯化反应的温度为0-50℃；优选地，为25℃。

步骤1)中，所述甲酯化反应的时间为2-10h；优选地，为5h。

步骤1)中，所述氨解反应的所需试剂为氨的醇溶液，其中醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和叔丁醇等中的一种或几种；优选地，为甲醇。

步骤1)中，所述氨解反应的温度为50～100℃；优选地，为90℃。

步骤1)中，所述氨解反应的时间为2-12h；优选地，为6h。

步骤2)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或几种；优选地，为甲醇。

步骤2)中，所述酸为强酸，选自硫酸、盐酸、二氯亚砜中等中的一种或多种；优选地，为二氯亚砜。

步骤2)中，所述小分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇等中的一种或几种；优选地，为甲醇。

步骤2)中，所述式b化合物、小分子醇、酸的摩尔比为1∶(2-6)∶(1-10)；优选地，为1∶6∶4。

步骤2)中，所述酯化反应的温度为20-110℃；优选地，为90℃。

步骤2)中，所述酯化反应的时间为2-11h；优选地，为4h。

步骤3)中，所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯等中的一种或几种；优选地，为二氯甲烷。

步骤3)中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等中的一种或几种；优选地，为碳酸钠。

步骤3)中，所述式c化合物、苯甲酰氯和碱的摩尔比为1∶(1-5)∶(2-10)；优选地，为1∶1.2∶2。

步骤3)中，所述缩合反应的温度为0-40℃；优选地，为25℃。

步骤3)中，所述缩合反应的时间为2-11h；优选地，为4h。

步骤4)中，所述脱水试剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、硫酸、五氧化二磷等中的一种或几种；优选地，为二氯亚砜。

步骤4)中，所述酸为强酸，所述强酸选自盐酸、硫酸等中的一种或几种；优选地，为盐酸。

步骤4)中，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、甲醇等中的一种或几种；优选地，为二氯甲烷。

步骤4)中，所述脱水反应的温度为50-150℃；优选地，为50℃。

步骤4)中，所述脱水反应的时间为2-11h；优选地，为6h。

步骤4)中，所述式d化合物与脱水试剂的摩尔比为1∶(10-50)；优选地，为1∶4。

步骤5)中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯等中的一种或几种；优选地，为甲苯。

步骤5)中，所述催化剂为PPDS、CSA等中的一种或几种；优选地，为PPDS。

步骤5)中，所述式e化合物与催化剂的摩尔比为(1-50)∶(0.1-1)；优选地，为1∶0.1。

步骤5)中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等中的一种或几种；优选地，为氢氧化钠。

步骤5)中，所述缩合反应的温度为0-140℃；优选地，为130℃。

步骤5)中，所述缩合反应的时间为2-11h；优选地，为4h。

步骤5)中，所述缩合试剂为PDA。

本发明区别于现有技术的主要创新点为：1、配体催化环氧化提高了手性纯度。2、步骤四采用的脱水试剂和酸转构型的方法，与第一步相配合，得到本发明所需要的构型，且操作简单、利于工业化。

在一

具体实施方式

中，所述式(f)紫杉醇侧链((4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸)及其类似物的合成过程如路线(A’)所示，

其中，

R为对甲氧基苯甲基、异丙基等；

优选地，为对甲氧基苯甲基。

本发明还提出了由上述合成方法制备得到的紫杉醇侧链((4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸)及其类似物。

本发明还提出了紫杉醇侧链((4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸)及其类似物，其结构如下式f所示：

其中，

R为对甲氧基苯甲基、异丙基等；

优选地，为对甲氧基苯甲基。

本发明的有益效果在于，本发明反应时间短，操作简单，废水量少，产率高，手性选择好，适用于工业化规模生产。最重要的是采用配体催化环氧化反应，有利于减少手性异构体的产生，提高产品的手性纯度，提高产品的质量。本发明在醇类溶剂中直接进行酯化的方法，避免了酰氯的合成，高效、操作简单、利于工业化。

说明书中用到简称对应全称对应表

Entry	缩写	全称
			1	NBS	N-溴代丁二酰亚胺
2	PPDS	4-甲基苯磺酸吡啶
			3	CSA	樟脑磺酸
4	PDA	对甲氧基苯甲醛缩二甲醇

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

实施例1

化合物b的合成：

室温下向三口瓶中加入肉桂醛(5.2g，39.3mmol)，ligand(1.1g，3.1mmol)和DCM(52ml)，氮气保护下降温至0℃左右，滴加H₂O₂(4.8g，47.2mmol)控制温度低于5℃，滴完后室温下搅拌4h，TLC检测少量原料未反应，加入25ml水，分层，有机相用20ml盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，加入10ml甲醇，NBS(9.3g，51.1mmol)和碳酸钠(5.6g，51.1mmol)，室温搅拌16h，TLC检测反应完全，加入25ml盐水，分层，水相用20ml DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体粗品，在封管中加入7MNH₃/醇(40ml)和中间体粗品，升温至110℃反应3h，降温至10℃左右，搅拌结晶1h，过滤，滤饼用冰甲醇漂洗，烘干得3.1g产品b，收率43.6％。

¹HNMR(DMS0-d6/D20)3.87(d，J＝3.3Hz，1H)，4.08(d，J＝3.3Hz，1H)，7.0-7.5(aromatic，5H)。

实施例2

化合物c的合成：

在120ml封管中，加入化合物b(8.9g，49.4mmol)，SOCl₂(23.1g，197.5mmol)和甲醇(600ml)，升温至85℃保温5h，HPLC显示原料反应完全，浓缩，加入DCM 60ml和饱和碳酸钾30ml，搅拌10min，分液，有机相用30ml食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得8.4g产品c，收率87.2％。

¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.29(br.s.，2H)3.69(s，3H)4.28(d，J＝3.67Hz，1H)4.38-4.50(m，1H)7.17-7.36(m，5H)

实施例3

化合物d的合成：

室温下向三口瓶中加入DCM(75ml)和化合物c(7.5g，38.4mmol)，氮气保护下，加入碳酸钠(8.4g，80.7mmol)和水(43ml)，冰水浴冷却至0℃。滴加苯甲酰氯，滴完后保温搅拌2h，TLC检测原料反应完全，向反应液加入碳酸氢钠溶液25ml，搅拌10min后分层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得10.9g产品c，收率94.9％。

¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.06(br.s.，1H)3.71(s，3H)4.70(d，J＝2.69Hz，1H)5.61(dd，J＝8.56，3.18Hz，1H)7.16(d，J＝8.07Hz，1H)7.26-7.55(m，8H)7.80(d，J＝7.34Hz，2H)

实施例4

化合物e的合成：

室温下向三口瓶中加入DCM(100ml)和化合物d(10g，33.4mmol)，氮气保护下，加入SOCl₂(9.93g，83.5mmol)，升温至回流搅拌5h，TLC检测原料反应完全，浓缩得淡黄色固体，加入50ml DCM回流搅拌4h，降温至室温，饱和氯化钠50ml洗涤，浓缩得白色固体，加入甲醇(230ml)和1N盐酸(77ml)搅拌回流，外温87℃，5h左右TLC检测反应完全，浓缩，加入50ml水和50ml*2DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得8.5g白色固体e，收率85.0％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.51(s，3H)4.48(d，J＝4.89Hz，1H)5.41(dd，J＝8.80，5.38Hz，1H)7.14-7.60(m，8H)7.74-7.93(m，2H)8.56-8.79(m，1H)

实施例5

化合物f的合成：

在三口瓶中加入PPDS(0.13g，0.6mmol)，PDA(1.1g，6mmol)和甲苯(15ml)，氮气保护下回流，在回流条件下，加入化合物e(1.5g，5mmol)，保温回流6h，TLC检测原料反应完全，减压浓缩除去甲苯，加入5ml四氢呋喃和20ml甲醇，搅拌，降温至0℃滴加1N氢氧化钠溶液(10ml)；25℃反应3h，TLC检测原料反应完全，浓缩，加水15ml，MTBE10ml*2萃取，有机相弃去，水相用3N盐酸调节pH至1，DCM 10ml*2萃取，合并有机相，饱和氯化钠8ml洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，2ml甲醇打浆得1.5g纯品f，收率75％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)6ppm 3.74(s，3H)4.92(s，1H)5.29(br.s.，1H)6.61(br.s.，1H)6.88(d，J＝7.83Hz，2H)7.09-7.48(m，12H)

本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。