阅读说明：本技术 一种非金属催化的硫叶立德与芳香胺的***反应构建c-n键的方法及应用 (Method for constructing C-N bond through insertion reaction of nonmetal-catalyzed sulfur ylide and aromatic amine and application ) 是由 海俐 吴勇 管玫 何花 严开川 李江联 于 2020-06-24 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种非金属催化的硫叶立德与芳香胺的插入反应构建C-N键的方法及应用。该方法采用水作为反应溶剂,在温和的条件下硫叶立德发生N-H插入反应,用于构建C-N键。作为一种构建C-N键的途径,该方法克服了传统的使用金属催化剂或氧化剂的缺点。在这个方法基础上,通过使用不同的芳香胺作为底物可以获得各种α-氨基酸酯衍生物。本方法原料易得,避免了金属催化剂、氧化剂和有机溶剂的使用,是一种温和、有效、环境友好的制备α-氨基酸酯的方法,具有广阔的应用前景。(The invention relates to a method for constructing a C-N bond by nonmetallic catalysis of insertion reaction of sulfur ylide and aromatic amine and application thereof. The method adopts water as a reaction solvent, and the thioylide undergoes an N-H insertion reaction under mild conditions to construct a C-N bond. As a way of constructing C-N bonds, the method overcomes the disadvantages of the conventional use of metal catalysts or oxidizing agents. On the basis of this method, various α -amino acid ester derivatives can be obtained by using different aromatic amines as substrates. The method has the advantages of easily obtained raw materials, avoidance of the use of metal catalysts, oxidants and organic solvents, mild, effective and environment-friendly preparation of the alpha-amino acid ester, and wide application prospect.)

一种非金属催化的硫叶立德与芳香胺的***反应构建C-N键 的方法及应用

技术领域

涉及一种非金属催化的硫叶立德与芳香胺的***反应构建C-N键，合成α-氨基酸酯的绿色合成新方法，属于有机合成化学技术领域。

背景技术

由于含氮化合物在天然产物、药用分子和多功能材料中普遍存在，其重要性不言而喻。在过去的几十年里，C-N键的构建引起了化学家们的广泛关注。自从Ullmann和Goldberg首次发现在铜化合物可以用于构建C-N键的方法以来，金属催化的C-N交叉耦合反应已经被广泛使用作为构建C-N键的方法之一(Ber. Dtsch. Chem. Ges.1903, 36, 2382;Ber. Dtsch. Chem. Ges.1906, 39, 1691; Chem Soc Rev2013, 42, 9283; Org. Process Res. Dev.2015, 19, 1327; Chem. Rev.2016, 116, 12564)。但这种方法需要使用预先活化的起始原料，如卤化物及其类似物，同时产生等当量卤化物盐作为副产物。近年来，卡宾的N-H***反应(Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 4156; Chem. Eur. J.2008,14, 3995; Chem. Soc. Rev.2013, 42, 4918; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55,9134; Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 14503; Chem. Commun. 2015, 51, 1532-4;Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 1636.)以及C-H键的直接胺化(Chem. Soc. Rev.2014,43, 901; ACS Catal.2016, 6, 610; Chem. Soc. Rev.2011, 40, 5068; ACS Catal. 2016, 6, 2341; Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1040-52)由于其原子和步骤经济性作为一种新的构建C-N键的方式受到了人们的关注，但过渡金属的使用和原料的不稳定性问题仍有待解决。基于自由基化学的无金属策略是一种高效、绿色的新途径。虽然这些策略避免了过渡金属的使用，但通常的过量氧化剂和基质特异性问题在一定程度上限制了C-N键结构的广泛应用。硫叶立德化合物自从其发现以来就被当作重要的合成前体，除了在环氧化、环丙烷化、叠氮化反应和[2,3]重排或史蒂文斯重排等方面的初步应用外，硫叶立德化合物作为重氮化合物在金属卡宾反应(包括***反应和C-H活化)中的潜在安全替代物，近年来得到了广泛的关注。2016年，Burtoloso报道了硫叶立德化合物在无催化剂条件下***芳基硫醇的反应，但该策略不适用于胺类化合物(Org. Lett.2016, 18, 3034)。

发明内容

针对现存的构建C-N键的方法存在的各种问题，本发明的目的是为了提供一种不需要金属催化剂或氧化剂，并且在水中和温和的温度下进行的硫叶立德的N-H***反应用于构建C-N键的方法，与传统方法相比，该方法原料易得、条件温和，是一种、环境友好的替代方法，具有广阔的应用前景。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

以硫叶立德化合物和芳香胺为起始原料，以纯水作为溶剂，在添加剂作用下，合成α-氨基酸酯衍生物，其化学反应式如下所示：

其中：

R₁为甲基、乙基、异丙基、环己基中的一种；

R₂为氢、甲基中的一种；

Ar为取代或未取代的苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、呋喃基中的一种。

其制备步骤如下:

（1）在洁净的反应器中依次加入硫叶立德化合物、芳香胺、添加剂和水，放入35℃油浴中反应24h。

（2）反应结束后，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析纯化即得产品。

步骤（1）中的添加剂为硝酸、硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、乙酸中的一种或者一种以上。

步骤（1）中硫叶立德化合物：芳香胺：添加剂的摩尔比为1：（2.0~5.0）：（0.5~3.0）。

本发明采取以上技术方案，其具有以下优点：相比于传统合成方法需要预先活化底物、使用过渡金属、氧化剂和有机溶剂等问题，本发明原料易得、无需金属催化剂或者氧化剂，是一种温和、廉价的替代传统的构建C-N键的方法，具有广阔的应用前景。

核磁共振氢谱（¹H NMR）、碳谱（¹³C NMR）以及高分辨质谱证实了合成的α-氨基酸酯衍生物的结构。其中核磁共振图采用Varian INOVA-400 型核磁共振仪测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标（δ 0 ppm），氘代氯仿为溶剂；高分辨质谱用 Agilent 1946B 质谱仪测定。

具体实施方法

下面结合

具体实施方式

对本发明作进一步描述，有助于对本发明的理解。但并不能以此来限制本发明的权利范围，而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。

实施案例1：化合物1的合成

在洁净的反应器中依次加入α-苯基-β-乙氧羰基硫叶立德（24 mg，0.1 mmol）、苯胺（27.9 mg，0.3 mmol）、浓硝酸（68％）（4.5 mg，0.05 mmol）和水（1 ml），置于35℃油浴中搅拌24h。反应结束后，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析纯化即得淡黄色液体，收率为81％。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.52 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.40 –7.30 (m, 3H), 7.17 – 7.10 (m, 2H), 6.71 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.60 –6.56 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.32 – 4.09 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³CNMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 171.96, 146.14, 137.88, 129.37, 128.95, 128.36,127.35, 118.18, 113.54, 61.95, 60.95, 14.19. HRMS (ESI): m/z计算值C₁₆H₁₈NO₂ ⁺:256.1338, 实测值: 256.1335。

实施案例2：化合物2的合成

在洁净的反应器中依次加入α-苯基-β-乙氧羰基硫叶立德（24 mg，0.1 mmol）、对甲氧基苯胺（36.9 mg，0.3 mmol）、浓硫酸（98％）（5 mg，0.05 mmol）和水（1 ml），置于35℃油浴中搅拌24h。反应结束后，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析纯化即得淡黄色液体，收率为83％。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34 (dt, J= 14.1, 7.1 Hz, 3H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.01(s, 1H), 4.28 – 4.09 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR(101 MHz, Chloroform-d) δ 172.15, 152.57, 140.35, 138.00, 128.90, 128.29,127.35, 114.95, 114.87, 61.83, 61.82, 55.81, 14.18. HRMS (ESI): m/z计算值C₁₇H₂₀NO₃ ⁺: 286.1443, 实测值: 286.1448。

实施案例3：化合物3的合成

在洁净的反应器中依次加入α-苯基-β-乙氧羰基硫叶立德（24 mg，0.1 mmol）、间氯苯胺（38.3 mg，0.3 mmol）、甲酸（9.2 mg，0.2 mmol）和水（1 ml），置于35℃油浴中搅拌24h。反应结束后，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析纯化即得淡黄色液体，收率为85％。¹HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.48 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.40 – 7.29 (m,3H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 – 6.39 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 4.29 – 4.08(m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 171.57,147.17, 137.25, 135.05, 130.33, 129.05, 128.54, 127.25, 118.07, 113.33,111.73, 62.14, 60.61, 14.16. HRMS (ESI): m/z计算值C₁₆H₁₇ClNO₂ ⁺: 290.0948, 实测值: 290.0850。

实施案例4：化合物4的合成

在洁净的反应器中依次加入α-苯基-β-甲氧羰基硫叶立德（22.6 mg，0.1 mmol）、邻甲氧基苯胺（36.9 mg，0.3 mmol）、甲酸（9.2 mg，0.2 mmol）和水（1 ml），置于35℃油浴中搅拌24h。反应结束后，减压除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析纯化即得淡黄色液体，收率为85％。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.42 – 7.28(m, 3H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (td,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.75 (s,3H), 2.30 (s, 3H).; ¹³C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 172.50, 143.94, 137.68,130.20, 128.86, 128.27, 127.19, 126.97, 122.45, 117.70, 110.62, 60.67, 52.83,17.52. m/z计算值C₁₇H₂₀NO₃ ⁺: 286.1443, 实测值: 286.1440。