阅读说明：本技术 制备常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸方法 (Method for preparing halofuginone intermediate 2-amino-4-bromo-5-chlorobenzoic acid ) 是由 王金娟 蒋健 陆小丽 于 2019-10-16 设计创作，主要内容包括：一种抗球虫药常山酮中间体的制备方法,涉及一种具体的化合物2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用对溴苯甲酸作为原料,通过氯化、硝化和选择性还原反应得到产品。本发明提出了一条新的合成路线和反应条件,所用原料市场供应充足且来源广泛,并且各步反应条件温和、工艺简洁,符合绿色生产的要求,有效的降低了生产成本。(A preparation method of an anticoccidial drug halofuginone intermediate, which relates to a preparation method of a specific compound 2-amino-4-bromo-5-chlorobenzoic acid. The method sequentially comprises the following steps: the p-bromobenzoic acid is adopted as a raw material, and a product is obtained through chlorination, nitration and selective reduction reactions. The invention provides a new synthesis route and reaction conditions, the used raw materials are sufficient in market supply and wide in source, the reaction conditions in each step are mild, the process is simple, the requirements of green production are met, and the production cost is effectively reduced.)

制备常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸方法

技术领域

本发明涉及一种抗球虫药物常山酮中间体的制备方法，具体涉及一种制备化合物2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸的方法。

背景技术

常山酮是从我国中药常山中提取的常山碱的衍生物。常山酮的氢溴酸盐由法国Roussel-Uelaf公司开发生产，其商品名为速丹，为氢溴酸常山酮0.6%预混剂。现主要用于驯养类动物如家畜、家禽（火鸡、绵羊、山羊、牛、兔）等动物抗球虫病、抗疟疾的预防和治疗。

常山酮类化合物的不对称合成是从上个世纪90年代以后才开始的，到目前为止，人们已经采取了多种方法制得了该类型化合物。但是其中大部分方法需要较为苛刻的反应条件如：低温-78℃下制备及稀土金属催化剂，或者部分方法原料昂贵，步骤较长，总体收率较低，这些都极大地限制了常山酮的商业化，其中2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸作为整条路线的关键中间体，其工艺和成本直接制约着常山酮的整体路线。

本专利通过一系列的实验总结了一条全新的合成路线，采用对溴苯甲酸作为原料，通过氯化、硝化和选择性还原反应得到产品。该方法大大提高了反应的选择性，同时收率和产品质量也有较明显的提高，有效的控制了产品的成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸的制备方法。

为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。

实现本发明的技术方案如下 ：

一种新方法制备常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸，其特征在于：以式（I）表示的常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸按照如下步骤获得：

(Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅰ)

A．3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）的制备

在带有搅拌和加热装置的反应器中加入对溴苯甲酸1倍，无水三氯化铝0.73-0.74倍(重量比)和1,1,2-三氯乙烷5-10倍(重量比)。搅拌均匀后冷却至0℃，通入氯气0.35-0.43倍（重量比），然后升温至80℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到石油醚中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）粗品，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。

B．2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）的制备

在反应器中加入3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）1倍和浓硫酸5-6倍（重量比），搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后滴加加入质量分数为10%的HNO3的浓硫酸溶液3.23-3.52倍（重量比），滴加过程保持混合物温度为0-5℃，滴加完毕后继续搅拌30分钟，撤去冰浴，自然升至室温后升温至50℃继续搅拌反应6-10小时，反应结束后将混合物缓慢倒入大量冰水中，温度控制在30℃以内，搅拌30分钟后过滤收集析出的固体，为2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）粗品，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。

C．2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）的制备

在反应器中加入2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）1倍、氯化铁0.02-0.05倍（重量比）、质量分数为50%的水合肼溶液0.35-0.55倍（重量比）和去离子水3-6倍（重量比），然后室温下搅拌反应6-12小时，反应完毕后用5%氢氧化钠溶液调节pH至12，过滤除去不溶物，滤液再用10%冰醋酸调节pH至7，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）粗品，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于制备常山酮的后续反应步骤。粗品经过甲醇-水混合液重结晶可得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）精品。

本发明的优点：

1．本发明采用了一条全新的合成路线，提高了各步反应的选择性，有效的提高了原料的利用率和总收率。

2．本发明采用的原料均为市售，各步反应均为常规操作，并且反应条件温和，易于控制，在降低成本的同时提高了产品的竞争力。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：

实施例1

A．3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）的制备

在带有搅拌和加热装置的反应器中加入对溴苯甲酸（201g，1.0mol），无水三氯化铝(147g，1.1mol)和1,1,2-三氯乙烷 (2000g)。搅拌均匀后冷却至0℃，通入氯气（85.2g，1.2mol），然后升温至80℃继续搅拌反应12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到石油醚中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）214.8g，收率约91.2%，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。

B．2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）的制备

在反应器中加入3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）（235.5g，1.0mol）和浓硫酸（1400g），搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后滴加加入质量分数为10%的HNO3的浓硫酸溶液（825g），滴加过程保持混合物温度为0-5℃，滴加完毕后继续搅拌30分钟，撤去冰浴，自然升至室温后升温至50℃继续搅拌反应10小时，反应结束后将混合物缓慢倒入大量冰水中，温度控制在30℃以内，搅拌30分钟后过滤收集析出的固体，为2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）231.2g，收率约82.4%，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。

取少量粗品经甲醇精制后检测，¹HNMR（DMSO，400 MHz）：8.27（s，1H），8.74（s，1H）。FAB-MS(m/z)：:281.5 (M+H)。

C．2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）的制备

在反应器中加入2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）（280.5g，1.0mol）、氯化铁（12.5g）、质量分数为50%的水合肼溶液（150g）和去离子水（1650g），然后室温下搅拌反应12小时，反应完毕后用5%氢氧化钠溶液调节pH至12，过滤除去不溶物，滤液再用10%冰醋酸调节pH至7，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）236.8g，收率约94.5%，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于制备常山酮的后续反应步骤。粗品经过甲醇-水混合液重结晶可得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）精品。

¹HNMR（DMSO，400 MHz）：7.07（s，1H），7.79（s，1H）。FAB-MS(m/z)：:251.5 (M+H)。

实施例2

其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）的制备方法如下：

在带有搅拌和加热装置的反应器中加入对溴苯甲酸（201g，1.0mol），无水三氯化铝(147g，1.1mol)和1,1,2-三氯乙烷 (1050g)。搅拌均匀后冷却至0℃，通入氯气（71g，1.0mol），然后升温至80℃继续搅拌反应8小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到石油醚中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）180.6g，收率约76.7%，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。

实施例3

其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）的制备方法如下：

在带有搅拌和加热装置的反应器中加入对溴苯甲酸（201g，1.0mol），无水三氯化铝(147g，1.1mol)和1,1,2-三氯乙烷 (1500g)。搅拌均匀后冷却至0℃，通入氯气（78.1g，1.1mol），然后升温至80℃继续搅拌反应10小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到石油醚中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）192.5g，收率约81.7%，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。

实施例4

其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）（Ⅲ）的制备方法如下：

在反应器中加入3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）（235.5g，1.0mol）和浓硫酸（1200g），搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后滴加加入质量分数为10%的HNO3的浓硫酸溶液（760g），滴加过程保持混合物温度为0-5℃，滴加完毕后继续搅拌30分钟，撤去冰浴，自然升至室温后升温至50℃继续搅拌反应6小时，反应结束后将混合物缓慢倒入大量冰水中，温度控制在30℃以内，搅拌30分钟后过滤收集析出的固体，为2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）203.6g，收率约72.6%，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。

取少量粗品经甲醇精制后检测，¹HNMR（DMSO，400 MHz）：8.27（s，1H），8.74（s，1H）。FAB-MS(m/z)：:281.5 (M+H)。

实施例5

其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）（Ⅲ）的制备方法如下：

在反应器中加入3-氯-4-溴苯甲酸（Ⅱ）（235.5g，1.0mol）和浓硫酸（1300g），搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后滴加加入质量分数为10%的HNO3的浓硫酸溶液（790g），滴加过程保持混合物温度为0-5℃，滴加完毕后继续搅拌30分钟，撤去冰浴，自然升至室温后升温至50℃继续搅拌反应8小时，反应结束后将混合物缓慢倒入大量冰水中，温度控制在30℃以内，搅拌30分钟后过滤收集析出的固体，为2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）216.8g，收率约77.3%，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。

取少量粗品经甲醇精制后检测，¹HNMR（DMSO，400 MHz）：8.27（s，1H），8.74（s，1H）。FAB-MS(m/z)：:281.5 (M+H)。

实施例6

其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）的制备方法如下：

在反应器中加入2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）（280.5g，1.0mol）、氯化铁（6g）、质量分数为50%的水合肼溶液（100g）和去离子水（850g），然后室温下搅拌反应6小时，反应完毕后用5%氢氧化钠溶液调节pH至12，过滤除去不溶物，滤液再用10%冰醋酸调节pH至7，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）211.2g，收率约84.3%，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于制备常山酮的后续反应步骤。粗品经过甲醇-水混合液重结晶可得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）精品。

¹HNMR（DMSO，400 MHz）：7.07（s，1H），7.79（s，1H）。FAB-MS(m/z)：:251.5 (M+H)。

实施例7

其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）的制备方法如下：

在反应器中加入2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）（280.5g，1.0mol）、氯化铁（9g）、质量分数为50%的水合肼溶液（130g）和去离子水（1200g），然后室温下搅拌反应9小时，反应完毕后用5%氢氧化钠溶液调节pH至12，过滤除去不溶物，滤液再用10%冰醋酸调节pH至7，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）218.9g，收率约87.4%，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于制备常山酮的后续反应步骤。粗品经过甲醇-水混合液重结晶可得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）精品。

¹HNMR（DMSO，400 MHz）：7.07（s，1H），7.79（s，1H）。FAB-MS(m/z)：:251.5 (M+H)。

实施例8

其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）的制备方法如下：

在反应器中加入2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅲ）（280.5g，1.0mol）、氯化铁（10g）、质量分数为50%的水合肼溶液（140g）和去离子水（1250g），然后室温下搅拌反应10小时，反应完毕后用5%氢氧化钠溶液调节pH至12，过滤除去不溶物，滤液再用10%冰醋酸调节pH至7，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）226.3g，收率约90.3%，经HPLC检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于制备常山酮的后续反应步骤。粗品经过甲醇-水混合液重结晶可得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（Ⅰ）精品。

¹HNMR（DMSO，400 MHz）：7.07（s，1H），7.79（s，1H）。FAB-MS(m/z)：:251.5 (M+H)。

尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。