一种制备手性氨基酸酯和手性氘代氨基酸酯的方法
阅读说明：本技术 一种制备手性氨基酸酯和手性氘代氨基酸酯的方法 (Method for preparing chiral amino acid ester and chiral deuterated amino acid ester ) 是由 樊保敏 杨大坚 詹永 罗杨 李娟� 陈景超 周永云 沈国礼 于 2019-12-04 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种高效制备手性氨基酸酯和手性氘代氨基酸酯的方法,是在惰性气体氛围下以水或重水为氢源或氘源实现对亚胺酸酯的不对称转移氢化或氘化,得到手性氨基酸酯和手性氘代氨基酸酯衍生物。本发明提供了一种操作简单便捷、温和、高效、绿色的手性氨基酸酯和手性氘代氨基酸酯的制备方法。(The invention discloses a method for efficiently preparing chiral amino acid ester and chiral deuterated amino acid ester, which is used for realizing asymmetric transfer hydrogenation or deuteration of imido ester by taking water or heavy water as a hydrogen source or a deuterium source in an inert gas atmosphere to obtain the chiral amino acid ester and the chiral deuterated amino acid ester derivative. The invention provides a preparation method of chiral amino acid ester and chiral deuterated amino acid ester, which is simple, convenient, mild, efficient and green to operate.)
技术领域
本发明属于化学技术领域，进一步属于化学合成技术领域，具体涉及一种手性氨基酸酯和手性氘代氨基酸酯有机化合物的制备方法。
背景技术
氨基酸(aminoacid)是分子内含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称。氨基酸是一类非常有用的化合物。对于人体而言，氨基酸具有非常重要的作用：1.蛋白质在机体内的消化和吸收是通过氨基酸来完成的；2.起氮平衡作用；3.转变为糖或脂肪；4.参与构成酶、激素、部分维生素等。同样，氨基酸在工业生产和人类生活中也具有非常重要的作用，它在医疗卫生、物质基础、食物等方面具有不可替代的作用。在合成化学当中，氨基酸也扮演着重要的角色。因此，合成氨基酸是具有很大地应用价值和前景。
目前，人们已经报道了很多氨基酸的制备方法，其中，最常见、应用最广泛的方法是亚氨酸酯的还原，该方法可以高效地制备氨基酸酯，然后经过简单的脱保护基就可以得到氨基酸了。亚胺酸酯的还原方法主要有直接氢化和转移氢化两种方法。2006年，张绪穆课题组报道了氢气为氢源亚氨酸酯的不对称氢化反应，得到了较高对映选择性的氨基酸酯化合物 (Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,6360–6362.)。但该反应采用了价格高昂的铑催化剂，并且使用了较高压力的氢气，使得反应具有一定的危险性。2007年，JonC.Antilla课题组报道了汉斯酯为氢源亚氨酸酯的不对称转移氢化反应，得到了较高对映选择性的氨基酸酯化合物(J. Am.Chem.Soc.2007,129,5830-5831.)。但该反应采用了当量的汉斯酯为氢源，反应原子经济性差，造成大量氢源地浪费。所以，开发一种温和、高效、经济、普适地手性氨基酸合成方法具有十分重要的价值。
氘代氨基酸是最具应用价值的一种氘代化合物。氘代氨基酸与普通氨基酸结构一致、性质相似，氘代氨基酸可作为示踪剂和内标物被广泛应用。在临床医学中，氘代氨基酸可以用于人与动物、植物、微生物的一些生理机制以及揭示生物细胞内理化过程的研究。在生物学研究中，氘代氨基酸可用于监测单位时间内某种游离的同位素标记的氨基酸经多聚核糖体装配形成蛋白质的比率来测得蛋白质的合成率。氘代氨基酸是研制创新药物必不可少的手段之一，很多新药都用同位素标记的氨基酸，以确定其在体内的转移、转变、疗效、作用机制及毒副作用等，为药物的研究、疗效以及给药提供重要的依据。同时，氘代氨基酸可用于果蔬、啤酒、中药材等食品中氨基酸营养成分的分析及含量测定。更重要的是，氘代氨基酸可用于新生儿氨基酸代谢异常疾病的筛查。
目前，氘代氨基酸的合成步骤复杂或合成条件苛刻，其合成技术并不成熟，并不能够选择性的氘化(J.Biol.Chem,1937,120,531-536；BBA-Gen Subject,1977,497,1-13；Biochim Biophys Acta,1976,446,479-485.)。同时，对于手性氘代氨基酸的合成鲜有报道，2012年， Takahiko Akiyama报道了以氘代苯并噻唑啉为氘源对亚氨酸酯的不对称转移氘化反应(Org. Lett.2012,14,3312-3315.)，得到了手性氘代氨基酸酯，但该反应所使用的氘源价格昂贵且不易制备，同时该反应原子经济性差，导致大量氘源浪费。因此，传统的氘代氨基酸的合成已无法满足其巨大的应用价值和市场价值。所以，开发一种温和、高效、经济、普适、高水平氘掺入的手性氘代氨基酸合成方法具有十分重要的价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性氨基酸酯和手性氘代氨基酸酯有机化合物的制备方法。
本发明的目的是这样实现的，以亚胺酸酯化合物、水或重水为反应原料，以过渡金属、路易斯酸和手性配体为催化剂，于有机溶剂中反应合成得到目标物手性氨基酸酯和手性氘代氨基酸酯化合物，其反应通式如下：
式中R1,R2,R3＝aryl,alkyl。
过渡金属为Pd(CH3CN)2Cl2,Pd(CH3CN)2(BF4)2,Pd(CH3CN)2(OTf)2,C6H10Cl2Pd2,C10H14O4Pd,PdCl2,Pd2(dba)3,Pd(OAc)2,Ni(OTf)2,Co(OAc)2,[Ir(COD)Cl]2,Rh(COD)2BF4,C11H14F6N3PRu等过渡金属化合物，优选PdCl2。
过渡金属的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比0.01％-100％。
手性配体为(R)-Seghos,(R)-Binap,(R,R)-BDPP,(R)-Phanephos,(R)-Synphos,(R)-Difluorphos,(R)-P-Phos,(R)-SDP,(R)-SKP,(R,R)-PhBox,(R,S)-PPF-PtBu2,(R)-DuanPhos等手性膦和手性噁唑啉配体，优选(R)-SDP。
手性配体的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比0.02％-200％。
路易斯酸为HB(C6F5)2,B(C6F5)3,BF3,ZnI2,AgOTf,AgBF4,Cu(OTf)2,CuCl,Zn(OTf)2,Fe(OTf)2,FeCl3,AlCl3等，优选Fe(OTf)2。
路易斯酸的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比0.01％-100％，优选0.01％。
无机还原剂为S8,H2S,FeSO4,Na2SO3,SnCl2,CO,SO2,HSiCl3等还原性物质；有机还原剂为维生素C(抗坏血酸)和苯甲醛类衍生物等有机化合物；金属单质还原剂为Fe,Al,Mg,Cu, Zn,Mn,Na,K,In等金属单质，优选Mn。
还原剂的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比50％-500％，优选300％。
溶剂为甲苯、四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂，优选四氢呋喃。
溶剂的用量为亚胺酸酯化合物摩尔浓度0.1mol/L-10mol/L，优选1.0mol/L。
温度为-50℃-200℃，优选60℃。
水和重水的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比100％-500％，优选100％。
本发明的优点：本发明提供了一种操作简单、温和、高效、绿色的手性氨基酸酯和手性氘代氨基酸酯化合物的制备方法。
附图说明
图1手性氨基酸酯化合物的质谱图；
图2手性氘代氨基酸酯化合物质谱图；
图3手性氨基酸酯化合物HPLC图；
图4手性氘代氨基酸酯化合物HPLC图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的是以亚胺酸酯化合物、水或重水为反应原料，以过渡金属、路易斯酸和手性配体为催化剂，于有机溶剂中反应合成得到目标物手性氨基酸酯和手性氘代氨基酸酯有机化合物，其反应通式如下：
式中R1,R2,R3为烷基或芳基。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应， TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得白色固体。产率为98％，ee值为90％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.44(m,2H),7.38-7.29(m,3H),6.74-6.71(m,2H),6.55-6.51(m,2H),5.01(s,1H),4.66(s,1H),3.71(d,J＝7.16Hz,6H).
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得白色固体。产率为95％，ee值为90％，98％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.44(m,2H),7.38-7.29(m,3H),6.74-6.71(m,2H),6.55-6.51(m,2H),5.01(s,0.02H),4.66(s,1H),3.71(d,J＝7.16Hz,6H).
实施例2
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应， TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得白色固体。产率为92％,ee值为95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.45(m,2H),7.38-7.29(m,3H),7.07-7.03(m,2H),6.48-6.44(m,2H),5.02(s,1H),4.99(s,1H),3.73(s,3H).
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL 的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得白色固体。产率为93％，ee值为 95％，98％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.45(m,2H),7.38-7.29(m,3H),7.07-7.03(m,2H),6.48-6.44(m,2H),5.02(s,0.02H),4.99(s,1H),3.73(s,3H).
实施例3
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应， TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得白色固体。产率为94％,ee值为90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.47(m,2H),7.37-7.22(m,3H),6.45(d,J＝0.8Hz,1H), 6.29-6.24(m,2H),5.10(s,1H),5.03(s,1H),3.85(s,3H),3.70(d,J＝5.8Hz,6H).
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL 的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得白色固体，产率为90％，ee值为 90％，96％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.47(m,2H),7.37-7.22(m,3H),6.45(d,J＝0.8Hz,1H), 6.29-6.24(m,2H),5.10(s,1H),5.03(s,0.04H),3.85(s,3H),3.70(d,J＝5.8Hz,6H).
实施例4
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应， TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得白色固体。产率为90％,ee值为89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.47(m,2H),7.37-7.25(m,3H),7.14-7.09(m,2H),6.72-6.68(m,1H),6.57-6.55(m,2H),5.08(s,1H),4.93(s,1H),3.73(s,3H).
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL 的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得白色固体。产率为90％，ee值为 89％，97％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.47(m,2H),7.37-7.25(m,3H),7.14-7.09(m,2H),6.72-6.68(m,1H),6.57-6.55(m,2H),5.08(s,0.03H),4.93(s,1H),3.73(s,3H).
实施例5
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应， TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得亮黄色油状液体。产率为97％,ee值为96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.46(m,2H),7.36-7.26(m,3H),6.73-6.69(m,2H),6.55-6.51(m,2H),5.07-4.97(s,1H),4.65(s,1H),3.69(s,3H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),1.07(d,J＝ 6.2Hz,3H).
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL 的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得亮黄色油状液体。产率为97％,ee 值为96％，>99％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.46(m,2H),7.36-7.26(m,3H),6.73-6.69(m,2H),6.55-6.51(m,2H),5.12(s,1H),5.07-4.97(s,1H),4.65(s,1H),3.69(s,3H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H), 1.07(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例6
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应， TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得亮黄色油状液体。产率为94％,ee值为90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.41(m,2H),7.33-7.30(m,2H),6.73-6.69(m,2H),6.51-6.47(m,2H),4.98(s,1H),4.69(s,1H),3.85(s,3H),3.71(d,J＝9.2Hz,6H).
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将PdCl2(0.001mmol)、(R)-SDP(0.002mmol)、Fe(OTf)2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL 的反应管中，然后加入2mlTHF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测反应完成后，浓缩，经硅胶柱层析得亮黄色油状液体。产率为94％,ee 值为90％，98％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.41(m,2H),7.33-7.30(m,2H),6.73-6.69(m,2H),6.51-6.47(m,2H),4.98(s,0.02H),4.69(s,1H),3.85(s,3H),3.71(d,J＝9.2Hz,6H)。