阅读说明：本技术 动态酰腙键构筑的温敏螺旋聚异氰衍生物及其制备方法 (Temperature-sensitive spiral polyisocyan derivative constructed by dynamic acylhydrazone bond and preparation method thereof ) 是由 张阿方 肖莉 吴迪 武剑慧 刘坤 张夏聪 李文 于 2020-06-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种动态酰腙键构筑的温敏螺旋聚异氰衍生物及其制备方法,螺旋聚异氰衍生物结构式为：<Image he="575" wi="390" file="DDA0002528043900000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中：m＝0.9-0.95,n＝1-m。R为谷氨酸二甲酯(Glu)、丙氨酸甲酯(Ala)、苯丙氨酸甲酯(Phe)或亮氨酸甲酯(Leu)。本发明利用将军士兵原理,用少量的手性谷氨酸类或者其它带醛基的氨基酸的小分子来诱导主链的螺旋构象。该类聚异氰衍生物具有优异的温敏特性,且可以通过温敏相变行为对聚合物螺旋构象进行调控。此外,螺旋构象的有序性也会影响聚合物的温敏行为。该类新型聚异氰衍生物的发明为制备刺激响应型手性材料提供了新的思路,并拓展了聚异氰衍生物在智能材料领域的应用前景。(The invention discloses a temperature-sensitive spiral polyisocyan derivative constructed by dynamic acylhydrazone bonds and a preparation method thereof, wherein the structural formula of the spiral polyisocyan derivative is as follows: wherein: m is 0.9-0.95 and n is 1-m. R is glutamic acidDimethyl ester (Glu), alanine methyl ester (Ala), phenylalanine methyl ester (Phe) or leucine methyl ester (Leu). The invention utilizes general soldier principle to induce the main chain helical conformation by using a small amount of chiral glutamic acid or other amino acid micromolecules with aldehyde group. The polyisocyan derivative has excellent temperature-sensitive characteristic, and can regulate and control the helical conformation of the polymer through temperature-sensitive phase transition behavior. Furthermore, the order of the helical conformation also affects the temperature-sensitive behavior of the polymer. The invention of the novel polyisocyan derivative provides a new thought for preparing a stimulus-responsive chiral material, and expands the application prospect of the polyisocyan derivative in the field of intelligent materials.)

动态酰腙键构筑的温敏螺旋聚异氰衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种螺旋聚合物及其制备方法，特别是涉及一种螺旋聚异氰衍生物及其制备方法，应用于仿生智能材料技术领域。

背景技术

自然界生命体中具有螺旋结构的大分子十分普遍，比如核酸和蛋白质，螺旋结构对实现它们的生物功能具有重要作用，仿生合成螺旋聚合物对了解和模仿生物大分子的功能以及开发新型手性材料具有重要意义。人工合成螺旋聚合物主要包括两种类型：动态螺旋聚合物和静态螺旋聚合物。聚异氰作为第一个被报道的具有稳定螺旋构象的聚合物，具有高刚性和高密度堆积等特点，因此聚异氰的螺旋构象不易受外界环境的变化而改变。赋予聚异氰智能响应特征，将进一步拓展其在智能与仿生材料领域的应用价值。动态键是一类通过外界条件的改变，如光、热、pH、化学物质等，可以发生可逆的生成与断裂的化学键。酰腙键是一类典型的动态化学键，一般由肼和醛或酮反应形成，具有以下特点：(1)在酸性(5＜pH<7)条件下处于热力学稳定状态；(2)在偏酸性(4＜pH<5)条件下表现出动态性；(3)在pH<4的酸性条件或高温下酰腙键能够发生水解和交换反应。

Cornelissen(Cornelissen.J,et al.Science,2001,293(5530),676-680)等人报道了在聚异氰侧链上引入能够形成有序氢键网络的多肽，得到了具有稳定螺旋构象的多肽聚异氰，成功的模仿了自然界蛋白质的β-螺旋构象。研究发现这种螺旋构象的稳定主要依靠多肽侧链之间的氢键有序排列，形成β-折叠二级结构。类似于自然界中的α-螺旋，这种聚异氰也是一种4₁螺旋，主链上n和n+4位多肽侧基之间可以形成有效氢键，从而稳定了主链的螺旋构象。近几年来，张阿方课题组(HuG,A Zhang,et al.Macromolecules,2013,46,1124-1132)将温度敏感基元引入到螺旋聚合物中，制备了一系列的温敏螺旋聚合物，通过手性氨基酸将烷氧醚基元以动态键键接到聚异氰上，制备了水溶性的温敏聚异氰，通过对聚合物的温敏行为研究发现，键接方式影响聚合物的亲疏水性，从而对聚合物温敏性具有重要影响，且其温敏行为还受螺旋聚合物的二级结构的影响，随着聚合物螺旋结构的规整性提高，侧链OEG基元排列也越规整，从而更好的屏蔽了聚合物内部与水分子间的氢键相互作用，导致聚合物亲水性降低，进而降低了其相转变温度。螺旋聚异氰的研究已有很多报道，但大多是在有机溶剂中实现了聚合物螺旋构象的诱导，而在水中则十分困难，限制了其在生物领域的应用。

发明内容

为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种动态酰腙键构筑的温敏螺旋聚异氰衍生物及其制备方法，通过动态酰腙键将小分子手性传递到聚异氰主链，并经温敏行为诱导聚异氰形成螺旋结构，该类聚合物在手性化合物分离以及不对称催化等领域同样具有广阔的应用前景。

为达到上述发明创造目的，本发明采用如下发明构思：

本发明通过氨基改性后的齐聚线形烷氧醚或树枝化烷氧醚基元和五氟苯酚活性酯分别与4-甲酰胺基苯甲酸进行酰胺化反应后，再分别进行三光气脱水反应得到两种单体NC-Ph-Me和NC-Opfp，然后将这两种单体按照一定的比例在THF溶液中经金属镍催化剂催化聚合得到聚异氰衍生物PPI-N-Me，经纯化处理之后，再加入水合肼肼解，最后得到聚异氰衍生物PPI-N-H-Me，即该类温敏调控螺旋构象的聚异氰衍生物。具体反应式如下：

其中：m＝0.95-0.9，n＝1-m。该聚合物可通过各类带有醛基的手性氨基酸小分子诱导螺旋构象，且可通过改变温度进一步调控聚异氰主链的螺旋构象。

为达到上述发明创造目的，本发明采用如下技术方案：

1.一种动态酰腙键构筑的温敏螺旋聚异氰衍生物，其特征在于，该聚异氰衍生物的结构式为：

其中：m＝0.95-0.9，n＝1-m；R为谷氨酸二甲酯(Glu)、丙氨酸甲酯(Ala)、苯丙氨酸甲酯(Phe)或亮氨酸甲酯(Leu)。

作为本发明优选的技术方案，动态酰腙键构筑温敏螺旋聚异氰衍生物，以谷氨酸类、丙氨酸类、苯丙氨酸类、亮氨酸类的小分子作为手性基元，诱导主链螺旋构象。

作为本发明优选的技术方案，动态酰腙键构筑温敏螺旋聚异氰衍生物，通过调节温度来实现聚异氰主链螺旋构象的调控。

一种本发明动态酰腙键构筑的温敏螺旋聚异氰衍生物的制备方法，步骤如下：

a.将氨基改性后的甲基封端的齐聚烷氧醚基元与4-甲酰胺基苯甲酸按1.25：1的摩尔比溶于DCM中，对混合液进行冰盐浴，并在惰性气体保护下，向混合液中加入1-羟基苯并***(HOBt)，在搅拌至少30分钟后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，其用量为线形烷氧醚基元摩尔量的1倍；搅拌至反应完全，经分离纯化后，将得到的单体和三乙胺一起溶于DCM中，将三光气溶于DCM中，在冰盐浴下缓慢滴加到混合液反应体系中，在反应至少30分钟后，加入NaHCO₃溶液，升温至0℃，搅拌至反应完全；用DCM萃取水相、无水MgSO₄干燥有机相，分离纯化后，得到单体NC-Ph-Me，其结构式为：

b.将五氟苯酚与4-甲酰胺基苯甲酸按1:1的摩尔比溶于DMF中，冰盐浴及惰性气体保护下加入EDC·HCl，用量为五氟苯酚的摩尔量的1倍，搅拌至反应完全，经分离纯化后，将得到的单体和三乙胺溶于DCM中，将三光气溶于DCM中，冰盐浴下缓慢滴加到反应体系中，在反应至少30分钟后，加入NaHCO₃溶液，升温至0℃，搅拌至反应完全；用DCM萃取水相，无水MgSO₄干燥有机相，除去DCM后得到粗产物，分离纯化后得到单体NC-OPfp，其结构式为：

c.将在所述步骤a中所得的单体NC-Ph-Me和在所述步骤b中所得的单体NC-Opfp按照9:1的摩尔比溶于THF中，在惰性气体保护下，加入催化量的NiCl₂·H₂O，并在室温下反应1天；反应结束后纯化过柱，得到聚异氰PPI-N-Me，其结构式为

d.将在所述步骤c中得到的聚异氰PPI-N-Me溶于甲醇中，0℃下和惰性气体保护下，加入水合肼，反应至少4h后，用蒸馏水透析至少5天，冷冻干燥后，得到线形烷氧醚修饰的聚异氰PPI-N-H-Me，其结构式为：

其中：m＝0.9-0.95，n＝1-m；

e.将在所述步骤d中得到的PPI-N-H-Me和谷氨酸类的小分子按照摩尔比1：1的比例混合，在水中进行反应，即得到目标产物温敏螺旋聚异氰衍生物。

本发明通过无规共聚的方法制备了侧基含有齐聚烷氧醚链和酰肼的聚异氰，通过酰腙和醛基之间的动态酰腙键反应将手性小分子简单高效且可逆地接枝到聚异氰侧链。齐聚烷氧醚基元的引入赋予了聚合物优异的温敏特性。此外，本发明利用带有醛基的氨基酸类小分子来调控该聚异氰衍生物的螺旋构象，也能够通过调节温度来实现聚异氰主链螺旋构象的调控。

本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：

1.本发明在聚异氰侧链上引入了甲基封端的齐聚烷氧醚基元，赋予了聚合物优异的温敏性能；通过动态酰腙键将手性小分子引入聚异氰主链，有效地诱导主链形成可控螺旋结构

2.本发明制备了一种动态酰腙键构筑的温敏螺旋聚异氰衍生物，能够直接在水相中通过改变温度来实现螺旋构象的调控，拓宽了聚异氰在仿生和智能响应型材料领域的应用；

3.本发明方法简单易行，成本低，适合推广使用。

附图说明

图1为本发明实施例一的PPI-N-H-Me的核磁氢谱表征(¹H NMR CDCl₃，25℃，400MHz)。

图2为本发明实施例一的PPI-N-H-Me和PPI-N-L-Glu的UV-Vis全谱(c＝0.05wt％，700nm，20℃)。

图3为本发明实施例一的PPI-N-H-Me和PPI-N-L-Glu在水溶液中的浊度曲线(c＝0.05wt％，700nm，升温/降温速率0.2℃·min^-1)。

图4为本发明实施例一的PPI-N-H-Me接枝手性小分子在水溶液中的变温圆二色光谱图(c＝0.05wt％，20℃-80℃,240-600nm，扫描速率500nm·min^-1，升温/降温速率5℃·min^-1)。

图5为本发明实施例一的PPI-N-H-Me接枝手性小分子在缓冲溶液中的变温圆二色光谱图(c＝0.05wt％，20℃-80℃,240-600nm，扫描速率500nm·min^-1，升温/降温速率5℃·min^-1)。

具体实施方式

本发明实施例采用的核心为氨基的齐聚烷氧醚基元的制备方法参照文献Li,W.；Zhang,A.；Schlüter,A.D.Chem.Commun.2008,5523和Yan J T；Li W；Liu K；Wu D L；ChenF；Wu P Y；Zhang A.Chem.Asian J.2011,6,3260。

以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：

实施例一：

在本实施例中，一种动态酰腙键构筑的温敏螺旋聚异氰衍生物的制备方法，步骤如下：

a.将氨基改性后的甲基封端的齐聚烷氧醚基元与4-甲酰胺基苯甲酸按1.25：1的摩尔比溶于DCM中，对混合液进行冰盐浴，并在惰性气体保护下，向混合液中加入1-羟基苯并***(HOBt)，在搅拌30分钟后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，其用量为线形烷氧醚基元摩尔量的1倍；搅拌至反应完全，经分离纯化后，将得到的单体和三乙胺一起溶于DCM中，将三光气溶于DCM中，在冰盐浴下缓慢滴加到混合液反应体系中，在反应30分钟后，加入NaHCO₃溶液，升温至0℃，搅拌至反应完全；用DCM萃取水相、无水MgSO₄干燥有机相，分离纯化后，得到单体NC-Ph-Me，其结构式为：

b.将五氟苯酚与4-甲酰胺基苯甲酸按1:1的摩尔比溶于DMF中，冰盐浴及惰性气体保护下加入EDC·HCl，用量为五氟苯酚的摩尔量的1倍，搅拌至反应完全，经分离纯化后，将得到的单体和三乙胺溶于DCM中，将三光气溶于DCM中，冰盐浴下缓慢滴加到反应体系中，在反应30分钟后，加入NaHCO₃溶液，升温至0℃，搅拌至反应完全；用DCM萃取水相，无水MgSO₄干燥有机相，除去DCM后得到粗产物，分离纯化后得到单体NC-OPfp，其结构式为：

c.将在所述步骤a中所得的单体NC-Ph-Me和在所述步骤b中所得的单体NC-Opfp按照9:1的摩尔比溶于THF中，在惰性气体保护下，加入催化量的NiCl₂·H₂O，并在室温下反应1天；反应结束后纯化过柱，得到聚异氰PPI-N-Me，其结构式为

d.将在所述步骤c中得到的聚异氰PPI-N-Me溶于甲醇中，0℃下和惰性气体保护下，加入水合肼，反应至少4h后，用蒸馏水透析至少5天，冷冻干燥后，得到线形烷氧醚修饰的聚异氰PPI-N-H-Me；

e.将在所述步骤d中得到的PPI-N-H-Me和谷氨酸类的小分子按照摩尔比1：1的比例混合，在水中进行反应，即得到目标产物温敏螺旋聚异氰衍生物。对线形烷氧醚修饰的聚异氰进行物性表征：¹H NMR(500MHz,d₆-DMSO,80℃):δ＝1.09-1.17(m,9H,CH₃),3.42-4.06(br,48H,CH₂),4.33(br,2H,CH₂),4.92(br,2H,CH₂),5.42(br,1H,OH),5.77-5.80(br,1H,CH),6.61-7.55(br,6H,Ar-H),8.22(br,1H,NH)，可知线形烷氧醚修饰的聚异氰为PPI-N-H-Me。图1为本实施例的PPI-N-H-Me的核磁氢谱表征(¹HNMRCDCl₃，25℃，400MHz)。图2为本实施例的PPI-N-H-Me和PPI-N-L-Glu的UV-Vis全谱(c＝0.05wt％，700nm，20℃)。

实验测试分析：

将本实施例制备的PPI-N-H-Me作为样品，进行物理性质检验：

一、浊度测试：

通过紫外分光光度计对聚合物的浊度进行测试。聚合物PPI-N-H-Me具有特征的双亲性结构，拥有亲水的齐聚烷氧醚基元和疏水的聚异氰主链，能够在低温下完全溶于水呈现澄清透明状态，而在高温下烷氧醚链塌陷聚集，溶液呈现浑浊状态，如图3所示，PPI-N-H-Me的相变温度(T_cp)较高，在图中几乎呈现一条直线，而接枝手性小分子之后的相变温度为73.8℃。该温度会随着两种单体的实际共聚比的改变而略有变化。所以该聚异氰衍生物具有优异的温敏性能。

二、变温圆二色光谱测试：

通过圆二色光谱仪对聚合物的螺旋结构进行了表征。通过接枝小分子的聚合物在水溶液中的变温CD图(20-80℃)中可以看出，在350-450nm波长范围内表现出明显的Cotton效应，在450nm和425nm处显示Cotton效应吸收峰，表明聚合物主链呈现相反的螺旋构象。而且主链的螺旋构象与温度有很大关系，如图4所示，在相变温度之前，聚合物并无Cotton信号，随着温度的升高，显示明显的Cotton信号，随着温度进一步的升高，诱导的Cotton信号不断增强，且伴随着Cotton峰的微弱红移。这表明诱导形成的螺旋构象在相变温度以上同样具有温度依赖性，温度越高，螺旋结构有序性提高。

同样，在缓冲溶液中通过圆二色光谱仪对聚合物的螺旋结构进行表征，通过接枝小分子的聚合物在缓冲溶液(pH＝4.5)中的变温CD图(20-80℃)可以看出，同样出现在相变温度以上才能诱导出Cotton信号的现象。

通过以上实施实例证明可以选择不同的手性小分子诱导聚异氰主链形成螺旋构象，同时也可以根据实际需要合成不同的齐聚烷氧醚或者树形烷氧醚来调控聚合物的相变温度。这也为手性诱导提供了一个很好的思路，将在仿生智能材料方面有潜在的应用。

实施例二：

本实施例与实施例一基本相同，特别之处在于：

在本实施例中，动态酰腙键构筑温敏螺旋聚异氰衍生物，以谷氨酸类、丙氨酸类、苯丙氨酸类、亮氨酸类的小分子作为手性基元，诱导主链螺旋构象。或者通过调节温度来实现聚异氰主链螺旋构象的调控。通过动态酰腙键将小分子手性传递到聚异氰主链，并经温敏行为诱导聚异氰形成螺旋结构，该类聚合物在手性化合物分离以及不对称催化等领域适合应用。

综上所述，本发明利用将军士兵原理，用少量的手性谷氨酸类，或者其它带醛基的氨基酸的小分子来诱导主链的螺旋构象。该类聚异氰衍生物具有优异的温敏特性，且可以通过温敏相变行为对聚合物螺旋构象进行调控。此外，螺旋构象的有序性也会影响聚合物的温敏行为。该类新型聚异氰衍生物的发明为制备刺激响应型手性材料提供了新的思路，并拓展了聚异氰衍生物在智能材料领域的应用前景。

上面对本发明实施例结合附图进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明动态酰腙键构筑的温敏螺旋聚异氰衍生物及其制备方法的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。