阅读说明：本技术 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法 (Preparation method of fluticasone furoate crystal form 1 ) 是由 孙辉 王胜辉 徐天祥 于 2019-03-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法,其包括如下步骤：在加热条件下,将糠酸氟替卡松与有机溶剂混合,转晶后进行冷却析晶,经分离,得糠酸氟替卡松晶型1,所属有机溶剂为甲苯或二甲苯。本发明所制备糠酸氟替卡松晶型1的晶癖为四方锥型,流动性更佳,收率更高,操作简便,适合于工业化。(The invention discloses a preparation method of a furoic acid fluticasone crystal form 1, which comprises the following steps: under the heating condition, the fluticasone furoate is mixed with an organic solvent, cooled and crystallized after crystal transformation, and separated to obtain the fluticasone furoate crystal form 1, wherein the organic solvent is toluene or xylene. The crystal habit of the fluticasone furoate crystal form 1 prepared by the invention is a tetragonal pyramid, the fluidity is better, the yield is higher, the operation is simple and convenient, and the method is suitable for industrialization.)

一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法

技术领域

本发明具体的涉及一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法。

背景技术

糖皮质激素类吸入药物糠酸氟替卡松(Fluticasone furoate)，其化学名为(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-17-[[(氟甲基)硫代]羰基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基2-呋喃甲酸酯，分子式为C₂₇H₂₉F₃O₆S，由葛兰素史克研发，适应症为过敏性鼻炎或哮喘，结构式如下：

美国专利US7101866公开了糠酸氟替卡松化学结构、多晶型及其制备方法。该专利报到的糠酸氟替卡松的晶型包括下述三种，另报道有五种溶剂化物(2-丁酮、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)：

糠酸氟替卡松的晶型包括：晶型1、2、3，其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱特征区别为：晶型1特征吸收峰的2θ为18.9°，晶型2特征吸收峰的2θ为18.4°和21.5°，晶型3特征吸收峰的2θ为18.6°和19.2°；晶型2和3在2θ为7°处吸收峰远高于晶型1。

晶型1是热力学最稳定的形式，且具有非吸湿性。对于晶型1，存在两种晶癖：四方锥型和针状晶体，四方锥形具有更好的流动性，有利于制备固体粉雾剂。

US7101866报道了晶型1制备方法，但未说明该方法制备晶型1的晶癖，报道中采用混合溶剂体系：良溶剂(醋酸乙酯、醋酸甲酯、甲基异丁基酮或丙酮)和不良溶剂(异辛烷或甲苯)，制备工艺复杂，溶剂不易回收，收率较低，成本较高。

为更好的满足制药需要，开发低成本、收率高的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。因此有必要寻求操作简单、成本低、试剂用量少、环境友好、收率高、适合于工业化生产的糠酸氟替卡松晶型1的制备方法，以克服现有技术上的诸多缺陷。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中糠酸氟替卡松晶型1的制备方法成本高、试剂用量大、三废较多、反应操作复杂、收率低、不适合工业化生产的缺陷，而提供了一种新的糠酸氟替卡松晶型1的制备方法，且该方法制备的固体晶癖为流动性更佳的四方锥型。本发明的糠酸氟替卡松晶型1的制备方法操作简单、成本低、试剂用量少、三废少、收率高、适合于工业化生产。

本发明提供了一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法，其包括如下步骤：在加热条件下，将糠酸氟替卡松与有机溶剂混合，转晶后进行冷却析晶，经分离，得糠酸氟替卡松晶型1。

其中，所述的糠酸氟替卡松原料优选其晶型2、晶型3或溶剂化物。其中糠酸氟替卡松溶剂化物，包括2-丁酮、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺。

所述的有机溶剂优选甲苯、二甲苯中的一种或多种。

所述的有机溶剂的优选用量为5～50mL/g，更优选用量为10-30mL/g。

所述加热条件的优选温度为80℃～140℃，更优选温度为80℃～120℃。

所述冷却温度优选50℃以下，更优选为冷却至0℃～30℃，最优选为冷却至0℃～20℃。

所述糠酸氟替卡松与有机溶剂混合步骤、冷却析晶步骤优选在搅拌或静置条件下进行，更优选在搅拌条件下进行。

所述的冷却析晶时间为30分钟以上，更优选的时间为2-6小时。

所述的分离包含进一步后处理的操作：过滤、洗涤、干燥。其中，洗涤使用相同溶剂进行洗涤。干燥优选烘干，更优选在60℃条件下进行烘干。

本发明中糠酸氟替卡松晶型1的制备方法，所制备的固体晶癖为纯净的四方锥型，而按照US7101866中晶型1的制备方法，所制备的固体晶癖为四方锥型和针状的混合物。

本发明的原料糠酸氟替卡松晶型2、晶型3或溶剂化物可用于晶型1的制备，具体制备方法可参见US7101866。

本发明中所述的室温是指环境温度为10～30℃。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的糠酸氟替卡松晶型1的制备方法操作简单、试剂用量少、三废少、收率高、成本低、适合于工业化生产，而且制备固体晶癖为纯净的四方锥型。

附图说明

图1为用甲苯溶剂制备糠酸氟替卡松晶型1的粉末衍射图谱，

图2为用二苯溶剂制备糠酸氟替卡松晶型1的粉末衍射图谱，

图3为用甲苯溶剂制备糠酸氟替卡松固体晶癖的显微镜图像，

图4为用二苯溶剂制备糠酸氟替卡松固体晶癖的显微镜图像。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型2固体(0.5g)和甲苯2.5ml混合，加热至110℃，搅拌30分钟，自然冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.46g)，收率92.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。经X-射线粉末衍射(XRPD)表征鉴定，结果如图1和表1所示，确定为糠酸氟替卡松晶型1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型，结果如图3。

表1糠酸氟替卡松晶型1的XRD特征峰

实施例2

向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型3固体(0.5g)和甲苯25ml混合，加热至80℃，静置30分钟，自然冷却至30℃，静置6小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.44g)，收率88.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。

实施例3

向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型2固体(0.5g)和二甲苯5ml混合，加热至140℃，搅拌60分钟，自然冷却至0℃，搅拌2小时，过滤，少量二甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.45g)，收率90.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如图2，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型，结果如图4。

实施例4

向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松2-丁酮溶剂化物(0.5g)和二甲苯5ml混合，加热至120℃，搅拌30分钟，自然冷却至20℃，搅拌30分钟，过滤，少量二甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.44g)，收率88.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。

实施例5

向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松异丙醇溶剂化物(0.5g)和甲苯10ml混合，加热至100℃，静置30分钟，自然冷却至0℃，静置4小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.45g)，收率90.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。

实施例6

向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松四氢呋喃溶剂化物(0.5g)和甲苯10ml混合，加热至110℃，搅拌30分钟，自然冷却至0℃，搅拌4小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.45g)，收率90.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。

实施例7

向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松丙酮溶剂化物(0.5g)和甲苯10ml混合，加热至80℃，搅拌30分钟，自然冷却至0℃，搅拌4小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.44g)，收率88.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。

实施例8

向2L反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型2固体(100g)和甲苯1000ml混合，加热至110℃，搅拌30分钟，自然冷却至20℃，搅拌6分钟，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(92.5g)，收率92.5％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为纯净的四方锥型。

对比实施例1

向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型2固体(0.5g)和醋酸乙酯10ml混合，回流加热至溶清，搅拌30分钟，加入甲苯20ml，析出固体，在100℃下蒸馏溶剂，再自然冷却至30℃，搅拌4小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.38g)，收率76.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为四方锥型和针状混合物(少量针状晶体杂质)。

对比实施例2

向50mL反应瓶中，将糠酸氟替卡松晶型2固体(0.5g)和丙酮10ml混合，回流加热至溶清，搅拌30分钟，加入甲苯20ml，析出固体，在100℃下蒸馏溶剂，再自然冷却至30℃，搅拌4小时，过滤，少量甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色晶体产品糠酸氟替卡松晶型1(0.36g)，收率72.0％，为无水或非溶剂化结晶形态。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果如实施例1，显微镜检测固体晶癖为四方锥型和针状混合物(大多数为针状晶体杂质)。