一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体
阅读说明：本技术 一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体 (Synthetic method of abiraterone acetate and intermediate thereof ) 是由 高杰 陈梦婷 蒋澄宇 顾向忠 郭晔堃 钟静芬 于 2019-11-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体。本发明的合成方法包括如下步骤：在溶剂中,在碱的存在下,将化合物I与三氟甲磺酸酐进行如下所示的酯化反应得到化合物II即可。本发明的合成方法所用原料廉价易得,不存在三氟乙酰中间体,中间体和最终产品纯度有显著提高,总收率高。(The invention discloses a synthetic method of abiraterone acetate and an intermediate thereof. The synthesis method comprises the following steps: in a solvent, in the presence of alkali, the compound I and trifluoromethanesulfonic anhydride are subjected to esterification reaction as shown below to obtain a compound II. The synthesis method has the advantages of cheap and easily-obtained raw materials, no trifluoroacetyl intermediate, obviously improved purity of the intermediate and the final product, and high total yield.)
技术领域
本发明涉及一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体。
背景技术
醋酸阿比特龙是由美国Cougar生物制药和强生共同开发的一种17α-羟化酶/C17,20-裂解酶的不可逆抑制剂，临床上用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌和高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌。
在对醋酸阿比特龙合成工艺研究过程中发现，原研专利US5604213中，以醋酸去氢表雄酮为起始原料，首先在大位阻有机碱2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶的催化下和三氟甲磺酸酐反应生成17位活化的三氟甲磺酸乙烯酯中间体，这一中间体在三苯基膦二氯化钯和碳酸钠的催化下和二乙基-3-吡啶硼烷发生铃木偶联反应生成醋酸阿比特龙，总收率48.72％，纯度未见报道。该条路线中主要存在的问题是第一步使用了价格昂贵的三氟甲磺酸酐和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，反应纯度低，有少量原料剩余，会产生近10％的消除产物，后处理需经柱色谱纯化、己烷重结晶投入下一步反应。第二步反应需经短硅胶柱、柱色谱纯化、己烷重结晶。
原研路线如下：
在专利WO2006021776和WO2006021777中，针对上述第一步的问题：(1)2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶价格昂贵(2)其催化消除副产物生成，提出用其它有机碱替代此大位阻的有机碱。专利中重点报道了三种有机碱(2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺)的反应结果，虽然以上三种有机碱都很好地避免了消除副产物的产生，但是转化率最高也只有85％，纯度未见报道。
由于有机碱催化会往往产生原料转化率低的问题，因而该专利还介绍了如何除去未反应的原料的方法。如下，以三乙胺催化为例，未反应的原料带入第二步，最终由于其无法构建17位C-C相连的吡啶环因而不具有碱性，在甲磺酸的酸性条件下可以和醋酸阿比特龙甲磺酸盐分离开。
但是即使通过先成盐后游离的方式进行纯化，总收率只有21％，纯度96.4％，而且有报道指出成盐一步得到的固体性状极其粘稠，不容易过滤，所以采用其它价廉的有机碱并不能获得令人满意的结果。
专利WO2015015246报道用PhN(Tf)2等芳烃双三氟甲磺酰亚胺，和KHMDS或LiHMDS等碱替代原来的三氟甲磺酸酐和有机碱，来避免消除副产物的生成，但是原料转化率只有75％(粗品中原料和目标产物的比为1:3)，而且氟化试剂和碱的价格昂贵，反应需要在-78℃反应条件下进行。第一步粗品不经后处理直接投下一步，第二步得到的粗品在异丙醇中和盐酸成盐，后用碳酸钠游离出醋酸阿比特龙，纯度只有99.04％，收率52.19％。
专利CN103864878报道用3-吡啶溴化锌/镁/铟氯化锂试剂替代原来的二乙基(3-吡啶基)硼烷，原因是二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵。根据专利所述，异丙基氯与镁先制成格氏试剂，3-溴吡啶再与异丙基氯化镁进行卤素-镁交换反应制得吡啶氯化镁，然后再与二乙基甲氧基硼烷反应得到溴化金属试剂。但是3-吡啶溴化锌/镁/铟氯化锂试剂没有市场供应，需自行合成。第二步偶联收率在75-85％不等。
专利US2016347786采用三氟乙酰保护基方式，步骤较短，连续批次总收率为43％。
专利CN 104066744 A采用甲酸酯保护基，步骤与专利US2016347786相当，总质量收率为43％-46.5％，摩尔总收率为30％，有一定量的三烯杂质生成。
发明内容
本发明针对现有技术关于醋酸阿比特龙的合成方法存在所用试剂昂贵、成本高、中间体有基因毒性风险和总收率低等缺陷，而提供了一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体。本发明的合成方法所用原料廉价易得，不存在三氟乙酰、醛基等含基因毒性警示结构的中间体，中间体和最终产品纯度有显著提高，总收率高。
本发明提供了一种化合物II的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将化合物I与三氟甲磺酸酐进行如下所示的酯化反应得到化合物II即可；
其中，R为苯基或卤素取代的苯基。
所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。
所述的取代优选为单取代。
所述的R优选为苯基、
在所述的酯化反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为卤代烃类溶剂，更优选为二氯甲烷。所述的溶剂用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物I的体积摩尔比为5.0L/mol～10.0L/mol，例如，7.85L/mol。
在所述的酯化反应中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规用碱，优选为无机碱。所述的无机碱优选为碱金属的碳酸盐，更优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物I的摩尔比值为1.5～3.0，例如，2.5。
在所述的酯化反应中，所述的三氟甲磺酸酐的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物I的摩尔比值为1.0～2.0，例如，1.5。
在所述的酯化反应中，所述的酯化反应优选在保护气体的氛围下进行。所述的保护气体可为氮气和/或氦气。
在所述的酯化反应中，所述的酯化反应的反应温度优选为-10℃～0℃，例如，-10℃、-5℃或0℃。
在所述的酯化反应中，优选的所述的酯化反应的操作步骤为：-10℃～0℃下，向所述的化合物I、所述的碱和所述的溶剂所形成的混合溶剂中加入三氟甲磺酸酐，进行所述的酯化反应即可。所述的加入的方式优选为滴加。
在所述的酯化反应中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物I消失时作为反应终点。所述的反应时间优选12～48小时，例如，24小时。
在所述的酯化反应中，所述的酯化反应后处理方法可为此类反应的常规后处理，优选包含以下步骤：反应完成后，用水淬灭反应，用有机溶剂分液，萃取水相，合并有机相，水洗，干燥，浓缩得到化合物II。
所述的化合物II的合成方法，其还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂的存在下，将去氢表雄酮与进行如下所示的取代反应得到所述的化合物I即可；
在所述的取代反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为N杂芳烃类溶剂，更优选为吡啶。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与去氢表雄酮的体积摩尔比为1.5L/mol～4.0L/mol，例如，2.88L/mol。
在所述的取代反应中，所述的催化剂可为本领域进行此类反应的常规用催化剂，优选为吡啶类化合物，更优选为4-二甲氨基吡啶。所述的催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与去氢表雄酮的摩尔比值为0.1～1.0，例如，0.2。
在所述的取代反应中，所述的的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与去氢表雄酮的摩尔比值为1.0～2.0，例如，1.5。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的反应温度优选为室温。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以去氢表雄酮消失时作为反应终点。所述的反应时间优选8～20小时，例如，12小时。
在所述的取代反应中，所述的取代反应的后处理方法可为此类反应的常规后处理，优选包含以下步骤：反应完成后，用水淬灭反应，抽滤，干燥，得到化合物I。
本发明还提供了一种化合物III的合成方法，其包括如下步骤：
在溶剂中，在碱和钯类催化剂的存在下，将化合物II与二乙基-3-吡啶硼烷进行如下所示的偶联反应得到化合物III即可；
其中，R的定义如前所述。
所述的化合物III的合成方法，其还可包括如下步骤：按照上述的化合物II的合成方法，得到所述的化合物II即可。
在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂和水的混合溶剂。所述的醚类溶剂与水的体积比值优选为1.0～10.0，例如，4.0。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的溶剂的用量可为本领域常规，优选其与化合物II的体积摩尔比为6.0L/mol～12.0L/mol，例如，9.83L/mol。
在所述的偶联反应中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规用碱，优选为碱金属的碳酸盐，更优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规，优选其与化合物II的摩尔比值为2.0～5.0，例如，3.6。
在所述的偶联反应中，所述的钯类催化剂可为本领域进行此类反应的常规钯类催化剂，优选为Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2和PdCl2(dppf)中的一种或多种。所述的钯类催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物II的摩尔比值为0.005～0.05，例如，0.01。
在所述的偶联反应中，所述的二乙基-3-吡啶硼烷的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物II的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.1。
在所述的偶联反应中，所述的偶联反应的反应温度优选为所述溶剂的回流温度。
在所述的水解反应中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物II消失时作为反应终点。所述的反应时间优选1～5小时，例如，2～3小时。
在所述的偶联反应中，所述的偶联反应的后处理可为此类反应的常规后处理，优选包含以下步骤：反应完成后，冷却至室温，用有机溶剂分液，萃取水相，合并有机相，水洗，干燥，浓缩得到化合物III。
本发明还提供了一种阿比特龙的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物III与碱进行如下所示的水解反应，得到化合物IV即可；
其中，R的定义如前所述。
所述的阿比特龙的合成方法，其还可包括如下步骤：按照上述的化合物III的合成方法，得到化合物III即可。
在所述的水解反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选有机溶剂和水的混合溶剂。所述的有机溶剂优选醇类溶剂和/或醚类溶剂。所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的混合溶剂中，所述的有机溶剂与水的体积比值优选为10.0～50.0，例如，20.0或40.0。
在所述的水解反应中，所述的溶剂的用量可为本领域常规，优选其与化合物III的体积摩尔比为2.0L/mol～15L/mol，更优选为4.0L/mol～9.0L/mol，例如，9.09L/mol或4.55L/mol。
在所述的水解反应中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选为碱金属的氢氧化物，更优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱的用量可为本领域常规，优选其与化合物III的摩尔比值为1.5～3.0，例如，2.0。
在所述的水解反应中，所述的碱和所述的溶剂中的水可以一起以碱的水溶液的形式参与反应。所述的碱的水溶液的质量分数优选为20％～50％，例如，30％。
在所述的水解反应中，所述的反应的温度可为本领域常规，优选为室温。
在所述的水解反应中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物III消失时作为反应终点。所述的反应时间优选1～20小时，例如，2小时或18小时。
在所述的水解反应中，所述的水解反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，优选包含以下步骤：反应完成后，调节pH至7～8，过滤，水洗滤饼，将滤饼干燥得化合物IV粗品。所述的干燥的操作和条件可为本领域常规，一般进行真空干燥。所述干燥的温度优选40～60℃，例如，60℃。所述干燥的时间优选为4～12小时。将所述的化合物IV粗品与酯类溶剂混合重结晶。所述的酯类溶剂与粗品的体积质量比为3.0mL/g～5.0mL/g，例如，4.0mL/g。
或，所述的水解反应的后处理优选包含以下步骤：反应完成后，去除溶剂，用有机溶剂萃取有机物，水洗有机相，浓缩得化合物IV。
本发明还提供了一种醋酸阿比特龙的合成方法，其包括如下步骤：
(1)按照上述的阿比特龙的合成方法，得到阿比特龙即可；
(2)在溶剂中，在催化剂的作用下，将步骤(1)合成的阿比特龙与乙酸酐进行如下所示的反应，得到醋酸阿比特龙即可；
在步骤(2)中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为腈类溶剂，更优选为乙腈。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与阿比特龙的体积摩尔比为1.5L/mol～4.0L/mol，例如，2.1L/mol。
在步骤(2)中，所述的催化剂可为本领域进行此类反应的常规用催化剂，优选为吡啶类化合物，更优选为4-二甲氨基吡啶。所述的催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与阿比特龙的摩尔比值为0.05～1.0，例如，0.1。
在步骤(2)中，所述的乙酸酐的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与阿比特龙的摩尔比值为1.2～3.0，例如，2.0。
在步骤(2)中，所述的反应的反应温度优选为室温。
在步骤(2)中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以阿比特龙消失时作为反应终点。
在步骤(2)中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，趁热过滤，向滤液中加入水，调节滤液的pH至7～8，过滤，将滤饼干燥，得到醋酸阿比特龙。所述的干燥优选为真空干燥。所述的干燥的温度优选为40℃～60℃，例如，45℃。
本发明还提供了一种化合物II或III，
其中，R的定义如前所述。
所述的化合物II优选为
所述的化合物III优选为
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温为10～35℃。
本发明的积极进步效果在于：
规避了三氟乙酰中间体和甲酸酯中间体潜在的基因毒性风险；
苯甲酰保护后，反应转化率更高，中间体和终产品纯度显著提高；
苯甲酰中间体易纯化，有利于后续反应和终产品质量控制；
终产品纯度较高，没有专利CN 104066744 A提到的三烯杂质生成；
本路线原料廉价易得，操作简单，适合工业扩大化生产，且总收率较高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中的“纯度”均为“HPLC纯度”
一、苯甲酰去氢表雄酮的合成
实施例1
取去氢表雄酮(16g，55.52mmol)溶于160mL吡啶中，加入4-二甲氨基吡啶(1.36g，11.10mmol)，缓慢滴加苯甲酰氯(11.71g，83.28mmol)。室温下反应12小时，往反应液中加入800mL水，析出白色固体。抽滤，干燥，得苯甲酰去氢表雄酮(21.61g，99.17％)。纯度99.23％。
实施例2
取去氢表雄酮(16g，55.52mmol)溶于160mL吡啶中，加入4-二甲氨基吡啶(1.36g，11.10mmol)，缓慢滴加苯甲酰氯(11.71g，83.28mmol)。室温下反应12小时，加入160mL水和160mL二氯甲烷，萃取，有机层用水洗两遍，1M Na2CO3洗一遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干有机层，得白色固体(21.43g，98.43％)。纯度99.08％。
对比例1
取去氢表雄酮(16g，55.52mmol)溶于160mL吡啶中，加入4-二甲氨基吡啶(1.36g，11.10mmol)，缓慢滴加邻氯苯甲酰氯(14.58g，83.28mmol)。室温下反应12小时，往反应液中加入800mL水，析出白色固体。抽滤，干燥，得苯甲酰去氢表雄酮(23.06g，97.25％)。纯度93.39％。
对比例2
取去氢表雄酮(16g，55.52mmol)溶于160mL吡啶中，加入4-二甲氨基吡啶(1.36g，11.10mmol)，缓慢滴加对氯苯甲酰氯(14.58g，83.28mmol)。室温下反应12小时，往反应液中加入800mL水，析出白色固体。抽滤，干燥，得苯甲酰去氢表雄酮(25.19g，106.24％)。纯度83.30％。
对比例3
取去氢表雄酮(16g，55.52mmol)溶于160mL吡啶中，加入4-二甲氨基吡啶(1.36g，11.10mmol)，缓慢滴加邻氟苯甲酰氯(13.21g，83.28mmol)。室温下反应12小时，往反应液中加入800mL水，析出白色固体。抽滤，干燥，得苯甲酰去氢表雄酮(22.43g，98.42％)。纯度99.85％。
对比例4
取去氢表雄酮(16g，55.52mmol)溶于160mL吡啶中，加入4-二甲氨基吡啶(1.36g，11.10mmol)，缓慢滴加对氟苯甲酰氯(13.21g，83.28mmol)。室温下反应12小时，往反应液中加入800mL水，析出白色固体。抽滤，干燥，得苯甲酰去氢表雄酮(22.07g，96.84％)。纯度99.53％。
二、苯甲酰三氟甲磺酸酯的合成
实施例3
取苯甲酰去氢表雄酮(8g，20.38mmol)溶于160mL二氯甲烷中，加入Na2CO3(5.40g，50.95mmol)，氮气保护，降温至-5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(8.63g，30.57mmol)，一小时内滴加完毕。-5℃反应24小时，反应完毕。加入水(60mL)淬灭，室温搅拌10min，分液，水层用二氯甲烷(40mL)提取一次，合并有机层，用碳酸钠水溶液洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸除溶剂得淡紫色固体(10.18g，95.68％)。HPLC保留时间40.25min，纯度93.37％。MS：m/e＝547.06[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.01(s，3H，19-CH3)，1.11(s，3H，18-CH3)，4.84-4.89(m，1H，3α-H)，5.43-5.44(d，1H，J＝2Hz，6-H)，5.59(s，1H，16-H)，7.42-8.05(m，5H，Ph-H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：15.11，19.26，20.15，27.80，28.62，29.96，30.59，32.68，36.87，36.90，38.20，44.68，50.39，54.24，74.31，114.50，121.93，128.30，129.55，130.75，132.79，140.17，159.20，166.00。
实施例4
取苯甲酰去氢表雄酮(8g，20.38mmol)溶于160mL二氯甲烷中，加入Na2CO3(5.40g，50.95mmol)，氮气保护，降温至-10℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(8.63g，30.57mmol)，一小时内滴加完毕。-10℃反应24小时，反应完毕。加入水(60mL)淬灭，室温搅拌10min，分液，水层用二氯甲烷(40mL)提取一次，合并有机层，用碳酸钠水溶液洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸除溶剂得淡紫色固体(9.74g，91.11％)。HPLC保留时间40.26min，纯度93.55％。
实施例5
取苯甲酰去氢表雄酮(8g，20.38mmol)溶于160mL二氯甲烷中，加入Na2CO3(5.40g，50.95mmol)，氮气保护，降温至0℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(8.63g，30.57mmol)，一小时内滴加完毕。0℃反应24小时，反应完毕。加入水(60mL)淬灭，室温搅拌10min，分液，水层用二氯甲烷(40mL)提取一次，合并有机层，用碳酸钠水溶液洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸除溶剂得淡紫色固体(10.03g，93.83％)。HPLC保留时间40.25min，纯度95.59％。
对比例5
取邻氯苯甲酰去氢表雄酮(8g，18.73mmol)溶于160mL二氯甲烷中，加入Na2CO3(4.96g，46.83mmol)，氮气保护，降温至-5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(7.93g，28.10mmol)，一小时内滴加完毕。-5℃反应24小时，反应完毕。加入水(60mL)淬灭，室温搅拌10min，分液，水层用二氯甲烷(40mL)提取一次，合并有机层，用碳酸钠水溶液洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸除溶剂得淡紫色固体(9.66g，92.26％)。纯度89.84％。
对比例6
取邻氟苯甲酰去氢表雄酮(8g，19.49mmol)溶于160mL二氯甲烷中，加入Na2CO3(5.17g，48.73mmol)，氮气保护，降温至-5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(8.25g，29.24mmol)，一小时内滴加完毕。-5℃反应24小时，反应完毕。加入水(60mL)淬灭，室温搅拌10min，分液，水层用二氯甲烷(40mL)提取一次，合并有机层，用碳酸钠水溶液洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸除溶剂得淡紫色固体(9.87g，93.38％)。纯度96.48％。
对比例7
取对氟苯甲酰去氢表雄酮(8g，19.49mmol)溶于160mL二氯甲烷中，加入Na2CO3(5.17g，48.73mmol)，氮气保护，降温至-5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(8.25g，29.24mmol)，一小时内滴加完毕。-5℃反应24小时，反应完毕。加入水(60mL)淬灭，室温搅拌10min，分液，水层用二氯甲烷(40mL)提取一次，合并有机层，用碳酸钠水溶液洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸除溶剂得淡紫色固体(10.03g，94.89％)。纯度96.24％。
三、苯甲酰阿比特龙的合成
实施例6
反应瓶中加入二乙基-3-吡啶硼烷(2.47g，16.77mmol)，二三苯基膦二氯化钯(108.99mg，0.15mmol)，2mol/L碳酸钠(5.82g，54.90mmol)水溶液(30mL)，苯甲酰三氟乙烯酯(8.00g，15.25mmol)的四氢呋喃溶液(120mL)，回流反应2-3小时，TLC监测反应结束，冷却至室温。加入水(80mL)和二氯甲烷(80mL)，分液，水层用二氯甲烷(40mL)提取一次，合并有机层，水(80mL)洗两次，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得棕褐色固体8.16g。纯度85.04％。
向粗品(8.16g)中加入25mL乙醇，加热回流30min，冷却降温，冰浴搅拌两小时，过滤烘干，得灰白色固体(5.28g，76.31％)。纯度：94.98％。MS：m/e＝454.19[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.08(s，3H，19-CH3)，1.15(s，3H，18-CH3)，4.89-4.91(m，1H，3α-H)，5.48-5.49(d，1H，J＝2Hz，6-H)，6.01-6.03(m，1H，16-H)，7.22-7.69(m，5H，Ph-H)，8.06(d，1H，Py-5H)，8.08(s，1H，Py-4H)，8.49(m，1H，Py-6H)，8.65(d，1H，Py-2H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：16.14，18.88，20.40，27.41，29.99，31.11，31.36，34.78，36.41，36.52，37.79，46.90，49.83，57.03，74.01，121.98，122.57，127.83，128.79，129.09，130.35，132.30，132.52，133.25，139.59，147.43，147.49，151.23，165.55。
对比例8
反应瓶中加入二乙基-3-吡啶硼烷(2.38g，16.21mmol)，二三苯基膦二氯化钯(84.38mg，0.12mmol)，2mol/L碳酸钠(5.62g，53.06mmol)水溶液(27mL)，邻氟苯甲酰三氟甲磺酸酯(8.00g，14.74mmol)的四氢呋喃溶液(120mL)，回流反应2-3小时，TLC监测反应结束，冷却至室温。加入水(80mL)和二氯甲烷(80mL)，分液，水层用二氯甲烷(40mL)提取一次，合并有机层，水(80mL)洗两次，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得棕褐色固体6.87g。纯度87.80％。
向粗品(6.87g)中加入21mL乙醇，加热回流30min，冷却降温，冰浴搅拌两小时，过滤烘干，得灰白色固体(4.65g，66.91％)。纯度：93.16％。
对比例9
反应瓶中加入二乙基-3-吡啶硼烷(2.38g，16.21mmol)，二三苯基膦二氯化钯(84.38mg，0.12mmol)，2mol/L碳酸钠(5.62g，53.06mmol)水溶液(27mL)，对氟苯甲酰三氟甲磺酸酯(8.00g，14.74mmol)的四氢呋喃溶液(120mL)，回流反应2-3小时，TLC监测反应结束，冷却至室温。加入水(80mL)和二氯甲烷(80mL)，分液，水层用二氯甲烷(40mL)提取一次，合并有机层，水(80mL)洗两次，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得棕褐色固体7.29g。纯度93.77％。
向粗品(7.29g)中加入21mL乙醇，加热回流30min，冷却降温，冰浴搅拌两小时，过滤烘干，得灰白色固体(5.15g，74.09％)。纯度：98.72％。
四、阿比特龙的合成
实施例7
取苯甲酰阿比特龙(1g，2.20mmol)加至反应瓶中，加入20mL甲醇，加入30％氢氧化钠(176mg，4.40mmol)水溶液(0.5mL)，室温反应18小时。TLC监测反应结束，冷却至室温，加入水(10mL)，先用1mol/L盐酸调节pH至弱酸性，再用1mol/L碳酸钠水溶液调节pH至7-8，冰浴搅拌2小时，过滤，用水(20mL)洗涤滤饼，60℃真空干燥过夜，得到类白色固体0.75g，纯度94.76％。
向粗品(0.75g)中加入3mL乙酸乙酯，加热回流30min，冷却降温，冰浴搅拌两小时，过滤烘干，得白色固体(0.64g，83.11％)。纯度96.33％。
实施例8
取苯甲酰阿比特龙(1g，2.20mmol)溶于10mL四氢呋喃中，滴加30％NaOH(176mg，4.40mmol)水溶液(0.5mL)。加入10mL甲醇，室温反应2小时，TLC显示反应完全。加20mL水，旋干有机相，加入10mL CH2Cl2萃取，有黑色不溶性杂质生成，将其留在水层。有机层用水洗3次，饱和食盐水洗1次，旋干有机层，得淡青色固体阿比特龙(0.66g，85.71％)，纯度：96.80％。
实施例9
取苯甲酰阿比特龙(1g，2.20mmol)溶于10mL四氢呋喃中，滴加30％KOH(246mg，4.40mmol)水溶液(0.5mL)。加入10mL甲醇，室温反应2小时，TLC显示反应完全。加20mL水，旋干有机相，加入10mL CH2Cl2萃取，有黑色不溶性杂质生成，将其留在水层。有机层用水洗3次，饱和食盐水洗1次，旋干有机层，得淡青色固体阿比特龙(0.74g，96.10％)，纯度：97.18％。
对比例10
取苯甲酰阿比特龙(1g，2.20mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入LiAlH4(250.80mg，6.60mmol)，冰浴反应3小时。TLC显示反应完全。加入少量冰块淬灭反应，加入10mL水和10mL二氯甲烷，萃取，乳化较严重，抽滤，滤去不溶性铝盐与锂盐，有机层水洗三次，饱和氯化钠溶液洗一次，有机层呈淡青色，旋干得淡青色粉末状固体0.76g，纯度：94.40％。
向粗品(0.76g)中加入3mL乙酸乙酯，加热回流30min，冷却降温，冰浴搅拌两小时，过滤烘干，得白色固体(0.43g，55.43％)。纯度98.80％。
对比例11
取邻氟苯甲酰阿比特龙(1g，2.12mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入LiAlH4(241.68mg，6.36mmol)，冰浴反应3小时。TLC显示反应完全。加入少量冰块淬灭反应，加入10mL水和10mL二氯甲烷，萃取，乳化较严重，抽滤，滤去不溶性铝盐与锂盐，有机层水洗三次，饱和氯化钠溶液洗一次，有机层呈淡青色，旋干得淡青色粉末状固体0.60g，纯度：92.96％。
向粗品(0.60g)中加入3mL乙酸乙酯，加热回流30min，冷却降温，冰浴搅拌两小时，过滤烘干，得白色固体(0.39g，53.37％)。纯度99.19％。
对比例12
取对氟苯甲酰阿比特龙(1g，2.12mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加入LiAlH4(241.68mg，6.36mmol)，冰浴反应3小时。TLC显示反应完全。加入少量冰块淬灭反应，加入10mL水和10mL二氯甲烷，萃取，乳化较严重，抽滤，滤去不溶性铝盐与锂盐，有机层水洗三次，饱和氯化钠溶液洗一次，有机层呈淡青色，旋干得淡青色粉末状固体0.59g，纯度：93.73％。
向粗品(0.59g)中加入3mL乙酸乙酯，加热回流30min，冷却降温，冰浴搅拌两小时，过滤烘干，得白色固体(0.37g，49.99％)。纯度99.80％。
五、醋酸阿比特龙的合成
实施例11
将阿比特龙(4g，11.44mmol)加至反应瓶中，加入乙腈(24mL)，4-二甲氨基吡啶(139.27mg，1.14mmol)，滴加乙酸酐(2.34g，22.88mmol)，0.5小时内滴加完毕，加热至回流反应，TLC监测反应结束。反应结束后趁热过滤，向滤液中加入水(24mL)，用1mol/L碳酸钠水溶液调节pH至7～8，室温搅拌3小时，过滤，真空45℃干燥过夜，得到淡黄色固体4.29g，纯度98.22％。
向粗品(4.29g)中加入16mL乙腈，加热回流30min，冷却降温，冰浴搅拌两小时，过滤烘干，得白色固体(3.79g，84.59％)。纯度99.44％。MS：m/e＝392.17[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(s，3H，19-CH3)，1.06(s，3H，18-CH3)，2.03(s，3H，CH3CO2)，4.57-4.65(m，1H，3α-H)，5.41-5.42(dm，1H，J＝4.0Hz，6-H)，5.99(m，1H，16-H)，7.19-7.22(m，1H，Py5-H)，7.63-7.65(m，1H，Py 4-H)，8.45-8.46(m，1H，Py 6-H)，8.62(m，1H，Py 2-H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：16.56，19.24，20.81，21.40，27.73，30.40，31.50，31.78，35.20，36.77，36.91，38.13，47.31，50.25，57.43，73.83，122.26，122.98，129.17，132.91，133.64，140.02，147.87，147.93，151.67，170.46。
实施例1～5及对比例1～7的HPLC纯度测定均采用如下条件：
仪器：Aglient1260
色谱柱：XBridgeTM Shield RP18 150*4.6mm，3.5μm
柱温：45℃
流动相：
流动相A：乙腈
流动相B：纯水
流动相梯度如表1所示：
表1
流速：1.00mL/min
检测波长：210nm
进样量：20μL
其他实施例及对比例的HPLC纯度测定均采用美国药典方法的如下条件：
仪器：Aglient1260
色谱柱：Prontosil C18 150*3.0mm，3μm
柱温：30℃
流动相：
流动相A：乙腈
流动相B：乙醇
流动相C：0.01M醋酸铵溶液
流动相梯度如表2所示：
表2
流速：0.46mL/min
检测波长：254nm
进样量：20μL
使用HPLC(美国药典方法)测得终产物保留时间在33min左右，而定向合成α构型保留时间在29min。产品中未检出α构型异构体。美国药典未报道[α]25 D数据，药典所述的杂质中也不包含对映异构体杂质。终产物测得熔点为145.1℃～145.6℃。
α构型杂质的合成实施例：
将三苯基膦(10.5g，40mmol)，甲苯(80ml)，冷却至0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(7.9ml，40mmol)，去氢表雄酮(5.76g，20mmol)，室温下搅拌20分钟，加入对硝基苯甲酸(6.68g，40mmol)，加热至60℃反应2.5小时，减压浓缩加入甲醇(30ml)，室温搅拌1小时，过滤，得白色固体(5.6g)。
反应瓶中加入氢氧化钠(1.33g，33.4mmol)，甲醇(60ml)，白色固体(5.6g，12.8mmol)，加热至70℃，反应2小时，将反应液倒入冰水中搅拌，过滤，减压干燥，得白色固体(1.74g)。
反应瓶中加入白色固体(1.74g，6.04mmol)，乙腈(10ml)，N,N-二甲基吡啶(74mg，0.60mmol)，缓慢滴加醋酐(0.99g，9.67mmol)，滴加完毕回流反应1小时，柱纯化，得到白色固体(1.5g)。
反应瓶中加入白色固体(1.5g，4.54mmol)，二氯甲烷(16ml)，碳酸钾(1.26g，9.08mmol)，将反应液冷却至-20℃，滴加三氟甲磺酸酐(1.9g，6.81mmol)，反应20小时。向反应液中加入水(10.5ml)，加入二氯甲烷(6ml)萃取，碳酸钠水溶液洗涤，水洗，干燥，过滤，减压浓缩得棕红色油状物(2.1g)。
反应瓶中加入二乙基-3-吡啶硼烷(0.74g，5.00mmol)，双三苯基膦二氯化钯(16mg，0.02mmol)，2mol/L碳酸钠水溶液(8.5ml，16.34mmol)，棕红色油状物(2.1g，4.54mmol)溶解在四氢呋喃(25ml)中，加至反应瓶，加热回流反应3小时，加入水(25ml)，乙酸乙酯(25ml)，萃取，水洗，硫干燥，过滤，减压浓缩得深褐色油状物(2.3g)。柱纯化，得到类白色固体(0.25g)。加入己烷(2.5ml)加热至回流，冷却至室温，过滤，得白色固体(0.1g，1.28％)，纯度95.95％。
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