阅读说明：本技术 雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法 (Preparation method of estrone sulfate piperazine ) 是由 李维华 刘真豪 丁永真 吕良飞 祝长斌 于 2019-11-04 设计创作，主要内容包括：本文发明涉及一种高纯度雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪(1:1)(即雌酚酮硫酸酯哌嗪)的制备方法。该方法反应条件温和,后处理操作简单,杂质容易控制,从而使制备的雌酚酮硫酸酯哌嗪质量可控、稳定性高。主要的步骤是：1)将雌酚酮溶解在有机溶剂中与磺化试剂反应得到雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯；2)将哌嗪溶解在有机溶剂中,然后加入到雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯的有机溶液中,析出固体,过滤,洗涤,干燥得到高纯度的雌酚酮硫酸酯哌嗪产品。(The present invention relates to a process for the preparation of high purity estra-1, 3,5(10) -trien-17-one-3-sulfate piperazine (1:1), i.e. estrone sulfate piperazine. The method has mild reaction conditions, simple post-treatment operation and easy impurity control, so that the prepared estrone sulfate piperazine has controllable quality and high stability. The method mainly comprises the following steps: 1) dissolving estrone in an organic solvent to react with a sulfonation reagent to obtain estra-1, 3,5(10) -triene-17-ketone-3-sulfate; 2) dissolving piperazine in an organic solvent, adding the solution into an organic solution of estra-1, 3,5(10) -triene-17-ketone-3-sulfate, separating out a solid, filtering, washing and drying to obtain a high-purity estrone sulfate piperazine product.)

雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，特别涉及一种高纯度雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪(雌酚酮硫酸酯哌嗪)的制备方法。

背景技术

绝经后妇女骨质疏松的发病率为50％，其病因主要是绝经后卵巢功能减退、***水平降低引起骨质丢失。***替代疗法(ERT)是防治绝经后骨质疏松最传统、最经典的方案。然而，长期应用***会增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险。雌酚酮硫酸酯哌嗪是一种选择性高、副作用小的防治骨质疏松药物。

雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法鲜有报道，已报道的制备方法(Steroids 7(1966)577-587,Steroids 12(1968)49-60)一般将雌酚酮在有机溶剂中和一些磺化试剂(三氧化硫吡啶、三氧化硫三乙胺、三氧化硫哌嗪、氨基磺酸)反应得到雌酚酮硫酸酯，先做成钠盐及铵盐然后再和哌嗪成胺盐得到雌酚酮硫酸酯哌嗪。反应步骤繁琐，反应需要小心控制温度和pH，总收率低，杂质比较难控制。因此急需开发一种反应收率高，反应条件温和，后处理操作简单，杂质容易控制的雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪(1:1)的制备方法，其制备方法反应条件温和，后处理操作处理简单，杂质容易控制，得到的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪(雌酚酮硫酸酯哌嗪)质量可控、稳定性高。

本发明涉及雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法，通过雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯与无水哌嗪反应得到。

优选地，利用有机溶剂分别溶解所述雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯和无水哌嗪；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或其任意两种溶剂任意比例的混合溶剂；优选为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷的一种或其任意两种溶剂任意比例的混合溶剂。优选地，所述反应温度可以为20-25℃。

本发明提供的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法，直接使用雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯与哌嗪反应，省去现有技术中成钠盐或铵盐的提纯过程。

本发明另一方面涉及雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法，所述雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯由以下步骤制得：

1)溶解在有机碱溶剂中的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，与磺化试剂反应得到粗品；

2)将粗品加入有机溶剂室温打浆，过滤，洗涤后得到雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯。

优选地，步骤1)中的所述磺化试剂为三氧化硫吡啶、三氧化硫三乙胺、氨基磺酸的一种，优选为三氧化硫吡啶或氨基磺酸。

优选地，步骤1)中所述有机碱溶剂为吡啶、三乙胺的一种或其两者任意比例混合溶剂；优选为三乙胺。

优选地，步骤2)中的所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或者其任意两种溶剂的任意比例混合溶剂；优选为甲醇。

优选地，步骤1)中的所述的反应温度为20-25℃。

本发明涉及的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法，其具体包括步骤：

(1)用有机溶剂溶解雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，在20-25℃下加入磺化试剂，加热反应；

(2)原料反应完全后，浓缩得到粗品，加入有机溶剂20-25℃下打浆，过滤，洗涤得到雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯；

(3)将无水哌嗪溶解在有机溶剂中得到澄清溶液，将(2)中得到的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯溶解在相同的有机溶剂中，然后加入到无水哌嗪有机溶剂中，室温搅拌后析出白色固体；

(4)过滤，洗涤，干燥得到产品。

本发明提供的方法采用文献Steroids 7(1966)577-587,Steroids 12(1968)49-60中方法以雌酚酮为原料，在有机碱溶剂下和三氧化硫吡啶、三氧化硫三乙胺、氨基磺酸等磺化试剂反应，发明人对磺化试剂、反应温度、反应时间进行了系统研究，针对性改进了此文献工艺，最终未经过钠盐或铵盐纯化，直接得到雌酚酮硫酸酯哌嗪。同时，优化成盐工艺，非常稳定地控制杂质雌酚酮及其他相关杂质，得到的纯化不低于99.9％的雌酚酮硫酸酯哌嗪。

本发明的优点：

通过合成的雌酚酮硫酸酯(P-1)直接和哌嗪成盐，省去中间成钠盐或铵盐的提纯过程，简化工艺过程，更利于工业化生产；

显著降低了原料雌酚酮杂质及总杂质的含量，提高了产品纯度。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。

实施例1

(1)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯的制备(P-1)

将100.0g(370.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解在500ml吡啶中，搅拌下加入磺化试剂三氧化硫吡啶135.0g(851.0mmol)，内温55-60℃反应2-3h.反应结束后真空浓缩得到粗品。浓缩物用400ml甲醇室温打浆1h，过滤，洗涤，50℃真空干燥8h得到白色固体122.0g，收率94％，纯度98.5％。

(2)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯哌嗪的制备(API)

将100.0g(270.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯溶解在1.0L四氢呋喃中得到澄清溶液，然后向其中加入34.7g(400.0mmol)哌嗪的四氢呋喃溶液(400.0ml)，20-25℃搅拌10-15min，白色固体析出，20-25℃继续搅拌2h，过滤，洗涤，50℃真空干燥24h，得到白色固体94.0g，收率80％，纯度99.9％。

熔点187-189℃。

实施例2

(1)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯的制备(P-1)

将100.0g(370.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解在500ml吡啶中，搅拌下加入磺化试剂154.2g(851.0mmol)三氧化硫三乙胺，内温55-60℃反应2-3h。反应结束后真空浓缩得到粗品。浓缩物用400ml甲醇室温打浆1h，过滤，洗涤，50℃真空干燥8h得到白色固体124.0g，收率95.7％，纯度98.5％。

(2)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯哌嗪的制备(API)

将100.0g(270.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯溶解在1.0L二氯甲烷中得到澄清溶液，然后向其中加入34.7g(400.0mmol)哌嗪的二氯甲烷溶液(400.0ml)，20-25℃搅拌10-15min，白色固体析出，20-25℃继续搅拌2h，过滤，洗涤，50℃真空干燥24h，得到白色固体98.0g，收率83.2％，纯度99.9％。

熔点187-189℃。

实施例3

(1)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯的制备(P-1)

将100.0g(370.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解在500ml吡啶中，搅拌下加入磺化试剂氨基磺酸82.6g(851.0mmol)，内温85-95℃反应2-3h。反应结束后真空浓缩得到粗品。浓缩物用400ml甲醇室温打浆1h，过滤，洗涤，50℃真空干燥8h得到白色固体122.0g，收率94.1％，纯度98.0％。

(2)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯哌嗪的制备(API)

将100.0g(270.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯溶解在1.0L甲醇得到澄清溶液，然后向其中加入34.7g(400.0mmol)哌嗪的甲醇溶液(400.0ml)，20-25℃搅拌10-15min，白色固体析出，20-25℃继续搅拌2h，过滤，洗涤，50℃真空干燥24h，得到白色固体96.0g，收率81.5％，纯度99.9％。

熔点187-189℃。

本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。