阅读说明：本技术 一种丙酸氟替卡松的精制方法 (Refining method of fluticasone propionate ) 是由 纪道玉 孙福锁 米奇 李�灿 刘芳 于 2019-10-30 设计创作，主要内容包括：本发明实施例提供了一种丙酸氟替卡松的精制方法,所述方法包括：溶解步骤：将丙酸氟替卡松粗品加入有机溶剂中,搅拌溶解；所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的10-20倍；精制步骤：控制温度为30-60℃,缓慢滴加水,搅拌均匀；析出步骤：以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃,析出晶体；干燥步骤：将晶体过滤、干燥,得到丙酸氟替卡松精品。精制后的丙酸氟替卡松达到USP 41和EP9.0的质量要求,纯度在99.4％以上,本发明实施例提供的丙酸氟替卡松的精制方法,产品收率高,成本低,采用的有机溶剂毒性低,非常适合大规模工业应用。(The embodiment of the invention provides a refining method of fluticasone propionate, which comprises the following steps: a dissolving step: adding the crude fluticasone propionate into an organic solvent, and stirring for dissolving; the volume of the organic solvent (measured in milliliters) is 10 to 20 times of the weight of the crude fluticasone propionate (measured in grams); refining: controlling the temperature to be 30-60 ℃, slowly dripping water, and uniformly stirring; a precipitation step: reducing the reaction temperature to 10-15 ℃ at the speed of reducing the temperature by 10-30 ℃ per hour, and separating out crystals; and (3) drying: and filtering and drying the crystals to obtain the fine fluticasone propionate. The refined fluticasone propionate meets the quality requirements of USP 41 and EP9.0, and the purity is more than 99.4 percent.)

一种丙酸氟替卡松的精制方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种丙酸氟替卡松的精制方法。

背景技术

丙酸氟替卡松用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎，是治疗常规性鼻炎和过敏性鼻炎、哮喘的首选药物。中国人口众多，近几年来鼻炎患者人数更是居高不下，目前现有商用的丙酸氟替卡松依赖进口，价格昂贵，且现有专利给出的合成及精制方法无法达到收率高且纯度好的精制手段。

专利申请号为200610161627.0的专利文件提供了一种丙酸氟替卡松的精制方法，但使用该方法的丙酸氟替卡松收率低且纯度不太高，不利于工业生产。专利申请号为200810054277.7的专利文件，其提供的方法虽然使得精制后的丙酸氟替卡松达到药典规定，但丙酸氟替卡松中含有的未知杂质仍大于0.15％，且未说明收率情况。专利申请号为200810151322.0的专利文件提供的精制方法，精制后的丙酸氟替卡松虽然满足EP5的要求，但该精制方法工艺流程操作繁琐，不利于工业生产。

发明内容

鉴于上述问题，本发明实施例提供了一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的一种丙酸氟替卡松的精制方法。

为了解决上述问题，本发明实施例公开了一种丙酸氟替卡松的精制方法，所述方法包括：

溶解步骤：将丙酸氟替卡松粗品加入有机溶剂中，搅拌溶解；所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的10-20倍；

精制步骤：控制温度为30-60℃，缓慢滴加水，搅拌均匀；

析出步骤：以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体；

干燥步骤：将晶体过滤、干燥，得到丙酸氟替卡松精品。

优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇中的至少一种。

优选地，所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的14-18倍。

优选地，所述精制步骤中所述水的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的7-12倍。

优选地，所述析出步骤中以每小时降温10-15℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体。

优选地，所述精制步骤中，所述滴加水的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的6-14倍。

本发明实施例包括以下优点：

本发明实施例提供的丙酸氟替卡松的精制方法，将丙酸氟替卡松粗品加入与丙酸氟替卡松粗品的重量份比为10-20:1的有机溶剂中，搅拌溶解；其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物；控制反应温度为30-60℃，缓慢滴加与丙酸氟替卡松粗品的重量份比为6-14:1的水，搅拌均匀；以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体；将晶体过滤、干燥，得到丙酸氟替卡松精品。由于本发明实施例以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体，使得精制后的丙酸氟替卡松达到USP 41和EP9.0的质量要求，纯度在99.4％以上，本发明实施例提供的丙酸氟替卡松的精制方法，产品收率高，成本低，采用的有机溶剂毒性低，具有良好的工业应用价值，非常适合大规模工业应用。

附图说明

图1是实施例一的HPLC检测结果；

图2是实施例二的HPLC检测结果；

图3是实施例三的HPLC检测结果；

图4是实施例四的HPLC检测结果；

图5是实施例五的HPLC检测结果；

图6是实施例六的HPLC检测结果；

图7是实施例七的HPLC检测结果；

图8是实施例八的HPLC检测结果；

图9是对照组的HPLC检测结果。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

下面通过实施例对本发明所述方法进行详细说明。

本发明实施例公开了一种丙酸氟替卡松的精制方法，所述方法包括如下步骤：

溶解步骤：将丙酸氟替卡松粗品加入有机溶剂中，搅拌溶解；所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的10-20倍；

精制步骤：控制温度为30-60℃，缓慢滴加水，搅拌均匀；

析出步骤：以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体；

干燥步骤：将晶体过滤、干燥，得到丙酸氟替卡松精品。

本发明实施例中，将丙酸氟替卡松粗品加入粗品重量10-20倍的有机溶剂中，再添加粗品重量6-14倍的水在30-60℃下重结晶，以去除丙酸氟替卡松粗品中的杂质，然后通过以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体，并过滤、干燥，最后得到较高纯度的丙酸氟替卡松精品。由于本发明实施例以每小时降温10-30℃的速度将体系温度降低至10-15℃，析出晶体，使得本发明实施例提供的丙酸氟替卡松的精制方法，所获得丙酸氟替卡松精品的收率及纯度较高，丙酸氟替卡松精品中所含杂质含量低，符合相关要求，并且本发明实施例所使用的有机溶剂毒性小，安全性高，对人体和环境的危害较小。本发明实施例实现丙酸氟替卡松的精制收率高，成本低，非常适合大规模工业应用。

本发明实施例中，通过以每小时降温10-30℃的速度将反应温度降低至10-15℃的阶段式降温方式，减少杂质的析出，提高精制效果，从而使通过本发明实施例所提供的丙酸氟替卡松的精制方法所制得的丙酸氟替卡松精品具有较高的纯度。

在本发明实施例中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇中的至少一种。

本发明实施例中，选择二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、丙酮、乙醇等低毒的溶剂作为丙酸氟替卡松精制方法中的有机溶剂，安全性高，且对人体和环境的危害小，且将有机溶剂体积控制为丙酸氟替卡松粗品重量的10-20倍，能较精准、全面的去除丙酸氟替卡松粗品中的杂质。

在本发明实施例中，所述有机溶剂的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的14-18倍。

在本发明实施例中，所述精制步骤中所述水的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的7-12倍。

在本发明实施例中，所述析出步骤中以每小时降温10-15℃的速度将反应温度降低至10-15℃，析出晶体。

在本发明实施例中，所述精制步骤中，所述滴加水的体积(以毫升计)是丙酸氟替卡松粗品重量(以克计)的6-14倍。

为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的实施例来说明本发明实施例的丙酸氟替卡松的精制方法。

实施例一

参照专利WO2007/012228方法，用氟溴甲烷作为上氟剂的方法合成丙酸氟替卡松粗品，其HPLC检测结果见附图1，纯度为98.50％，其中样品有关物质中，丙酸氟替卡松杂质A为0.09％，丙酸氟替卡松杂质B为0.43％，丙酸氟替卡松杂质D为0.33％，丙酸氟替卡松杂质H为0.30％，丙酸氟替卡松杂质I为0.10％。丙酸氟替卡松杂质A为A.6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17-(propanoyloxy)androsta-1,4-diene-17β-carboxylicacid；丙酸氟替卡松杂质B为B.[[6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17-(propanoyloxy)androsta-1,4-dien-17β-yl]carbonyl]sulfenicacid；丙酸氟替卡松杂质D为D.6α,9-difluoro-17-[(methylsulfanyl)carbonyl]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17α-ylpropanoate；丙酸氟替卡松杂质H为H.17,17′-(disulfanediyldicarbonyl)bis(6α,9-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17α-yl)dipropanoate。

实例二

在四口瓶中，加入实例一得到的丙酸氟替卡松粗品10g、180ml丙酮，升温溶解后，控制温度为30-60℃，滴加30g水，再控制温度为20-40℃滴加60g水，2小时后降低温度至10-15℃，保温结晶1小时，过滤，得到白色丙酸氟替卡松7.5g；其HPLC检测结果见附图2，纯度99.55％，丙酸氟替卡松杂质B为0.05％，丙酸氟替卡松杂质I为0.09％，最大未知单杂0.06％，药典已知杂质合格。

实例三

在四口瓶中，加入实例一得到的丙酸氟替卡松粗品10g、150ml无水乙醇，升温溶解后，控制温度为30-60℃，滴加30g水；，再控制温度为20-40℃滴加70g水，然后降低温度至10-15℃，保温结晶1小时，过滤，得到白色丙酸氟替卡松6.4g；其HPLC检测结果见附图3，纯度99.49％，丙酸氟替卡松杂质B为0.21％，其他杂质合格。

实例四

在四口瓶中，加入实例一得到的丙酸氟替卡松粗品20g、360ml丁酮，升温溶解后，控制温度为30-60℃，滴加180g水，2小时后降低温度至10-15℃，保温结晶1小时，过滤，得到白色丙酸氟替卡松18.2g；其HPLC检测结果见附图4，纯度99.87％，精制后所有杂质均小于0.05％，样品达到药典标准。

实例五

在四口瓶中，加入实例一得到的丙酸氟替卡松粗品10g、150ml无水乙醇，升温溶解后，控制温度为30-60℃，滴加100g水，2小时后降低温度至10-15℃，保温结晶1小时，过滤，得到白色丙酸氟替卡松7.9g；其HPLC检测结果见附图5，纯度99.72％，样品达到药典标准。

实例六

在四口瓶中，加入实例一得到的丙酸氟替卡松粗品10g、180ml丙酮，升温溶解后，控制温度为30-60℃，滴加100g水，2小时后降温至10-15℃，保温结晶1小时，过滤，得到白色丙酸氟替卡松8.3g；其HPLC检测结果见附图6，纯度99.67％，丙酸氟替卡松杂质B为0.07％，丙酸氟替卡松杂质H为0.07％，其余杂质均不大于0.05％，样品达到药典标准。

实例七

在四口瓶中，加入实例一得到的丙酸氟替卡松粗品10g、150ml二氯甲烷，升温溶解后，控制温度为30-60℃，滴加90g水，2小时后降低温度至10-15℃，保温结晶1小时，过滤，得到白色丙酸氟替卡松7.2g；其HPLC检测结果见附图7，纯度99.67％，丙酸氟替卡松杂质B为0.07％，丙酸氟替卡松杂质H为0.07％，其余杂质均不大于0.05％，样品达到药典标准。

实例八

在100L玻璃反应釜中，加入实例一得到的丙酸氟替卡松粗品3kg、54L丁酮，升温溶解后，控制温度为30-60℃，滴加27L水，2小时后降低温度至10-15℃，保温结晶1小时，过滤，得到白色丙酸氟替卡松2.75kg，其HPLC检测结果见附图8，纯度99.80％，最大单杂为0.04％，，样品达到药典标准。

对照组

专利200810151322.0给出的丙酸氟替卡松的一种精制方法，将其中收率最高的一个实例作为对照组，过程如下：在四口瓶中，加入实例一得到的丙酸氟替卡松粗品10g、250ml甲醇和乙酸甲酯的混合溶剂(其中甲醇70％)，以及5％的活性炭，回流保持1小时，然后进行热过滤，料液搅拌冷却至室温，冰箱冷冻过夜后，过滤得到白色丙酸氟替卡松8.1g；其HPLC检测结果见附图9，纯度99.21％，丙酸氟替卡松杂质B为0.39％，丙酸氟替卡松杂质H为0.10％，丙酸氟替卡松杂质I大小为0.09％，最大未知单杂0.07％，样品未到现行的药典标准。

组别	纯度	最大单杂	收率
				实例二	99.55％	0.09％	75％
实例三	99.49％	0.21％	64％
				实例四	99.87％	0.04％	91％
实例五	99.72％	0.05％	79％
				实例六	99.67％	0.07％	83％
实例七	99.67％	0.049％	72％
				实例八	99.80％	0.04％	91.7％
对照组	99.21％	0.39％	81％

由此不难得出，对照组所提供的精制方法得到的结果，虽然样品纯度可以，但丙酸氟替卡松杂质B已经超过标准，且收率也表现一般。本发明实例二至八所提供的方法，除实例三外，其余均可以使精制后的丙酸氟替卡松达到药典标准，具有较高的收率水平；整个精制过程操作简单，溶剂易得，价格低廉，中试放大结果稳定，非常适合工业化应用。

以上对本发明所提供的一种丙酸氟替卡松的精制方法，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。