阅读说明：本技术 一种6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法 (Preparation method of 6-bromohexyltrimethylammonium bromide ) 是由 孙玉明 江立鼎 于 2020-06-23 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药中间体制备技术领域,具体涉及一种6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法。该方法包括如下步骤：将原料6-溴基己胺与碳酸二甲酯在有机溶剂中于加热状态下发生反应,反应结束后,缓慢加入HBr溶液,减压浓缩、过滤、重结晶得纯净产物。本发明采用相对便宜的6-溴基己胺与碳酸二甲酯为原料采用相对温和、易于控制的条件下制得目标6-溴己基三甲基溴化铵,该反应产物收率及纯度均可达到80％以上,适于规模化生产。(The invention belongs to the technical field of preparation of medical intermediates, and particularly relates to a preparation method of 6-bromohexyltrimethylammonium bromide. The method comprises the following steps: reacting raw materials 6-bromohexylamine and dimethyl carbonate in an organic solvent in a heating state, slowly adding HBr solution after the reaction is finished, and carrying out reduced pressure concentration, filtration and recrystallization to obtain a pure product. The invention adopts relatively cheap 6-bromohexylamine and dimethyl carbonate as raw materials to prepare the target 6-bromohexyltrimethylammonium bromide under relatively mild and easily controlled conditions, the yield and purity of the reaction product can reach more than 80 percent, and the method is suitable for large-scale production.)

一种6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法。

背景技术

6-溴己基三甲基溴化铵是治疗高血脂药物盐酸考来维仑合成过程中的一个重要中间体。其结构式如下：

目前，对于6-溴己基三甲基溴化铵的制备，主要有如下几种方法，Allan P.Grav等人¹报道了由1,6-二溴己烷为原料，选择苯作为溶剂，通入不过量的氨气，反应结束后即可得到所需产物，产率达到95％，反应方程式如下：

该反应原理简单，但是反应原料相对较贵且不易得，另外通入三甲胺气体的量也不好控制，从经济节约以及操作简便等方面考虑，并不适合应用于大规模生产。

Murakamy等人²以(6-醇羟基)-三甲基溴化铵为原料，在酸性条件下，加入PBr3，卤素原子取代羟基即可得到所需产物，报道称产率约为53％，反应方程式如下：

该反应操作简单，但是反应原料本身就难以得到，而且反应产率不高，因此这种方法也无法适用于规模化工业生产。

何俊在其硕士学位论文《盐酸考来维仑的合成工艺研究》中提出了以1,6-二溴己烷为原料，选择***作为溶剂，滴加三甲胺醇溶液反应得到所需产物，产率达到81.6％，反应方程式如下：

该方法操作相对简单，而且原料易得，但该反应的反应过程要求在黑暗环境中室温反应三天，反应时间长、反应效率低。对于工业化生产而言，反应效率太低。

如何提供一种反应效率高、适于规模化工业生产的6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法是本发明亟待解决的技术问题。

参考文献：

1.Allan P.Gray,Dorothy C Schlieper,et al.The prepration of some w-bromoalkyl quarternary ammonium salts[J].Makromol.Chem,1994(6):29-31.

2.Murakamy,Yukito et al.Carbon-skeleton rearrangement via formationof host-guest complxes derived from an azaparacyclophane[J].Journal ofChemical Society,1988,24(7).

发明内容

为了克服现有技术中存在的上述问题，本发明旨在提供一种操作简单、产物效率高、适于规模化工业生产的6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：

一种6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法，其包括如下步骤：将原料6-溴基己胺与碳酸二甲酯在有机溶剂中于加热状态下发生反应，反应结束后，缓慢加入HBr溶液，减压浓缩、过滤、重结晶得纯净产物。

所述反应的反应方程式如下：

优选地，所述6-溴基己胺与碳酸二甲酯的摩尔比例为1:3-4。

优选地，所述有机溶剂为含有不超过5体积％乙醇的甲苯。以含有少量极性溶剂的非极性溶剂为反应溶剂，有利于在反应结束时反应产物的分离。

进一步优选地，所述有机溶剂为含有0.5-3体积％乙醇的甲苯。

优选地，所述反应的反应温度为45-90℃。

优选地，反应压力为0.1-2MPa，进一步优选为0.5-1.5MPa，更进一步优选为0.8-1MPa。在实验过程中发明人有趣地发现，在反应釜中的压力为0.1-2MPa时，反应产物的收率有所提高，但压力大于2MPa时，对反应的收率、纯度等则无明显影响，而且大至一定程度时，则使反应收率降低，经分析发现，压力过大时，反应副产物增加。

优选地，所述反应的反应时间为1-8小时。

优选地，所述反应重结晶采用的溶剂为***、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。

优选地，所述HBr溶液的质量浓度为3-10％的HBr乙醇溶液。

优选地，所述制备方法包括如下步骤：将原料6-溴基己胺与碳酸二甲酯在有机溶剂中于加热状态下发生反应，反应结束后，缓慢加入HBr溶液，减压浓缩、过滤得粗品1和滤液1，将滤液1进行重结晶后所得粗品2与粗品1混合后再次用重结晶溶剂重结晶后过滤得纯品。

进一步优选地，将滤液进行重结晶采用如下操作：

将滤液1浓缩至无溶剂蒸出后利用重结晶溶剂于加热条件下溶解，保温搅拌20-60min后分步降温至-5℃至-15℃，过滤得粗品，将粗品重复1-2次上述重结晶操作得纯品。

进一步优选地，重结晶溶剂加热至50℃溶解，由50℃分步降温至-5℃的程序如下：先在1-2h内降温至10-15℃并继续保温搅拌20-50min；随后在自然降温至内降温至0-4℃并继续保温搅拌20-50min；最后在1-2h内降温至-5至-15℃并继续保温搅拌1-2h。

与现有技术相比，本发明所取得的有益效果是：

(1)本发明采用相对便宜的6-溴基己胺与碳酸二甲酯为原料采用相对温和、易于控制的条件下制得目标6-溴己基三甲基溴化铵，该反应产物收率及纯度均可达到80％以上，适于规模化生产。

(2)采用本发明提供的反应溶剂体系及反应条件，可将反应时间缩短至5小时以内，大大提高了生产效率，节省了工厂的时间成本，可以为企业创造更大的效益。

(3)本发明提供的方法副产物少、后处理仅通过重结晶即可实现产品的纯化，程序简单，适于连续化及自动化生产。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1

一种6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法，其包括如下步骤：向原料6-溴基己胺180Kg和碳酸二甲酯270Kg混合物中加入有机溶剂甲苯(其中含乙醇3体积％)1080L，加热至55℃后保温反应3h，反应(表压力)压力为1MPa，反应结束后，降温至室温，缓慢加入质量浓度为3％的HBr乙醇溶液至不再有气泡产生，减压浓缩除去溶剂，至不再有固体析出。过滤，得粗品1及滤液1。将滤液1浓缩至无溶剂蒸出后利用异丙醇与氯仿的混合溶剂(体积比3：1)在加热50℃条件下溶解，保温搅拌30min后分步降温至-5℃，过滤得粗品2，将粗品2和粗品1再次用异丙醇与氯仿的混合溶剂(体积比3：1)在加热50℃条件下溶解，保温搅拌30min后分步降温至-5℃，过滤得纯品。

其中，由50℃分步降温至-5℃的程序如下：先在1h内降温至10℃并继续保温搅拌30min；随后在自然降温至内降温至0℃并继续保温搅拌20min；最后

在2h内降温至-5℃并继续保温搅拌1h。

其中，6-溴己基三甲基溴化铵的纯度为89％。

实施例2

一种6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法，其包括如下步骤：向原料6-溴基己胺180Kg和碳酸二甲酯270Kg混合物中加入有机溶剂甲苯1080L，加热至90℃后保温反应8h，反应(压力表)压力为0.5MPa，反应结束后，降温至室温，缓慢加入质量浓度为8％的HBr乙醇溶液至不再有气泡产生，减压浓缩除去溶剂，至不再有固体析出。过滤，得粗品1及滤液1。将粗品利用乙醇在加热50℃条件下溶解，保温搅拌40min后分步降温至-5℃，过滤得纯品1；将滤液1浓缩至无溶剂蒸出后利用乙醇在加热50℃条件下溶解，保温搅拌30min后分步降温至-5℃，过滤得粗品2，将粗品2再次用乙醇在加热50℃条件下溶解，保温搅拌30min后分步降温至-5℃，过滤得纯品2，将纯品1和2混合即得产物纯品。

其中，由50℃分步降温至-5℃的程序如下：先在1h内降温至10℃并继续保温搅拌30min；随后在自然降温至内降温至0℃并继续保温搅拌20min；最后在2h内降温至-5℃并继续保温搅拌1h。

其中，6-溴己基三甲基溴化铵的纯度为88％。

实施例3

一种6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法，其包括如下步骤：向原料6-溴基己胺180Kg和碳酸二甲酯270Kg混合物中加入有机溶剂甲苯(其中含乙醇3体积％)1080L，加热至55℃后保温反应3h，反应(表压力)压力为4MPa，反应结束后，降温至室温，缓慢加入质量浓度为3％的HBr乙醇溶液至不再有气泡产生，减压浓缩除去溶剂，至不再有固体析出。过滤，得粗品1及滤液1。将滤液1浓缩至无溶剂蒸出后利用异丙醇与氯仿的混合溶剂(体积比3：1)在加热50℃条件下溶解，保温搅拌30min后分步降温至-5℃，过滤得粗品2，将粗品2和粗品1再次用异丙醇与氯仿的混合溶剂(体积比3：1)在加热50℃条件下溶解，保温搅拌30min后分步降温至-5℃，过滤得纯品。

其中，由50℃分步降温至-5℃的程序如下：先在1h内降温至10℃并继续保温搅拌30min；随后在自然降温至内降温至0℃并继续保温搅拌20min；最后在2h内降温至-5℃并继续保温搅拌1h。

其与实施例1的区别在于，

反应(表压力)压力为4MPa。

其中，产物6-溴己基三甲基溴化铵的纯度为86％。

实施例4

一种6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法，包括如下步骤：

向原料6-溴基己胺180Kg和碳酸二甲酯270Kg混合物中加入有机溶剂甲苯1080L，加热至55℃后保温反应3h，反应(表压力)压力为1MPa，反应结束后，降温至室温，缓慢加入质量浓度为3％的HBr乙醇溶液至不再有气泡产生，减压浓缩除去溶剂，至不再有固体析出。过滤，得粗品1及滤液1。将滤液1浓缩至无溶剂蒸出后利用异丙醇与氯仿的混合溶剂(体积比3：1)在加热50℃条件下溶解，保温搅拌30min后自然降温至-5℃，过滤得粗品2，将粗品2和粗品1再次用异丙醇与氯仿的混合溶剂(体积比3：1)在加热50℃条件下溶解，保温搅拌30min后自然降温至-5℃，过滤得纯品。

产物6-溴己基三甲基溴化铵的纯度为85％。

实施例5

一种6-溴己基三甲基溴化铵的制备方法，

其包括如下步骤：向原料6-溴基己胺180Kg和碳酸二甲酯270Kg混合物中加入有机溶剂乙醇1080L，加热至55℃后保温反应3h，反应(表压力)压力为1MPa，反应结束后，降温至室温，缓慢加入质量浓度为3％的HBr乙醇溶液至不再有气泡产生，减压浓缩除去溶剂，至不再有固体析出。过滤，得粗品1及滤液1。将滤液1浓缩至无溶剂蒸出后利用异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂(体积比3：1)在加热50℃条件下溶解，保温搅拌30min后分步降温至-5℃，过滤得粗品2，将粗品2和粗品1再次用异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂(体积比3：1)在加热50℃条件下溶解，保温搅拌30min后分步降温至-5℃，过滤得纯品。

其中，由50℃分步降温至-5℃的程序如下：先在1h内降温至10℃并继续保温搅拌30min；随后在自然降温至内降温至0℃并继续保温搅拌20min；最后在2h内降温至-5℃并继续保温搅拌1h。

其与实施例1的区别在于，反应溶剂为乙醇。

产物6-溴己基三甲基溴化铵的纯度为84％。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。