阅读说明：本技术 一种2-（4-哌啶基）-2-丙醇及其盐酸盐的制备方法 (Preparation method of 2- (4-piperidyl) -2-propanol and hydrochloride thereof ) 是由 刘显伟 马青松 马心旺 孙东艳 魏力璟 赖彭莹 朱华志 于 2020-05-27 设计创作，主要内容包括：本发明提出了一种2-(4-哌啶基)-2-丙醇及其盐酸盐的制备方法,先引入叔丁氧羰基作为原料4-哌啶甲酸酯分子上的氨基保护基团,再用甲基格式试剂对原料分子中的酯基进行烷基化加成,最后用酸解的方式脱去BOC保护基,得到2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐,加碱调pH即可获得2-(4-哌啶基)-2-丙醇。本发明所提供的制备方法简单易操作,产率高,更具有成本优势,十分适合工业化生产。(The invention provides a preparation method of 2- (4-piperidyl) -2-propanol and hydrochloride thereof, which comprises the steps of firstly introducing tert-butyloxycarbonyl as an amino protection group on a 4-piperidine formic ether molecule of a raw material, then carrying out alkylation addition on an ester group in the raw material molecule by using a methyl format reagent, finally removing a BOC protection group by using an acidolysis mode to obtain 2- (4-piperidyl) -2-propanol hydrochloride, and adding alkali to adjust the pH value to obtain the 2- (4-piperidyl) -2-propanol. The preparation method provided by the invention is simple and easy to operate, has high yield and cost advantage, and is very suitable for industrial production.)

一种2-(4-哌啶基)-2-丙醇及其盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体制备的技术领域，尤其涉及一种2-(4-哌啶基)-2-丙醇及其盐酸盐的制备方法。

背景技术

2-(4-哌啶基)-2-丙醇是一种重要的医药中间体。目前主要采用的合成思路都是以4-哌啶甲酸酯为原料，经保护基团保护后得到4-保护基-哌啶酸酯，再将酯基烷基化，最后去掉保护基团，即可得到目标产物，结构式如下所示：

文献Robert T.Jacobs；Ashok B.Shenvi；Russell C.Mauger；TerranceG.Ulatowski；David Aharony；Carl K.Buckner；Bioorganic and medicinal chemistryletters；1998，8，1935-1940.中提到了以4-哌啶甲酸乙酯为原料，用氯甲酸苄酯保护哌啶的氨基，再用甲基溴化镁进行烷基化，最后催化加氢脱保护的方法制备2-(4-哌啶基)-2-丙醇，合成路线如下：

文献Hu Essa；Kunz，Roxanne K.；Rumfelt，Shannon；Hitchcock，Stephen A.；Lindstrom，Michelle；Treanor，James；Andrews，Kristin L.；Li，Chun；Bioorganic andmedicinal chemistry letters；2012，22，6938-6942.中也提到了以4-哌啶甲酸乙酯为原料，用苄基溴保护哌啶的氨基，再用甲基锂烷基化，最后催化加氢脱保护得到2-(4-哌啶基)-2-丙醇，合成路线如下：

上述两种方法采用了不同的氨基保护基团，但在去掉保护基团时都采用了贵金属催化加氢的方法，成本较高且反应时间较长。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种2-(4-哌啶基)-2-丙醇及其盐酸盐的制备方法，先引入叔丁氧羰基作为原料4-哌啶甲酸酯分子上的氨基保护基团，再用甲基格式试剂对原料分子中的酯基进行烷基化加成，最后用酸解的方式脱去BOC保护基，得到2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐，加碱调pH即可获得2-(4-哌啶基)-2-丙醇。本发明所提供的制备方法简单易操作，产率高，更具有成本优势，十分适合工业化生产。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

S1、将4-哌啶甲酸酯进行氨基的叔丁氧羰基Boc保护反应，得到中间体(Ⅰ)；

S2、将中间体(Ⅰ)进行酯基的烷基化反应，得到包含2-丙醇基结构的中间体(Ⅱ)；

S3、将中间体(Ⅱ)进行酸解反应脱去Boc保护基，得到2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐。

优选地，中间体(Ⅰ)的结构式为：

优选地，步骤S1中，将4-哌啶甲酸酯与Boc酸酐在三乙胺的碱性条件下进行氨基保护反应，得到中间体(Ⅰ)。

优选地，4-哌啶甲酸酯为4-哌啶甲酸甲酯或4-哌啶甲酸乙酯；优选地，反应温度为30-50℃。

优选地，中间体(Ⅱ)的结构式为：

优选地，步骤S2中，将中间体(Ⅰ)与甲基格式试剂进行酯基的甲基化反应，得到包含2-丙醇基结构的中间体(Ⅱ)。

优选地，甲基格式试剂为甲基氯化镁或甲基溴化镁，优选地，甲基格式试剂的用量是中间体(Ⅰ)的2-3倍；进一步优选地，反应温度为0℃以下。

优选地，2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐的结构式为：

优选地，步骤S3中，将中间体(Ⅱ)在盐酸条件下进行酸解反应以脱去Boc保护基，得到2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐。

本发明还提出一种2-(4-哌啶基)-2-丙醇的制备方法，采用上述制备方法得到2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐，再将2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐在碱性条件下调节pH至11-12，即得到2-(4-哌啶基)-2-丙醇。

优选地，本发明所述2-(4-哌啶基)-2-丙醇的制备方法合成路线可参照如下所示：

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

和已报道的方法相比，本发明合成方法采用的制备工艺反应条件温和，成本较低，相比较现有的工艺得到了很大的改善。

附图说明

图1为2-(4-哌啶基)-2-丙醇的气相色谱表征图谱。

具体实施方式

实施例1

一种2-(4-哌啶基)-2-丙醇的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)、将4-哌啶甲酸甲酯(0.5mol，71.6g)，三乙胺5g(0.05mol)投入到1L三口烧瓶中，加入300mL四氢呋喃搅拌均匀后，缓慢滴加BOC酸酐109g(0.5mol)，控制反应温度在40℃，5小时后停止反应，45℃下减压蒸馏蒸干溶剂，再向烧瓶内加入300mL二氯甲烷和200mL0.5mol/L的盐酸，充分搅拌30min后静置分层，水相用50mL二氯乙烷萃取两次，合并有机相，再用50mL饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏回收溶剂，剩余4-(N-叔丁氧羰基)-哌啶甲酸甲酯，含量98％，收率93％；

(2)、向三口烧瓶中加入4-(N-叔丁氧羰基)-哌啶甲酸甲酯(0.5mol，124.1g)和300mL四氢呋喃，通入氮气，搅拌下缓慢滴加2mol/L的甲基氯化镁四氢呋喃溶液520mL，控制温度低于0℃，5小时后加入60％氯化铵水溶液100g猝灭反应，转移至分液漏斗，再加入2L水和300mL乙酸乙酯，充分震荡后静置分层，水层再用300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶于洗涤分液，有机层再用无水硫酸镁搅拌干燥过夜，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到2-(4'-(N-叔丁氧羰基)-哌啶基)-2-丙醇，含量95％，收率90％；

(3)、向三口烧瓶中加入36％浓盐酸100mL，乙醇300mL，加热到50℃，搅拌下缓慢滴加200mL含有2-(4'-(N-叔丁氧羰基)-哌啶基)-2-丙醇(0.5mol，128g)的乙醇溶液，滴加结束后继续保温反应2小时；减压蒸干乙醇，即可得类白色的2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐固体，含量89％；再用30％氢氧化钠溶液调pH至12，用50mL甲苯萃取三次，有机相减压蒸干溶剂，得到白色固体，再用甲苯重结晶，烘干后所得白色粉末即为2-(4-哌啶基)-2-丙醇，含量98.5％，收率88％，2-(4-哌啶基)-2-丙醇的气相色谱如图1所示。

实施例2

一种2-(4-哌啶基)-2-丙醇的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)、将4-哌啶甲酸乙酯(0.5mol，78.6g)，三乙胺5g(0.05mol)投入到1L三口烧瓶中，加入300mL四氢呋喃搅拌均匀后，缓慢滴加BOC酸酐109g(0.5mol)，控制反应温度在40℃，5小时后停止反应，45℃下减压蒸馏蒸干溶剂，再向烧瓶内加入300mL二氯甲烷和200mL的0.5mol/L的盐酸，充分搅拌30min后静置分层，水相用50mL二氯乙烷萃取两次，合并有机相，再用50mL饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏回收溶剂，剩余4-(N-叔丁氧羰基)-哌啶甲酸乙酯，含量97％，收率92％；

(2)、向三口烧瓶中加入4-(N-叔丁氧羰基)-哌啶甲酸乙酯(0.5mol，132.6g)和300mL四氢呋喃，通入氮气，搅拌下缓慢滴加2mol/L的甲基氯化镁四氢呋喃溶液500mL，控制温度低于0℃，5小时后加入60％氯化铵水溶液100g猝灭反应，转移至分液漏斗，再加入2L水和300mL乙酸乙酯，充分震荡后静置分层，水层再用300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶于洗涤分液，有机层再用无水硫酸镁搅拌干燥过夜，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到2-(4'-(N-叔丁氧羰基)-哌啶基)-2-丙醇，含量96％，收率90％；

(3)、向三口烧瓶中加入36％浓盐酸100mL，乙醇300mL，加热到50℃，搅拌下缓慢滴加200mL含有2-(4'-(N-叔丁氧羰基)-哌啶基)-2-丙醇(0.5mol，128g)的乙醇溶液，滴加结束后继续保温反应2小时。减压蒸干乙醇，即可得类白色的2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐固体，含量89％；再用30％氢氧化钠溶液调pH至12，用50mL甲苯萃取三次，有机相减压蒸干溶剂，得到白色固体，再用甲苯重结晶，烘干后所得白色粉末即为2-(4-哌啶基)-2-丙醇，含量98.5％，收率86％。

实施例3

一种2-(4-哌啶基)-2-丙醇的制备方法，具体包括如下步骤

(1)、将4-哌啶甲酸乙酯(0.5mol，78.6g)，三乙胺5g(0.05mol)投入到1L三口烧瓶中，加入300mL四氢呋喃搅拌均匀后，缓慢滴加BOC酸酐109g(0.5mol)，控制反应温度在40℃，5小时后停止反应，45℃减压蒸馏蒸干溶剂，再向烧瓶内加入300mL二氯甲烷和200mL的0.5mol/L的盐酸，充分搅拌30min后静置分层，水相用50mL二氯乙烷萃取两次，合并有机相，再用50mL饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏回收溶剂，剩余4-(N-叔丁氧羰基)-哌啶甲酸乙酯，含量96％，收率92％；

(2)、向三口烧瓶中加入4-(N-叔丁氧羰基)-哌啶甲酸乙酯(0.5mol，132.6g)和300mL四氢呋喃，通入氮气，搅拌下缓慢滴加2mol/L的甲基溴化镁四氢呋喃溶液750mL，控制温度低于0℃，5小时后加入60％氯化铵水溶液100g猝灭反应，转移至分液漏斗，再加入2L水和300mL乙酸乙酯，充分震荡后静置分层，水层再用300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶于洗涤分液，有机层再用无水硫酸镁搅拌干燥过夜，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到2-(4'-(N-叔丁氧羰基)-哌啶基)-2-丙醇，含量95％，收率90％；

(3)、向三口烧瓶中加入36％浓盐酸100mL，乙醇300mL，加热到50℃，搅拌下缓慢滴加200mL含有2-(4'-(N-叔丁氧羰基)-哌啶基)-2-丙醇(0.5mol，128g)的乙醇溶液，滴加结束后继续保温反应2小时。减压蒸干乙醇，即可得类白色的2-(4-哌啶基)-2-丙醇盐酸盐固体，含量89；再用30％氢氧化钠溶液调pH至11，用50mL甲苯萃取三次，有机相减压蒸干溶剂，得到白色固体，再用甲苯重结晶，烘干后所得白色粉末即为2-(4-哌啶基)-2-丙醇，含量98.5％，收率88％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。