一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法
阅读说明：本技术 一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法 (Preparation method of alpha, alpha-diphenyl-4-piperidinemethanol ) 是由 周步高 魏洋飞 于 2021-01-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法,该方法以二苯甲酮与4-氰基吡啶为原料,在碱金属作用下发生自由基偶联反应得到α,α-二苯基-4-吡啶甲醇；得到的α,α-二苯基-4-吡啶甲醇和苄基化试剂反应生成N-苄基-α,α-二苯基-4-吡啶甲醇；N-苄基-α,α-二苯基-4-吡啶甲醇经硼氢化还原得到(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇；(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇经催化氢化和脱苄基保护得到α,α-二苯基-4-哌啶甲醇。该方法原料价廉易得、反应收率高、可控性强,适合工业化生产要求。(The invention discloses a preparation method of alpha, alpha-diphenyl-4-piperidinemethanol, which takes benzophenone and 4-cyanopyridine as raw materials to carry out free radical coupling reaction under the action of alkali metal to obtain alpha, alpha-diphenyl-4-pyridinemethanol; reacting the obtained alpha, alpha-diphenyl-4-pyridinemethanol with a benzylation reagent to generate N-benzyl-alpha, alpha-diphenyl-4-pyridinemethanol; reducing N-benzyl-alpha, alpha-diphenyl-4-pyridinemethanol by hydroboration to obtain (1-benzyl-1, 2,3, 6-tetrahydropyridine-4-yl) diphenylmethanol; the (1-benzyl-1, 2,3, 6-tetrahydropyridine-4-yl) benzhydrol is subjected to catalytic hydrogenation and debenzylation protection to obtain alpha, alpha-diphenyl-4-piperidinemethanol. The method has the advantages of cheap and easily-obtained raw materials, high reaction yield and strong controllability, and is suitable for industrial production requirements.)
技术领域
本发明涉及一种二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法，尤其涉及一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法。
背景技术
非索非那定是一种新一代的无镇静、无嗜睡作用的受体型拮抗剂，它是由德国赫美罗(HMR)公司研制开发，并于1996年经FDA批准后首次在美国上市，其商品名Allegra，临床主要用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹等。α，α-二苯基-4-哌啶甲醇是合成非索非那定的关键中间体，目前主要的制备方法有：
(1)专利CN104003929报道了以4-哌啶甲酸为原料，经N-乙酰化、傅克酰基化、与格式试剂苯基卤化镁加成、再水解去乙酰基保护制得目标产物的路线。该路线原料价格较贵，同时用到价格较贵的格氏试剂苯基卤化镁，使得生产成本较高；
(2)文献Synthetic Communications,1996,vol.26,#24,p.4699–4710报道了以4-吡啶甲酸乙酯为原料，经氢化还原、N-苯甲氧基碳酰氧基丁内酰亚胺保护、与格氏试剂苯基卤化镁反应、再催化氢解去保护基得到目标产物的路线。该路线原料试剂难得，需要高压反应(60psi)，同时也用到价格较贵的格氏试剂苯基卤化镁，不适合工业化生产。
(3)文献Med Chem Res(2010)19:220–235报道了以4-苯甲酰基吡啶为原料，格氏试剂反应，得到的加成产物再与碘甲烷进行N-甲基化保护、硼氢化钠还原、加氢还原、N-去甲基化、水解，最终得到α，α-二苯基-4-哌啶甲醇。该方法操作繁琐，不仅用到了昂贵的格氏试剂，而且用到了毒性大、易分解的碘甲烷，工业生产存放使用不安全，另外在N-甲基化保护后脱甲基困难，需要增加额外的工艺步骤，使得生产成本升高。
发明内容
发明目的：本发明的目的为提供一种生产成本较低、原料价廉易得，同时具有操作简便、条件温和、适合工业化生产的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法。
技术方案：本发明的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在二甲苯体系中，二苯甲酮与4-氰基吡啶在碱金属作用下发生自由基偶联反应，经冰水处理，得到α，α-二苯基-4-吡啶甲醇；
(2)在乙腈体系中，将α，α-二苯基-4-吡啶甲醇与苄基化试剂发生回流反应，得到N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇卤化物；
(3)在甲醇体系中，将N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇卤化物与硼氢化试剂，控制温度在10-20℃下反应，得到(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇；
(4)在甲醇体系中，将(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇和氢化催化剂，控制温度在50～60℃下催化氢化，得到α，α-二苯基-4-哌啶甲醇。
进一步地，步骤(1)中，碱金属为钠或锂。碱金属与4-氰基吡啶的摩尔比为1.5～2.5:1。
步骤(1)中，二苯甲酮与4-氰基吡啶的摩尔比为1～2：1。
步骤(2)中，苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。
步骤(2)中，α，α-二苯基-4-吡啶甲醇与苄基化试剂的摩尔比为1：1～1.2。
步骤(3)中，硼氢化试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种。步骤(3)中，N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇与硼氢化试剂的摩尔比为1：5～8。
步骤(4)中，氢化催化剂为雷尼镍、钯碳或氢氧化钯中的一种。(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇和氢化催化剂的质量比为1：0.05～0.1。
步骤(4)中，催化氢化的反应压力为1～5psi。
本发明的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法，即以二苯甲酮和4-氰基吡啶为原料，经自由基偶联、N-苄基保护、硼氢化、催化氢化制得α，α-二苯基-4-哌啶甲醇，其具体的合成路线如下所示：
其中，X为溴或氯。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)避免了使用昂贵的格氏试剂苯基卤化镁等作原料，生产成本低；
(2)对自由基偶联反应的后处理进行了优化，将反应液直接在冰水中处理，避免了使用次氯酸钠溶液带来的设备腐蚀和三废问题；
(3)氢化还原步骤压力低(1～5psi)，避免了高压反应带来的安全问题；
(4)用低毒的苄基卤化物作原料，不仅脱保护容易，而且其在生产、存放和使用中都较安全。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
1)α，α-二苯基-4-吡啶甲醇的合成：
向配有氮气保护装置的2L四口瓶内投入4-氰基吡啶52g(0.5mol)、二苯甲酮136.5g(0.75mol)、二甲苯1L，氮气保护下加入金属钠颗粒25g(1.1mol)，然后开始加热，回流反应2～3h，反应结束后将体系降温，然后滴加0.8L冰水，滴加过程有黄色固体析出，过滤，滤饼用清水洗涤后，再用0.8L甲醇重结晶，得白色固体，收率94％。
2)N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇氯化物的合成：
向2L四口瓶内加入α，α-二苯基-4-吡啶甲醇118g(0.45mol)、氯化苄63.3g(0.50mol)、乙腈1L，然后开始加热，回流反应2～3h，反应结束后将体系降温，过滤，滤饼和0.6L乙腈合并打浆1h，过滤，真空干燥，得白色固体，收率95％。
3)(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇的合成：
向2L四口瓶内加入N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇氯化物166.8g(0.43mol)、甲醇1L，然后开始降温，分批加入硼氢化钠97.6(2.58mol)，控制温度在10～20℃下反应3～4h，然后滴加0.8L水淬灭反应液，再加入0.5L二氯甲烷萃取分液，浓缩，得到白色固体，收率90％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δppm7.40～7.25(m，15H)，5.37～5.35(m,1H)，4.72(s,1H)，3.62(s,2H)，3.09～3.07(m,2H)，2.62～2.60(m,2H)，2.21(d,2H)。
4)α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成：
向5L高压釜内加入(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇129.6g、雷尼镍12.9g、甲醇1L，控制温度在10～20℃和氢气(2psi)下催化氢化反应，5h后反应结束。过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到类白色固体，该固体在0.5L甲醇中重结晶得白色固体，收率94％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δppm7.51～7.09(m,10H)，5.22～5.19(m,1H)，3.17(s,2H)，2.47～2.44(m,2H)，2.10(s,1H)，1.35～1.34(m,2H)，1.29～1.26(m,2H)。
实施例2
1)α，α-二苯基-4-吡啶甲醇的合成：
向配有氮气保护装置的2L四口瓶内投入4-氰基吡啶52g(0.5mol)、二苯甲酮91g(0.5mol)、二甲苯1L，氮气保护下加入金属钠颗粒17.3g(0.75mol)，然后开始加热，回流反应2～3h，反应结束后将体系降温，然后滴加0.8L冰水，滴加过程有黄色固体析出，过滤，滤饼用清水洗涤后，再用0.8L甲醇重结晶，得白色固体，收率92％。
2)N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇溴化物的合成：
向2L四口瓶内加入α，α-二苯基-4-吡啶甲醇118g(0.45mol)、溴化苄77g(0.45mol)、乙腈1L，然后开始加热，回流反应2～3h，反应结束后将体系降温，过滤，滤饼和0.6L乙腈合并打浆1h，过滤，真空干燥，得白色固体，收率90％。
3)(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇的合成：
向2L四口瓶内加入N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇溴化物185.9g(0.43mol)、甲醇1L，然后开始降温，分批加入硼氢化钾34.8(0.65mol)，控制温度在10～20℃下反应3～4h，然后滴加0.8L水淬灭反应液，再加入0.5L二氯甲烷萃取分液，浓缩，得到白色固体，收率86％。
4)α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成：
向5L高压釜内加入(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇129.6g、钯碳6.5g、甲醇1L，控制温度在10～20℃和氢气(1psi)下催化氢化反应，5h后停止反应。过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得到类白色固体，该固体在0.5L甲醇中重结晶得白色固体，收率90％。
实施例3
1)α，α-二苯基-4-吡啶甲醇的合成：
向配有氮气保护装置的2L四口瓶内投入4-氰基吡啶52g(0.5mol)、二苯甲酮182g(1mol)、二甲苯1L，氮气保护下加入金属锂8.7g(1.25mol)，然后开始加热，回流反应2～3h，反应结束后将体系降温，然后滴加0.8L冰水，滴加过程有黄色固体析出，过滤，滤饼用清水洗涤后，再用0.8L甲醇重结晶，得白色固体，收率96％。
2)N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇氯化物的合成：
向2L四口瓶内加入α，α-二苯基-4-吡啶甲醇118g(0.45mol)、氯化苄68.4g(0.54mol)、乙腈1L，然后开始加热，回流反应2～3h，反应结束后将体系降温，过滤，滤饼和0.6L乙腈合并打浆1h，过滤，真空干燥，得白色固体，收率96％。
3)(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇的合成：
向2L四口瓶内加入N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇氯化物194g(0.5mol)、甲醇1L，然后开始降温，分批加入硼氢化钾215.8(4mol)，控制温度在10～20℃下反应3h左右，然后滴加0.8L水淬灭反应液，再加入0.5L二氯甲烷萃取分液，浓缩，得到白色固体，收率88％。
4)α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成：
向5L高压釜内加入(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇129.6g、氢氧化钯10.4g、甲醇1L，控制温度在10～20℃和氢气(5psi)下催化氢化反应，5h后停止反应。过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得类白色固体，该固体在0.5L甲醇中重结晶得白色固体，收率95％。
实施例4
1)α，α-二苯基-4-吡啶甲醇的合成：
向配有氮气保护装置的2L四口瓶内投入4-氰基吡啶52g、二苯甲酮136.5g、二甲苯1L，氮气保护下加入金属钠颗粒23g，然后开始加热，回流反应2～3h，反应结束后将体系降温，然后滴加0.8L冰水，滴加过程有黄色固体析出，过滤，滤饼用清水洗涤后，再用0.8L甲醇重结晶，得白色固体，收率94％。
2)N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇溴化物的合成：
向2L四口瓶内加入α，α-二苯基-4-吡啶甲醇118g、溴化苄84.6g、乙腈1L，然后开始加热，回流反应2～3h，反应结束后将体系降温，过滤，滤饼和0.6L乙腈合并打浆1h，过滤，真空干燥，得白色固体，收率95％。
3)(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇的合成：
向2L四口瓶内加入N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇溴化物216.2g、甲醇1L，然后开始降温，分批加入硼氢化锂87.1，控制温度在10～20℃下反应3～4h，然后滴加0.8L水淬灭反应液，再加入0.5L二氯甲烷萃取分液，浓缩，得到白色固体，收率89％。
4)α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成：
向5L高压釜内加入(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇129.6g、雷尼镍10g、甲醇1L，控制温度在10～20℃和氢气(4psi)下催化氢化和脱苄基保护反应，5h后吸氢自动停止，过滤除去雷尼镍催化剂，滤液减压蒸干溶剂得类白色固体，该固体在0.5L甲醇中重结晶得白色固体，收率93.5％。
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