一种非索非那定的制备方法
阅读说明：本技术 一种非索非那定的制备方法 (Preparation method of fexofenadine ) 是由 高锦明 王震 郑杰 赵鹏 于 2021-01-27 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种非索非那定的制备方法,包括:以溴苯为原料,利用傅-克酰基化反应制备得到4’-溴-4-氯苯丁酮；4’-溴-4-氯苯丁酮与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯进行偶联反应得到2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯；2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯依次经过N-烷基化、羰基还原和碱性水解得到非索非那定。本发明具有原料廉价易得、易操作、收率高、成本低、无间位异构体,适于工业化生产等优点。(The invention provides a preparation method of fexofenadine, which comprises the steps of preparing 4' -bromo-4-chlorobenzene butanone by taking bromobenzene as a raw material through Friedel-crafts acylation reaction; 4' -bromo-4-chlorobenzone ethyl ketone and 1-methoxy-1- (trimethylsilyloxy) -2-methyl-1-propylene are subjected to coupling reaction to obtain 2- [4- (4-chloro-1-butyryl) phenyl ] -2-methyl propionic acid methyl ester; the 2- [4- (4-chloro-1-butyryl) phenyl ] -2-methyl propionate is subjected to N-alkylation, carbonyl reduction and alkaline hydrolysis in sequence to obtain fexofenadine. The method has the advantages of cheap and easily obtained raw materials, easy operation, high yield, low cost, no meta-isomer, suitability for industrial production and the like.)
技术领域
本发明涉及一种抗组胺类药物的合成方法，属于化学合成技术领域，尤其涉及以偶联反应作为关键步骤的非索非那定的高效合成，具体为一种非索非那定的制备方法。
背景技术
非索非那定化学名为2-[4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]苯基]-2-甲基丙酸，分子式为C32H39NO4，在临床上应用的是其消旋的盐酸盐。非索非那定是新一代无镇静、无嗜睡作用的受体拮抗剂，它是德国赫美罗(HMR)公司研制并开发，并于1996年经FDA批准后首次在美国上市，商品名为Allegra，接着又在英国、瑞典、澳大利亚等国家上市，目前在中国的销售量也在不断增大。其作为一种安全的替代品，有着良好的经济效益和社会效益。
关于非索非那定的文献和专利比较多，主要有：
1、工艺一(US 4254129)、(DE 3007498)：
该方法以α,α-二甲基苯乙酸为原料，经过酯化、傅-克酰基化、缩合、水解、还原得到。该方法的弊端是傅-克酰基化反应中出现了对位和间位异构体，由于对这两种异构体分离较困难，因此后处理麻烦、收率不高、产物纯度不高。
2、工艺二(US 6348597B2)、(中国药物化学杂质，2004,14(2)，96)：
该方法以α,α-二甲基苯乙酸为原料，用二氯亚砜进行酰氯化，然后再用N,O-二甲基羟胺盐酸盐进行胺化，增加空间位阻，再与4-氯丁酰氯进行傅-克酰基化反应时，显著增加了对位异构体的比例，但是仍然不能避免间位异构体，且傅克反应这一步无法纯化，产物中的杂质能与阿扎环醇反应，进一步降低了产物纯度。不仅如此，酰胺的水解产率不高，耗时非常长，未水解的酰胺难以从产物中分离。
3、工艺三(WO9321156)：
该工艺首先将α,α-二甲基苯乙酸乙酯经氢化铝锂还原为醇，经乙酰基保护后，再与4-氯丁酰氯进行傅-克酰基化反应。该步的对位异构体比例虽然大幅提高，但是间位异构体仍然不可避免；不仅拆分存在困难，而且在与阿扎环醇进行缩合之后还需要三氯化钌/高碘酸进行氧化，硼氢化钠进行还原，因此对环境影响很大，而且还增加了成本，不利于工业上大规模生产。
4、工艺四(WO02/102776)：
该工艺由α,α-二甲基苯乙酸乙酯与丁二酸酐经傅-克酰基化反应，形成的酸可成盐，结晶便可拆分间位和对位异构体，克服了前面纯度不高的缺点。但是该工艺路线较长，成本较高。
5、工艺五(US 2002/0198233及JOC.1994,59,2620-2622)：
该工艺以4-溴-(α,α-二甲基)苯乙酸酯为起始原料，在(Ph3P)4Pd/CuBr2催化下，与3-丁炔-1-醇经Sonogashira反应实现关键的偶联反应，再与阿扎环醇进行SN2反应后再经汞试剂催化的炔水解、用硼氢化钠还原，最后水解得到非索非那定。该方法相对于上述的方法，不仅是一种相对污染物排放量较少，成本较低的方法，而且还没有间位或邻位异构体带来的纯度问题。但是由于本方法使用了对人体有害且难以回收、难以治理的HgO,在生产工程中对环境影响较大。
发明内容
为了克服上文中所提到的不足或存在的问题，本发明提供一种非索非那定的制备方法，工艺步骤少、操作简单、生产成本低、中间体的收率高，且适于工业化生产的合成方法。
一种非索非那定的制备方法，包括:
以溴苯为原料，利用傅-克酰基化反应制备得到4'-溴-4-氯苯丁酮；
4'-溴-4-氯苯丁酮与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯进行偶联反应得到2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯；
2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯依次经过N-烷基化、羰基还原和碱性水解得到非索非那定。
可选的，1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯的制备包括：以异丁酸甲酯为原料，与三甲基氯硅烷在碱性条件下反应生成1-甲氧-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯。
可选的，所述的碱性条件中使用的碱为二异丙基胺基锂、六甲基二硅氨基钾或六甲基二硅烷重氮钠；1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯的制备中还加入硅基保护基，硅基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和三异丙基硅基，硅基保护基与异丁酸甲酯的摩尔量比为1.2～3:1。
可选的，所述的傅-克酰基化反应中使用路易斯酸和溶剂，路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、氯化锌、氧化锆、浓硫酸和三氟化硼，溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、硝基苯、二硫化碳和氯仿。
可选的，所述的偶联反应使用催化剂和溶剂，催化剂选自乙酰丙酮钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯和四(三苯基)膦钯，溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺。
可选的，N-烷基化使用溶剂和碱，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚和丙酮，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；
羰基还原中使用溶剂和还原剂，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾和四氢铝锂，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；
碱性水解中使用碱和溶剂，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇。
可选的，所述的N-烷基化、羰基还原和碱性水解包括：
2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯与阿扎环醇反应得到2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯；
2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯还原为2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯；
2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯水解为非索非那定。
一种非索非那定的制备方法，其合成路线如下：
所述合成方法包含以下步骤：
步骤一：以异丁酸甲酯为原料，与三甲基氯硅烷在碱性条件下反应生成1-甲氧-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯(I)；
步骤二：以溴苯为原料与4-氯丁酰氯进行傅-克酰基化反应生成4'-溴-4-氯苯丁酮(II)；
步骤三：4'-溴-4-氯苯丁酮(II)与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯(I)进行偶联反应得到2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯(III)；
步骤四：2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯(III)与阿扎环醇反应得到2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(IV)；
步骤五：2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(IV)还原为2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(V)；
步骤六：2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(V)水解为非索非那定(VI)。
可选的，步骤一中使用硅基保护基和碱，硅基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和三异丙基硅基，硅基保护基与异丁酸甲酯的摩尔量比为1.2～3:1，碱为二异丙基胺基锂、六甲基二硅氨基钾或六甲基二硅烷重氮钠；
所述的傅-克酰基化反应中使用路易斯酸和溶剂，路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、氯化锌、氧化锆、浓硫酸和三氟化硼，溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、硝基苯、二硫化碳和氯仿；
所述的偶联反应使用催化剂和溶剂，催化剂选自乙酰丙酮钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯和四(三苯基)膦钯，溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺。
可选的，步骤四中使用溶剂和碱，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚和丙酮，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；步骤五中使用溶剂和还原剂，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾和四氢铝锂，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；步骤六中使用碱和溶剂，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇。
本发明具有反应步骤少、收率高、无间位异构体、成本低廉、易操作、适于工业化生产等优点。
为让本发明的上述方法和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施案例作详细说明如下。
具体实施方式
根据本发明，提供一种非索非那定的合成方法，按下述合成路线：
合成方法包含以下步骤：
步骤一：以异丁酸甲酯为原料，与三甲基氯硅烷在碱性条件下反应生成1-甲氧-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯(I)；
步骤二：以溴苯为原料与4-氯丁酰氯进行傅-克酰基化反应生成4'-溴-4-氯苯丁酮(II)；
步骤三：4'-溴-4-氯苯丁酮(II)与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯(I)进行偶联反应得到2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯(III)；
步骤四：2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯(III)与阿扎环醇反应得到2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(IV)；
步骤五：2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(IV)还原为2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(V)；
步骤六：2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(V)水解为非索非那定(VI)。
步骤一中使用硅基保护基和碱，硅基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和三异丙基硅基，硅基保护基与异丁酸甲酯的摩尔量比为1.2～3:1，碱为二异丙基胺基锂、六甲基二硅氨基钾或六甲基二硅烷重氮钠；
傅-克酰基化反应中使用路易斯酸和溶剂，路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、氯化锌、氧化锆、浓硫酸和三氟化硼，溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、硝基苯、二硫化碳和氯仿；
偶联反应使用催化剂和溶剂，催化剂选自乙酰丙酮钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯和四(三苯基)膦钯，溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺。
步骤四中使用溶剂和碱，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚和丙酮，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；
步骤五中使用溶剂和还原剂，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾和四氢铝锂，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；
步骤六中使用碱和溶剂，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇。
以下通过详细的实施例对本发明的合成过程进行说明：
1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯(I)的合成
实施例1：在氮气氛围中，加入化合物异丁酸甲酯500g,5L四氢呋喃，冷却到-20℃，缓慢滴加二异丙基胺基锂(3L,2M in THF),滴加结束，移到室温反应2h，再移到-20℃，滴加600g三甲基氯硅烷,滴加结束，移到室温，有大量固体产生，加入正己烷稀释，再加入水溶液，并分液，收集有机相，再用饱和食盐水洗涤3次有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到淡黄色油状液体化合物(I)，收率为98％。
实施例2：在氮气氛围中，加入化合物异丁酸甲酯500g,5L四氢呋喃，冷却到-20℃，缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(3L,2M in THF),滴加结束，移到室温反应2h，再移到-20℃，滴加600g三甲基氯硅烷,滴加结束，移到室温，有大量固体产生，加入正己烷稀释，再加入水溶液，并分液，收集有机相，再用饱和食盐水洗涤3次有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到淡黄色油状液体化合物(I)，收率为97％。
实施例3：在氮气氛围中，加入化合物异丁酸甲酯500g,5L四氢呋喃，冷却到-20℃，缓慢滴加双三甲基硅基胺基钾(3L,2M in THF),滴加结束，移到室温反应2h，再移到-20℃，滴加600g三甲基氯硅烷,滴加结束，移到室温，有大量固体产生，加入正己烷稀释，再加入水溶液，并分液，收集有机相，再用饱和食盐水洗涤3次有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到淡黄色油状液体化合物(I)收率为95％。
4'-溴-4-氯苯丁酮(II)的合成：
实施例4：在反应釜中加入氯化铝600g，加入4L二氯甲烷，随后将500g4-氯丁酰氯缓慢滴加到反应体系中，滴加完成后，再继续搅拌2h。将500g溴苯缓慢滴加到反应体系中。滴加完全后，体系在室温下反应过夜。反应完全后，取一个烧杯加入搅拌子和10L冰水，在0℃下将反应体系缓慢的倒入冰水中，并持续搅拌。将混合液置于室温，用分液漏斗分液，并用二氯甲烷萃取三次，有机相再用饱和的食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得化合物4'-溴-4-氯苯丁酮(II),收率为90％。
实施例5：在反应釜中加入氯化铝600g，加入4L氯仿，随后将500g 4-氯丁酰氯缓慢滴加到反应体系中，滴加完成后，再继续搅拌2h。将500g溴苯缓慢滴加到反应体系中。滴加完全后，体系在室温下反应过夜。反应完全后，取一个烧杯加入搅拌子和10L冰水，在0℃下将反应体系缓慢的倒入冰水中，并持续搅拌。将混合液置于室温，用分液漏斗分液，并用二氯甲烷萃取三次，有机相再用饱和的食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得化合物4'-溴-4-氯苯丁酮(II)收率为90％。
2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯(III)的合成：
实施例6：在氮气氛围中，将100g化合物4'-溴-4-氯苯丁酮(II)，4g双(二亚芐基丙酮)钯,3g叔丁基膦称入到反应瓶中，加入1.2L四氢呋喃,再加入130g化合物1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯(I)，80℃反应12h，TLC显示原料消失，停止加热，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，在滤液中加入水，分液萃取，收集有机相，减压浓缩，得到黄色油状液体化合物2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯(III)收率为93％。
实施例7：在氮气氛围中，将100g化合物4'-溴-4-氯苯丁酮(II)，4g三(二亚芐基丙酮)二钯,3g叔丁基膦称入到反应瓶中，加入1.2L乙腈,再加入130g化合物1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯(I)，80℃反应12h，TLC显示原料消失，停止加热，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，在滤液中加入水，分液萃取，收集有机相，减压浓缩，得到黄色油状液体化合物2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯(III)，收率为94％。
2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(IV)的合成：
实施例8：将100g化合物2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯(III)溶于100mL的丙酮中；加入80g K2CO3、3g KI和100g阿扎环醇，升温至80℃，反应36h，将反应液冷却，旋掉丙酮，加入水和乙酸乙酯进行分液萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(IV)，收率为85％。
实施例9：将100g化合物2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯(III)溶于100mL的四氢呋喃中；加入80g Na2CO3、3g KI和100g阿扎环醇，升温至80℃，反应36h，将反应液冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(IV)收率为82％。
实施例10：将100g化合物2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯(III)溶于100mL的乙腈中；加入80g Na2CO3、3g KI和100g阿扎环醇，升温至80℃，反应36h，将反应液冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(IV)，收率为81％。
2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(V)的合成：
实施例11：将200g化合物2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(IV)溶于700mL甲醇中，在0℃下将60g硼氢化钠分批加入到反应体系中。反应体系在0℃下继续搅拌0.5h后，置于室温搅拌过夜。反应完全后，在0℃下滴加2mol/L的盐酸将pH调至中性。体系用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，有机相经减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得到化合物2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(V)，收率为93％。
实施例12：将200g化合物2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(IV)溶于700mL甲醇中，在0℃下将65g硼氢化钾分批加入到反应体系中。反应体系在0℃下继续搅拌0.5h后，置于室温搅拌过夜。反应完全后，在0℃下滴加2mol/L的盐酸将pH调至中性。体系用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，有机相经减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶得到化合物2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(V)，收率为94％。
盐酸非索非那定盐(VI)的合成：
实施例13：将100g化合物2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(V)溶于400mL甲醇中；再加入400mL 15％的氢氧化钠水溶液,回流3h，TLC显示原料已经消失时停止加热，冷却至室温，旋掉甲醇，滴加稀盐酸调节pH＝3-5时析出白色固体，过滤，滤液用水洗涤，再用乙酸乙酯重结晶。干燥得到化合物盐酸非索非那定盐(VI)，收率为98％。
实施例14：将100g化合物2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯(V)溶于400mL乙醇中；再加入400mL 15％的氢氧化钾水溶液,回流3h，TLC显示原料已经消失时停止加热，冷却至室温，旋掉乙醇，滴加稀盐酸调节pH＝3-5时析出白色固体，过滤，滤液用水洗涤，再用乙酸乙酯重结晶。干燥得到化合物盐酸非索非那定盐(VI)，收率为99％。
本发明的优势在于：从原料上看，异丁酸甲酯、三甲基氯硅烷、溴苯、4-氯丁酰氯和阿扎环醇都是在市面上可以大量购买，且价廉易得。这些化合物随着需求量的增加价格还会降低。溴苯的傅克酰基化反应体系干净，反应收率高，无邻位和间位的副产物。所作反应无需纯化，经后处理后就是纯净的化合物；本发明的每步反应，都有着收率高，后处理简单的特点。所用的过渡金属也可以通过回收的方式进行再次利用，对环境十分的友好；所有原料基本上都是工业可得，随着使用量的增加，价格会降低。
以上详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。
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