阅读说明：本技术 一种苯并二氮杂*化合物的制备方法和中间体 (Preparation method and intermediate of benzodiazepine compound ) 是由 郭四根 吴茂江 徐苗焕 徐辉 宋立强 李凤杰 刘云龙 于 2019-10-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种苯并二氮杂<Image he="62" wi="58" file="DDA0002233617060000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>化合物的制备方法和中间体化合物K。本发明的化合物K能够以高收率一步制得式I化合物。通过化合物K制备式I化合物的制备方法简单,并且后处理和纯化操作都简单易行,对环境友好,利于大规模生产。<Image he="223" wi="499" file="DDA0002233617060000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a benzodiazepine A process for the preparation of the compound and an intermediate compound K. The compound K of the invention can prepare the compound of the formula I in one step with high yield. The preparation method for preparing the compound of the formula I by the compound K is simple, and the post-treatment and purification operations are simple and easy, so that the method is environment-friendly and is beneficial to large-scale production.)

一种苯并二氮杂*化合物的制备方法和中间体

技术领域

本发明涉及一种苯并二氮杂化合物的制备方法和中间体。

背景技术

7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂-6-酮(式I化合物)是一种GABAA受体部分激动变构调节剂，其选择性作用于苯二氮卓受体α1亚型，对该受体复合物表现出高的亲和性和中等强度的激动作用。与传统的苯二氮

类GABA受体完全激动剂类相比，式I化合物在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面具有明显的优势。

CN1350538A中公开了式I化合物的具体合成方式，其中，由化合物D到化合物G的反应收率较低，且是-35℃的低温反应，设备要求较严格，能耗高；且后续还需经5步反应才能制得式I化合物，步骤繁琐。

发明内容

本发明解决的技术问题在于克服了现有的式I化合物的合成路线中，由化合物D到化合物G的反应收率较低，低温反应对设备要求高，能耗高，整体合成路线繁琐等的缺陷，提供一种新的中间体化合物K及式I化合物的制备方法。本发明的化合物K能够以较高的收率一步制得式I化合物。本发明的制备方法简单，收率高，后处理和纯化操作都简单易行，生产工艺环保。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种化合物K，其结构式如下所示：

其中，R₁和R₂各自独立地为烷基或芳烷基。

其中，所述烷基较佳地为C1-C6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基-丙基等。所述芳烷基的芳基上还可以被任选的取代基取代。所述芳烷基较佳地为苯甲基、4-甲基-苯甲基、4-甲氧基-苯甲基、4-氟-苯甲基、4-硝基-苯甲基等。

本发明还提供了所述化合物K的制备方法，其包括下述步骤：

所述化合物F与化合物L进行反应，得到化合物K，即可。

其中，所述的反应为本领域常规的醛胺缩合反应。所述反应的温度较佳地为-10℃～25℃，更佳地为-5℃～5℃。所述反应的时间较佳地为6-18h，更佳地为8-12h。所述反应的溶剂可为此类反应常规使用的溶剂，例如可以是二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。

其中，所述化合物F可按本领常规方法制备得到，或者通过市售购买得到。

在本发明的一些优选实施方式中，所述化合物F可按下述路线合成：

其中，Pg为氨基保护基团，其可为本领域常规使用的氨基保护基团，较佳地为Boc-、Cbz-、Ac-、CHO-、Fmoc或Bn-。

具体地，所述化合物F的制备方法，包括下述步骤：

(1)在碱存在下，将氨基乙腈盐酸盐和氨基保护试剂进行反应，得到化合物B；

(2)在碱存在下，将化合物B和盐酸羟胺进行反应，得到化合物C；

(3)进行步骤3a)或步骤3b)：

3a)化合物C与氯乙酰氯进行成环反应，得到化合物D；然后化合物D与二甲胺进行取代反应，得到化合物E；

3b)化合物C与N,N-二甲基氨基乙酸进行成环反应，得到化合物E；

(4)对化合物E进行脱保护，即得化合物F。

步骤(1)中，所述的氨基保护试剂可为本领域常用的氨基保护试剂，只要能与氨基乙腈反应形成化合物B即可，例如可以是乙酸酐、Boc酸酐、CbzCl、FmocCl等。

步骤(1)中，所述的碱可为本领域此类反应中常规所用的碱，可以是有机碱和/或无机碱，所述有机碱较佳地为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种，所述无机碱较佳地为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。

步骤(1)中，所述反应所用的溶剂较佳地为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或多种。所述反应的温度较佳地为20℃-25℃。所述反应的时间较佳地为8-15h。

步骤(2)中，所述碱可为本领域此类反应中常规所用的碱，较佳地为甲醇钠、三乙胺、乙醇钠、叔丁醇钾、DIEA和DMAP中的一种或多种。

步骤(2)中，所述反应所用的溶剂较佳地为乙醇、甲醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述反应的温度较佳地为65℃-85℃。所述反应的时间较佳地为2-4h。

步骤3a)中，所述成环反应所用的溶剂较佳地为二氧六环和/或DMF。所述成环反应的温度较佳地为80℃-100℃。所述成环反应的时间较佳地为2-4h，例如3h。

步骤3a)中，所述取代反应所用的溶剂较佳地为二氯甲烷、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种。所述取代反应的温度较佳地为25℃-45℃。所述取代反应的时间较佳地为2-4h。

步骤3b)中，所述成环反应一般在1-羟基苯并***(HOBt)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)存在下进行。所述成环反应所用的溶剂较佳地为DMF和/或二氯甲烷。所述成环反应的温度较佳地为70℃-90℃，例如80℃。所述成环反应的时间较佳地为4-6h。

步骤(4)中，所述脱保护的方法可为本领域常规方法，可根据Pg保护基团的种类进行选择，例如，脱苄基保护一般在Pd/C存在下常压加氢的方式进行，脱乙酰基保护一般在碱(例如氢氧化钠)存在的方式进行，脱Fmoc基保护一般在碱(例如哌啶)存在的方式进行，脱Boc基保护一般在酸(例如盐酸)存在的方式进行。在Pg为Boc-、Cbz-、Ac-、CHO-或Bn-时：所述脱保护的溶剂较佳地为甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述脱保护的温度较佳地为20℃-35℃；所述脱保护的时间较佳地为16-24h，例如18h。在Pg为Fmoc-时，所述脱保护的溶剂较佳地为DMF；所述脱保护的温度较佳地为室温；所述脱保护的时间较佳地为0.5-5h，更佳地为1-2h。

本发明还提供了一种式I化合物的制备方法，其包括下述步骤：

将化合物K与化合物b进行成环反应，即得。

其中，所述成环反应一般在非亲核性强碱和保护气体(例如氮气)存在下进行。所述非亲核性强碱较佳地为双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠和双三甲基硅基胺基钾中的一种或多种。所述成环反应较佳地按下述方式进行：①在-15℃～-5℃下反应2-4小时；②控制在35℃以下加入酸，升温至55-60℃，反应3-6小时，即可。步骤②中，所述的酸较佳地为冰醋酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。

按本领域常识，在所述成环反应后进行常规的后处理操作，包括但不限于浓缩、萃取、洗涤、过滤和干燥中的一种或多种。在本发明的一些优选实施方式中，所述后处理操作为：将反应液减压浓缩，加入水和二氯甲烷，搅拌后收集有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，收集有机层，浓缩得固体后，用-15℃～-5℃的乙醇打浆，过滤后用冷乙醇漂洗，所得固体于55-60℃下减压干燥，即得。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明中，所述的室温为本领域常规意义上的室温温度，一般为10-30℃。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明的化合物K能够以93％-98％的高收率一步制得式I化合物。通过化合物K制备式I化合物的制备方法简单，并且后处理和纯化操作都简单易行，对环境友好，利于大规模生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

于反应瓶中加入原料氨基乙腈盐酸盐(65.0g,0.70mol)，二氯甲烷(650mL)，搅拌，加入三乙胺(213.3g,2.1mol,3eq)，冰水浴降温，5-10℃滴加乙酸酐(143.4g,1.4mol,2eq)，加完，室温搅拌反应3h后，加水(600mL)，分液，水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得化合物B1(67.50g,97.94％)，MS:M⁺+1＝99.1，HPLC纯度98.85％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.18(br,s,1H),4.32(s,2H),1.80(s,3H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ171.20,114.80,30.80,22.50.

实施例2

于反应瓶中加入原料氨基乙腈盐酸盐(65g,0.70mol)，二氯甲烷(650mL)，搅拌，加入三乙胺(213.27g,2.1mol,3eq)，冰水浴降温，滴加Boc酸酐(229.9,1.1mol,1.5eq)，加完，室温搅拌反应15h后，加水(650mL)，分液，水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得化合物B2(106.5g,97.1％)，MS:M⁺+1＝157.1，HPLC纯度98.75％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.18(br,s,1H),4.08(s,2H),1.42(s,9H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ155.20,114.80,79.50,32.60.28.45(3个).

实施例3

于反应瓶中加入原料氨基乙腈盐酸盐(50.0g,0.54mol)，二氯甲烷(500mL)，搅拌，加入三乙胺(164.1g,1.62mol,3eq)，冰水浴降温，滴加CbzCl(138.3g,0.81mol,1.5eq)，加完，室温搅拌反应完后，加水洗涤(500mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得化合物B3(98.0g,95.35％)，MS:M⁺+1＝191.1，HPLC纯度98.55％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.18(br,s,1H),7.32-7.35(m,5H),5.05(s,2H),4.08(s,2H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ156.20,136.10,128.92(2个),127.65,127.11(2个),114.85,66.80,32.50.

实施例4

于反应瓶中加入实施例3制得的化合物B3(50.0g,0.26mol)，乙醇(500mL)，搅拌，加入盐酸羟胺(27.4g,0.39mol)，加入甲醇钠(28.4g,0.53mol,2eq)，加完，升温85℃搅拌反应2h后，浓缩，加水(300mL)，二氯甲烷(300mL)萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得化合物C3(56.0g,95.43％)，MS:M⁺+1＝224.1，HPLC纯度98.25％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.09(br,s,1H),7.95(br,s,1H),7.32-7.35(m,5H),6.39(br,s,2H),5.05(s,2H),3.95(s,2H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ156.70,156.20,136.10,128.92(2个),127.65,127.11(2个),66.80,53.00.

实施例5

于反应瓶中加入实施例3制得的化合物B3(40.0g,0.21mol)，乙醇(300mL)，搅拌，加入盐酸羟胺(21.9g,0.32mol，1.5eq)，加入三乙胺(63.84g,0.63mol,3eq)，加完，升温85℃搅拌反应2h后，浓缩，加水(400mL)，二氯甲烷(400mL)萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得化合物C3(45.5g,96.92％)，MS:M⁺+1＝224.1，HPLC纯度97.45％。

实施例6

于反应瓶中加入实施例4制得的化合物C3(45.0g,0.20mol)，二氧六环(400mL)，搅拌，冰水浴降温，15-20℃滴加氯乙酰氯(45.5g,0.40mol,2.0eq),加完，室温搅拌反应2h后，升温100℃搅拌反应3h后，浓缩，加水，加二氯甲烷(400mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得产品(53.6g,94.39％),MS:M⁺+＝282.1，HPLC纯度98.45％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.18(s,1H),7.32-7.35(m,5H),5.11(s,2H),5.05(s,2H),4.22(s,2H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.25,159.30,156.20,136.10,128.92(2个),127.65,127.11(2个),66.80,46.67,39.00.

实施例7

于反应瓶中加入实施例2制得的化合物B2(45.0g,0.29mol)，乙醇(400mL)，搅拌，加入盐酸羟胺(30.0g,0.43mol，1.5eq)，加入三乙胺(87.47g,0.86mol,3eq)，加完，升温85℃搅拌反应2h后，浓缩，加水(400mL)，二氯甲烷(400mL)萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得化合物C2(53.2g,97.58％)，MS:M⁺+1＝190.1，HPLC纯度96.45％。

于反应瓶中加入N,N-二甲基氨基乙酸(24.52g,0.24mol,1.5eq),DMF(300mL)，搅拌，加入HOBt(42.85g,0.32mol,2.0eq)，加入EDCI(60.79g,0.32mol,2eq)，室温搅拌1h，加入化合物C2(30.0g,0.16mol,1eq)，加完，室温搅拌反应2h后，升温80℃反应4小时，加水(300mL)，加二氯甲烷(300mL)，分液水相用二氯甲烷(300mL)萃取，合并有机相后用水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得化合物E2(38.6g,94.99％)，MS:M⁺+1＝257.2，HPLC纯度98.05％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.15(br,s,1H),4.22(s,2H),3.62(s,2H),2.16(s,6H),1.42(s,9H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.20,159.30,156.20,79.50,61.10,46.67(2个),39.05,28.40(3个).

实施例8

于反应瓶中加入N,N-二甲基氨基乙酸(20.8g,0.21mol,1.5eq)，DMF(300mL)，搅拌，加入HOBt(36.32g,0.27mol,2.0eq)，加入EDCI(51.53g,0.27mol,2eq)，室温搅拌1h，加入实施例5制得的化合C3(30.0g,0.13mol,1eq)，加完，室温搅拌反应2h后，升温80℃反应4小时，加水(300mL)，加二氯甲烷(300mL)，分液水相用二氯甲烷(300mL)萃取，合并有机相后用水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得化合物E3(37.6g,96.37％)，MS:M⁺+1＝291.1，HPLC纯度98.65％。

实施例9

于反应瓶中加入实施例6制得的化合物D3(20.0g,mmol)，二氯甲烷(100mL)，30％二甲胺水溶液(53.3g,30％,0.35mol,5eq)，25℃搅拌反应2h后，分液，水相加二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，水洗涤后，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得产品(19.6g,951％),MS:M⁺+1＝291.1，HPLC纯度98.55％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.15(s,1H),7.32-7.35(m,5H),5.05(s,2H),4.22(s,2H),3.62(s,2H),2.16(s,6H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.35,159.25,156.50,136.11,128.92(2个),127.65,127.11(2个),66.78,61.11,46.67(2个),39.05.

实施例10

于反应瓶中加入实施例8制得的化合物E3(20.0g,0.07mol)，甲醇(200mL)，10％的Pd/C(2g,10％)，常压加氢，搅拌反应18h后，过滤，浓缩得化合物F(10.5g,97.6％)，MS:M⁺+1＝157.1，HPLC纯度98.95％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.15(s,2H),3.62(s,2H),2.72(s,2H),2.18(s,6H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.35,159.25,61.10,46.67(2个),42.31.

实施例11

于反应瓶中加入化合物F(20.0g,0.13mol)，二氯甲烷(200mL)，N,N-二甲基二甲缩醛(22.9g,0.19mol,1.5eq)，搅拌反应18h后，浓缩得化合物K1(26.5g,97.96％)，MS:M⁺+1＝212.2HPLC纯度98.85％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.15(s,1H),3.61(s,2H),3.05(s,6H)，2.67(s,2H),2.18(s,6H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.35,159.25,156.50,61.10,51.55,46.67(2个),36.48(2个).

实施例12

于反应瓶中加入化合物F(25.0g,0.16mol)，二氯甲烷(250mL)，N,N-二乙基二甲缩醛(35.6g,0.24mol,1.5eq)，搅拌反应16h后，浓缩得化合物K2(36.8g,96.07％),MS:M⁺+1＝240.2，HPLC纯度97.95％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.15(s,1H),3.62(s,2H),3.47(m,4H)，2.67(s,2H),2.16(s,6H),1.17(m,6H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.35,159.25,156.50,61.10,51.55,46.67(2个),46.30(2个),13.1(2个).

实施例13

于反应瓶中加入化合物F(30.0g,0.19mol)，二氯甲烷(300mL)，N,N-二异丙基二甲缩醛(50.5g,0.29mol,1.5eq)，搅拌反应17h后，浓缩得化合物K3(49.8g,96.97％)，MS:M⁺+1＝268.2，HPLC纯度98.35％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.15(s,1H),3.62(s,2H),2.83(m,2H)，2.67(s,2H),2.16(s,6H),1.26(m,12H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.35,159.25,156.50,61.10,56.80(2个),51.55,46.67(2个),21.6(4个).

实施例14

于反应瓶中加入原料(25.0g,0.16mol),二氯甲烷(250mL)，N,N-二苯甲基二甲缩醛(65.2g,0.24mol,1.5eq)，搅拌反应15h后，浓缩得化合物K4(56.6g,97.29％)，MS:M⁺+1＝364.2，HPLC纯度97.35％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.29-7.36(m,10H),7.15(s,1H),5.07(s,4H),3.62(s,2H),2.67(s,2H),2.16(s,6H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.35,159.25,156.50,136.70(2个),128.60(4个),127.80(4个),127.00(2个),61.10,54.80(2个),51.55,46.67(2个).

实施例15

于反应瓶中加入化合物a(25g,0.11mol),甲苯200mL，搅拌，加入N,N-二甲基对苯胺(75.2g,0.56mol,5eq)，升温90℃后，滴加三氯氧磷(51.2g,0.33mol,3eq)，升温100℃反应18h后，浓缩得化合物b(26g,96.1％)，MS:M⁺+1＝243.1，HPLC纯度96.85％。

实施例16

于烧瓶内加入1M双三甲基硅基胺基锂(320mL,0.32mol,3eq,1Mol/升)，通氮气，降温至-15℃，滴加实施例11制得的化合物K1(22.6g,0.11mol,1eq)，滴毕，在-15℃～-5℃间保温反应2小时，保温毕，滴加实施例15的方法制得的化合物b(26g,0.11mol,1eq)滴毕，在-15℃～-5℃间保温反应2小时，保温毕，自然升温至室温，慢慢滴入冰乙酸，控温在35℃以下滴入，滴毕，升温至55-60℃，保温反应2小时，然后转入旋转蒸发器，在45-50℃间分次减压浓缩，降温至25-30℃，分次加入水和二氯甲烷，搅拌分层，收集有机层，水层用二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠的水溶液洗涤，水洗，洗毕，收集有机层，转入旋转蒸发器，浓缩，得固体，用-15℃～-5℃的乙醇打浆15分钟，过滤，用冷的乙醇漂洗，洗毕后，55-60℃减压干燥，得式I化合物(36g,96.6％)，MS:M⁺+1＝373.1，HPLC纯度99.85％。

¹H-NMR数据:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.57(s,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,3H),4.60(d,J＝3.7Hz,2H),3.61(s,2H),3.05(s,3H)，2.16(s,6H).

¹³C-NMR数据：¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.35,163.25,161.50,138.88,134.17,133.15,132.81,130.95,128.29,122.67,114.56,110.52,61.10,46.6(2个),41.77,34.48.

实施例17

于烧瓶内加入1M双三甲基硅基胺基锂(250mL,0.25mol,3eq,1Mol/升)，通氮气，降温至-15℃，滴加实施例12制得的化合物K2(19.6g,0.08mol,1eq),滴毕，在-15℃～-5℃间保温反应2小时，保温毕，滴加实施例15的方法制得的化合物b(20g,0.08mol,1eq)，滴毕，在-15℃～-5℃间保温反应2小时，保温毕，自然升温至室温，慢慢滴入甲酸，控温在35℃以下滴入，滴毕，升温至55-60℃，保温反应2小时，然后转入旋转蒸发器，在45-50℃间分次减压浓缩，降温至25-30℃，分次加入水溶解，二氯甲烷，搅拌分层，收集有机层；水层用二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠的水溶液洗涤，水洗，洗毕，收集有机层，转入旋转蒸发器，浓缩，得固体，用冷冻的乙醇(-15℃～-5℃)进行打浆20分钟，过滤，用冷的乙醇漂洗，洗毕后，55-60℃减压干燥，得式I化合物(29.6g,96.5％)，MS:M⁺+1＝373.1。HPLC纯度98.55％.

实施例18

于烧瓶内加入1M双三甲基硅基胺基锂(310mL,0.31mol,3eq,1Mol/升)，通氮气，降温至-15℃，滴加实施例13制得的化合物K3(27.4g,0.10mol,1eq),滴毕，在-15℃～-5℃间保温反应2小时，保温毕，滴加实施例15的方法制得的化合物b(25g,0.10mol,1eq)滴毕，在-15℃～-5℃间保温反应2小时，保温毕，自然升温至室温，慢慢滴入甲酸，控温在35℃以下滴入，滴毕，升温至55-60℃，保温反应2小时，然后转入旋转蒸发器，在45-50℃间分次减压浓缩，降温至25-30℃，分次加入水溶解，二氯甲烷，搅拌分层，收集有机层；水层用二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠的水溶液洗涤，水洗，洗毕，收集有机层，转入旋转蒸发器，浓缩，得固体，用冷冻的乙醇(-15℃～-5℃)进行打浆30分钟，过滤，用冷的乙醇漂洗，洗毕后，55-60℃减压干燥，得式I化合物(37.6g,98.1％)，MS:M⁺+1＝373.1，HPLC纯度97.78％。

实施例19

于烧瓶内加入1M双三甲基硅基胺基锂(250mL,0.25mol,3eq,1Mol/升)，通氮气，降温至-15℃，滴加实施例14制得的化合物K4(29.9g,0.08mol,1eq)，滴毕，在-15℃～-5℃间保温反应2小时，保温毕，滴加实施例15的方法制得的化合物b(20g,0.08mol,1eq)滴毕，在-15～-5℃间保温反应2小时，保温毕，自然升温至室温，慢慢滴入甲磺酸，控温在35度以下滴入，滴毕，升温至55-60℃，保温反应2小时，然后转入旋转蒸发器，在45-50度间分次减压浓缩，降温至25-30℃，分次加入水溶解，二氯甲烷，搅拌分层，收集有机层；水层用二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠的水溶液洗涤，水洗，洗毕，收集有机层，转入旋转蒸发器，浓缩，得固体，用冷冻的乙醇(-15℃～-5℃)进行打浆20分钟，过滤，用冷的乙醇漂洗，洗毕后，55-60℃减压干燥，得式I化合物(28.8g,93.9％),MS:M⁺+1＝373.1，HPLC纯度97.68％。