阅读说明：本技术 一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法 (Amorphous crystal form of methacholine chloride and preparation method thereof ) 是由 李晓曦 唐金龙 于 2020-06-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物晶型技术领域,具体涉及一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法。所述氯化乙酰甲胆碱无定晶型的X射线粉末衍射图谱中,以2θ±0.2°表示,在2θ=20-35存在无定形特征馒头峰。制备方法为：氯化乙酰甲胆碱粗品溶解于乙腈或者正丁醇,滴加乙酸乙酯、丙酮或者四氢呋喃得到氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型。该无定形晶型具有更好的对湿稳定性,从而利于原料药的生产和质量控制。(The invention relates to the technical field of medicine crystal forms, in particular to an amorphous crystal form of methacholine chloride and a preparation method thereof. In an X-ray powder diffraction pattern of the methacholine chloride amorphous crystal form, 2 theta +/-0.2 degrees is used for representing, and an amorphous characteristic steamed bun peak exists at 2 theta = 20-35. The preparation method comprises the following steps: dissolving the crude product of the methacholine chloride in acetonitrile or n-butanol, and dropwise adding ethyl acetate, acetone or tetrahydrofuran to obtain the amorphous crystal form of the methacholine chloride. The amorphous crystal form has better stability to moisture, thereby being beneficial to the production and quality control of raw material medicaments.)

一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物晶型技术领域，具体涉及一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法。

背景技术

氯化乙酰甲胆碱又名醋甲胆碱，是一种白色极易吸湿的晶体，带有淡的死鱼气味，其分子式为C₈H₁₈ClNO₂。可激动M胆碱受体，对心血管系统的选择性较强，对胃肠道及膀胱平滑肌的作用较弱，它也可收缩支气管平滑肌，使支气管分泌增加。

氯化乙酰甲胆碱对水分非常敏感，容易吸湿结块或者潮解为液体，不利于储存。在原料药生产中由于该特性，，给生产带来了极大的不便，尤其是在精制过程中。同时在新版美国药典中(USP-43)原料药增加水分控制，要求控制在0.5％以下，对于氯化乙酰甲胆碱的生产控制及对湿稳定性提出更高要求。

现有文献中，CN 110950767 A揭露了一种氯化乙酰甲胆碱新晶型的制备方法，通过乙醇-乙酸乙酯混合溶剂结晶或者丙酮、乙腈、乙酸乙酯单一溶剂结晶，其研究结果显示在加速试验中稳定性更好。但是其主要针对产品的有关物质，在实际生产过程中发现该晶型依然容易吸湿成液体状，生产中很难进行离心、混合、包装等操作。该晶型对湿稳定较差，即使采用特殊包装材料如铝塑包装等，在长期稳定性中考察中水分检测一项依然不合格。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型及其制备方法，以解决现有技术中存在的氯化乙酰甲胆碱易潮解，水分易超标的问题。

本发明技术方案如下：

一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型，所述氯化乙酰甲胆碱无定晶型的X射线粉末衍射图谱中，以2θ±0.2°表示，在2θ＝20-35存在无定形特征馒头峰。

优选地，所述氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型的DSC图中，在236.34±2℃有吸热峰。

一种氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型的制备方法，，所述方法包括以下步骤：

1)将氯化乙酰甲胆碱溶解于溶解溶剂中；

2)滴加结晶溶剂于所述步骤1)得到的体系中，析出固体后，降温析出晶体；

3)过滤，得到的滤饼干燥；

完成氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型的制备。

优选地，所述步骤1)溶解溶剂为乙腈或正丁醇或其组合；溶解溶剂与氯化乙酰甲胆碱的液固比为1.8-3mL/g。

优选地，所述步骤1)的溶解的温度为45-55℃。

优选地，所述步骤1)溶解溶剂分两部分加入，首先加入氯化乙酰甲胆碱质量1-1.2倍的溶解溶剂，升温至45-55℃，再滴加入剩下的溶解溶剂。

优选地，所述步骤2)滴加的温度为45-55℃。

优选地，所述步骤2)滴加的结晶溶剂为乙酸乙酯或四氢呋喃或丙酮或其组合。

优选地，所述步骤2)的结晶溶剂与氯化乙酰甲胆碱的液固比为2-8mL/g。

优选地，所述步骤2)，降温至0-5℃搅拌2-4h析出晶体。

所述氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型或权所述方法制备的氯化乙酰甲胆碱的无定形晶型的用途：用于制备心血管疾病药物中的用途。

本发明有益效果如下：

1、本发明提供氯化乙酰甲胆碱的无定晶型。对比CN 110950767 A，其对湿稳定性更强，便于氯化乙酰甲胆碱的生产及质量控制，并利于药典新增加的水分控制要求。

2、晶型良溶剂选用的溶剂良溶剂为乙腈，无水乙醇，析晶溶剂为乙酸乙酯，四氢呋喃，丙酮。该溶剂组合收率高，不需要晶种，生产过程可稳定得到无定晶型，同时粒径呈现正态分布。

附图说明

为了更清楚地说明本发明

具体实施方式

或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱无定形晶型的X射线粉末衍射图谱；

图2为本发明实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱无定形晶型的DSC图谱；

图3为本发明实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱无定形晶型的显微镜照片；

图4为对比文件(CN 110950767 A)所示方法得到的氯化乙酰甲胆碱晶型的X射线粉末衍射图谱；

图5为对比文件(CN 110950767 A)制备得到的氯化乙酰甲胆碱样品室温条件下放置1h 后图片

图6为本发明实施例制备得到的氯化乙酰甲胆碱样品室温条件下放置1h后图片

具体实施方式

实施例1

本实施例所述的氯化乙酰甲胆碱无定形晶型的制备方法，步骤如下：

第一组：

(a)称取100g氯化乙酰甲胆碱粗品，置于容器中，加入100mL乙腈搅拌，缓慢升温至45-55℃，氯化乙酰甲胆碱粗品未完全溶解，取乙腈缓慢滴加到体系中，待体系刚好变澄清时停止滴加乙腈，记录滴加乙腈量为96mL。

(b)将(a)中溶液体系保持45-55℃，取乙酸乙酯缓慢滴加到体系中，待体系开始变浑浊时停止滴加乙酸乙酯，记录滴加乙酸乙酯的量为352mL，停止加热。

(c)将(b)中浑浊液继续搅拌至室温，再降温至0-5℃搅拌3h析出晶体。将该悬浊液抽滤，取30mL乙酸乙酯洗涤滤饼。

(d)取(c)中所得滤饼在室温条件下减压干燥24h，得晶体为均匀白色粉末，吸潮较慢，称重为87.98g，收率为87.98％。

第二组：

(a)称取100g氯化乙酰甲胆碱粗品，置于容器中，加入100mL乙腈搅拌，缓慢升温至45-55℃，氯化乙酰甲胆碱粗品未完全溶解，取乙腈缓慢滴加到体系中，待体系刚好变澄清时停止滴加乙腈，记录滴加乙腈量为89mL。

(b)将(a)中溶液体系保持45-55℃，取四氢呋喃缓慢滴加到体系中，待体系开始变浑浊时停止滴加四氢呋喃，记录滴加四氢呋喃的量为467mL，停止加热。

(c)将(b)中浑浊液继续搅拌至室温，再降温至0-5℃搅拌3h析出晶体。将该悬浊液抽滤，取30mL四氢呋喃洗涤滤饼。

(d)取(c)中所得滤饼在室温条件下减压干燥24h，得晶体为均匀白色粉末，吸潮较慢，称重为87.98g，收率为87.98％。

第三组：

(a)称取100g氯化乙酰甲胆碱粗品，置于容器中，加入100mL乙腈搅拌，缓慢升温至45-55℃，氯化乙酰甲胆碱粗品未完全溶解，取乙腈缓慢滴加到体系中，待体系刚好变澄清时停止滴加乙腈，记录滴加乙腈量为92mL。

(b)将(a)中溶液体系保持45-55℃，取丙酮缓慢滴加到体系中，待体系开始变浑浊时停止滴加丙酮，记录滴加丙酮的量为589mL，停止加热。

(c)将(b)中浑浊液继续搅拌至室温，再降温至0-5℃搅拌3h析出晶体。将该悬浊液抽滤，取30mL丙酮洗涤滤饼。

(d)取(c)中所得滤饼在室温条件下减压干燥24h，得晶体为均匀白色粉末，吸潮较慢，称重为86.22g，收率为86.22％。

实施例2

本实施例所述的氯化乙酰甲胆碱无定形晶型的制备方法，步骤如下：

第一组：

(a)称取100g氯化乙酰甲胆碱粗品，置于容器中，加入200mL正丁醇搅拌，缓慢升温至45-55℃，氯化乙酰甲胆碱粗品未完全溶解，取正丁醇缓慢滴加到体系中，待体系刚好变澄清时停止滴加正丁醇，记录滴加正丁醇量为88mL。

(b)将(a)中溶液体系保持45-55℃，取乙酸乙酯缓慢滴加到体系中，待体系开始变浑浊时停止滴加乙酸乙酯，记录滴加乙酸乙酯的量为278mL，停止加热。

(c)将(b)中浑浊液继续搅拌至室温，再降温至0-5℃搅拌3h析出晶体。将该悬浊液抽滤，取30mL乙酸乙酯洗涤滤饼。

(d)取(c)中所得滤饼在室温条件下减压干燥24h，得晶体为均匀白色粉末，吸潮较慢，称重为92.69g，收率为92.69％。

第二组：

(a)称取100g氯化乙酰甲胆碱粗品，置于容器中，加入200mL正丁醇搅拌，缓慢升温至45-55℃，氯化乙酰甲胆碱粗品未完全溶解，取正丁醇缓慢滴加到体系中，待体系刚好变澄清时停止滴加正丁醇，记录滴加正丁醇量为96mL。

(b)将(a)中溶液体系保持45-55℃，取四氢呋喃缓慢滴加到体系中，待体系开始变浑浊时停止滴加四氢呋喃，记录滴加四氢呋喃的量为344mL，停止加热。

(c)将(b)中浑浊液继续搅拌至室温，再降温至0-5℃搅拌3h析出晶体。将该悬浊液抽滤，取30mL四氢呋喃洗涤滤饼。

(d)取(c)中所得滤饼在室温条件下减压干燥24h，得晶体为均匀白色粉末，吸潮较慢，称重为90.23g，收率为90.23％。

第三组：

(a)称取100g氯化乙酰甲胆碱粗品，置于容器中，加入200mL正丁醇搅拌，缓慢升温至45-55℃，氯化乙酰甲胆碱粗品未完全溶解，取无水乙醇缓慢滴加到体系中，待体系刚好变澄清时停止滴加无水乙醇，记录滴加无水乙醇量为98mL。

(b)将(a)中溶液体系保持45-55℃，取丙酮缓慢滴加到体系中，待体系开始变浑浊时停止滴加丙酮，记录滴加丙酮的量为471mL，停止加热。

(c)将(b)中浑浊液继续搅拌至室温，再降温至0-5℃搅拌3h析出晶体。将该悬浊液抽滤，取30mL丙酮洗涤滤饼。

(d)取(c)中所得滤饼在室温条件下减压干燥24h，得晶体为均匀白色粉末，吸潮较慢，称重为88.04g，收率为88.04％。

化合物(Ⅲ)合成

表1实施案例与对比文献收率与杂质对比

上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。