阅读说明：本技术 一种2-噻吩乙酰氯的制备方法 (Preparation method of 2-thiopheneacetyl chloride ) 是由 郭启双 刘静 张明 郭万宝 王利宝 于 2020-05-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2-噻吩乙酰氯的制备方法,属于化工合成技术领域。所述制备方法包括：(1)将2-噻吩乙醇溶解在有机溶剂中,在固体酸催化剂、碱和氧化剂的作用下,在50～120℃下反应制得2-噻吩乙酸；所述氧化剂为氧气或双氧水；(2)将2-噻吩乙酸溶解在有机溶剂中,以碱性离子液体为催化剂,滴加氯化亚砜进行酰氯化反应,制得2-噻吩乙酰氯。本发明制备工艺路线简洁,原料易得,反应条件温和,在2-噻吩乙酸合成中采用氧气或者双氧水做氧化剂,副产物少,易于纯化分离；在进行2-噻吩乙酸的酰氯化反应时,采用了碱性离子液体作为催化剂,反应过程平稳,易于控制,产物收率高,副产物少,是一种高效绿色的合成工艺。(The invention discloses a preparation method of 2-thiophene acetyl chloride, belonging to the technical field of chemical synthesis. The preparation method comprises the following steps: (1) dissolving 2-thiophene ethanol in an organic solvent, and reacting at 50-120 ℃ under the action of a solid acid catalyst, alkali and an oxidant to prepare 2-thiophene acetic acid; the oxidant is oxygen or hydrogen peroxide; (2) dissolving 2-thiopheneacetic acid in an organic solvent, taking an alkaline ionic liquid as a catalyst, and dropwise adding thionyl chloride to carry out acyl chlorination reaction to prepare 2-thiopheneacetyl chloride. The preparation process has the advantages of simple route, easily obtained raw materials, mild reaction conditions, less by-products and easy purification and separation, and oxygen or hydrogen peroxide is used as an oxidant in the synthesis of 2-thiopheneacetic acid; in the acyl chlorination reaction of 2-thiopheneacetic acid, the alkaline ionic liquid is used as the catalyst, the reaction process is stable and easy to control, the product yield is high, the byproducts are few, and the method is an efficient green synthesis process.)

一种2-噻吩乙酰氯的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工中间体有机合成技术领域，具体涉及一种2-噻吩乙酰氯的高效绿色合成方法。

背景技术

噻吩衍生物广泛应用于合成医药、农药、染料、化学试剂、高分子助剂等。带有噻吩环的抗生素比苯基同系物具有更好的疗效，一些消炎镇痛新药，如对羟麻黄碱、舒落芬、噻布洛酸、噻洛芬酸、苯噻啶、舒芬太尼等10余种疗效显著的消炎镇痛药均为噻吩的衍生物。噻吩的衍生物还可以用于合成解痉挛药替喹溴铵、驱虫药噻乙吡啶、抗胆碱药环己甲醇、利尿药阿唑噻米、氯吡咯、抗胆胺药噻哌苯胺等数百种药物。

2-噻吩乙酸以及2-噻吩乙酰氯主要用于合成先锋霉素I、先锋霉素II、头孢西丁、头孢三唑、头孢尼特罗等20余种抗菌素，还用于心血管药、降血脂药、抗溃疡药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、5-脂氧含酶抑制剂等多种医药产品的合成。

2-噻吩乙酸以及2-噻吩乙酰氯是合成头孢噻吩、头孢西丁的重要中间体，其合成反应一般分3步进行：①噻吩用乙酸酐乙酰化；②用氨水进行酰胺化反应；③用酸水解得产物2-噻吩乙酸，这是最经典也是常用的制备2-噻吩乙酸的方法。噻吩乙酰化最关键的是催化剂的选择，传统的酸型催化剂为无机液体酸和各种矿物酸，如BF₃/Et₂O、I₂/HI、85％H₃PO₄、熔融ZnCl₂和AlCl₃等。这些催化剂虽然活性高，但选择性不是很理想，3-位异构体含量达到了0.5％～2.0％，不能满足用户的要求，并且这些催化剂具有强烈的腐蚀性和毒性，会引起设备腐蚀、产品后处理困难和环境污染等一系列问题。

2-噻吩乙酸的现有工艺大多存在生产成本高、污染严重的难题，所以寻找新的生产工艺是必要的。为此研究者对合成路线进行了改进，或对催化剂性能进行改进。虽然较之以前的重排生产工艺有了较大的改进，但繁琐的合成路线、贵金属催化剂和剧毒氰化物的使用增加了生产成本，限制了2-噻吩乙酸的规模化生产。在竞争日益激烈的今天寻求成本更低、生产过程更加清洁的新工艺是必要的。

2-噻吩乙酸可以直接用于头孢噻吩的合成，利用的是羧酸与伯胺的酰胺化反应，这个过程要求比较苛刻，对溶剂，催化剂以及温度要求高，切副产物多，难以分离。相比较而言，2-噻吩乙酰氯的活性更好，可以较低的温度下就能够实现与伯胺的高效反应，反应速度快，收率高，是一种更为有效的中间体。

采用氧化方法将2-噻吩乙醇氧化是一种简便、快捷的制备2-噻吩乙酸的方法，以2-噻吩乙醇氧化得到2-噻吩乙酸时，不产生3-噻吩乙酸异构体杂质，产物纯度高，后续酰氯化后，不含3-噻吩乙酰氯杂质。现有报道直接采用次氯酸钠、亚氯酸钠等强氧化剂氧化2-噻吩乙醇，但是易导致2-噻吩乙醇的降解；直接采用较弱的氧化剂如双氧水、氧气，目标产品得率低。

对于2-噻吩乙酸酰氯化反应，文献多以氯化亚砜为酰氯化剂，利用有机或者无机碱为催化剂，合成2-噻吩乙酰氯，由于这一反应过程速度快，难以控制，容易产生杂质。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种工艺简单、绿色高效的适合工业化生产的2-噻吩乙酰氯的合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种2-噻吩乙酰氯的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2-噻吩乙醇溶解在有机溶剂中，在固体酸催化剂、助催化剂和氧化剂的作用下，在50～120℃下反应制得2-噻吩乙酸；

所述助催化剂为无机碱或有机碱；

所述氧化剂为氧气或双氧水；

(2)将2-噻吩乙酸溶解在有机溶剂中，以碱性离子液体为催化剂，滴加氯化亚砜进行酰氯化反应，制得2-噻吩乙酰氯。

步骤(1)中，本发明以氧化性较弱的氧气或双氧水作为2-噻吩乙醇氧化反应的氧化剂，反应条件温和，在固体酸催化剂和碱类化合物的共同作用下，显著提升氧化反应目标产物得率。

具体地，2-噻吩乙醇溶于有机溶剂中，搅拌升温至反应温度，再加入固体酸催化剂、助催化剂和氧化剂，在搅拌条件下进行氧化反应。

步骤(1)中，所述有机溶剂为二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、乙基正丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的至少一种。2-噻吩乙醇与有机溶剂的添加比为0.1mol～10mol：1L，优选地，添加比为0.2mol～6mol：1L。

作为优选，所述固体酸催化剂为磷钨酸、膨润土、氧化铝、氧化锆、氧化钛、SiO₂-Al₂O₃、ZrO₂-SiO₂、天然沸石、X型ZSM-5或Y型ZSM-5。固体酸催化剂的用量为2-噻吩乙醇质量的1％～10％。

作为优选，所述助催化剂为碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、三乙胺、二乙胺、四乙基氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶或喹啉。助催化剂与2-噻吩乙醇的摩尔比为0.2～3:1。优选地，助催化剂与2-噻吩乙醇的摩尔比为0.5～2:1。

所述氧化剂与2-噻吩乙醇的摩尔比为2～3:1。当采用氧气作为氧化剂时，连续往反应体系中通入干燥氧气，边搅拌边反应，通气时间控制在5～6h。也可以直接通入空气。

作为优选，氧化反应条件为：60～100℃下反应8～12h。

步骤(1)中，氧化反应结束后，反应液经过浓缩、柱层析、重结晶或减压蒸馏纯化。

步骤(2)中，将步骤(1)制备的2-噻吩乙酸溶于有机溶剂中，滴加氯化亚砜进行酰氯化反应，本发明采用的碱性离子液体作为2-噻吩乙酸酰氯化反应的催化剂，可以有效控制反应速率，提高产物的选择性，减少副产物。

所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或者四氯乙烯。2-噻吩乙酸与有机溶剂的添加比为0.1mol～10mol：1L，优选地，添加比为0.5mol～5mol：1L。

作为优选，所述碱性离子液体为丁基-3-甲基咪唑氢氧化物、双-(3-甲基-1-咪唑)亚乙基氢氧化物、双N-(2-二乙氨基)乙基双咪唑氢氧根盐。所述碱性离子液体与2-噻吩乙酸的质量比为0.05％～10％，优选地，质量比为0.05％-2％。

步骤(2)中，搅拌条件下滴加氯化亚砜，氯化亚砜与2-噻吩乙酸的摩尔比为1.5～2:1，氯化亚砜的滴加时间控制在1～4h。

酰氯化反应温度为0～60℃，时间为2～8h。优选地，反应温度为0-10℃。

酰氯化反应结束后，反应液进行减压蒸馏纯化，收集10mmHg条件下，116-120℃时的馏分，即为2-噻吩乙酰氯。

本发明具备的有益效果：

本发明制备工艺路线简洁，原料易得，反应条件温和，在2-噻吩乙酸合成中避免了使用强氧化剂，可以直接用空气中的氧气或者双氧水做氧化剂，产物中副产物少，易于纯化分离，适合工业化生产；在进行2-噻吩乙酸的酰氯化反应时，采用了碱性离子液体作为催化剂，反应过程平稳，易于控制，产物收率高，副产物少，是一种高效绿色的合成工艺。

具体实施方式

下面通过具体的实施例来对本发明做进一步的阐述，但实施例不限制本发明的保护范围。

下述实施例中各原料均为市场购买所得。

实施例1

1、2-噻吩乙酸的制备

将128克2-噻吩乙醇溶解在0.5升的甲基叔丁基醚中，搅拌升温到60℃，加入催化剂磷钨酸5克，助催化剂碳酸钠100克，连续往反应体系中通入干燥氧气64克，通气时间5小时，60℃下搅拌反应10小时。

降温后经过分离纯化，先在60℃减压蒸馏去除部分溶剂，控制产物质量浓度在40-50％，再经过柱层析处理后产物经过减压蒸馏去除残余溶剂得到2-噻吩乙酸粗产品，然后将粗产品与去离子水按照质量比约1：10溶解，加热到60℃后逐步降温至0℃析出白色片状晶体，过滤即可得到2-噻吩乙酸。计算收率为95.2％。纯度高于99.5％。

2、2-噻吩乙酰氯的制备

将2-噻吩乙酸71克溶解在0.2升的三氯甲烷中，加入催化剂丁基-3-甲基咪唑氢氧化物0.2克，在10℃下搅拌滴加氯化亚砜100克，滴加时间3小时，滴加完成之后继续反应2小时。

将反应液置于1升的减压蒸馏器中，减压下蒸除低沸物后，收集116-120℃/10mmHg馏分，得到产品2-噻吩乙酰氯。计算收率为88.2％。纯度高于99.5％。

实施例2

1、2-噻吩乙酸的制备

将128克2-噻吩乙醇溶解在0.5升的苯甲醚中，搅拌升温到80℃，加入催化剂膨润土5克，助催化剂三乙胺60克，通入干燥氧气64克，通气时间5小时，80℃下搅拌反应10小时，降温后经过分离纯化得到2-噻吩乙酸，分离方法与实施例1一致，收率为96.5％。纯度高于99.5％。

2、2-噻吩乙酰氯的制备

将2-噻吩乙酸71克溶解在0.5升的三氯甲烷中，加入催化剂丁基-3-甲基咪唑氢氧化物0.15克，在10℃下搅拌滴加氯化亚砜100克，滴加时间3小时，滴加完成之后继续反应2小时，减压下蒸除低沸物后，收集116-120℃/10mmHg馏分，得到产品2-噻吩乙酰氯，收率为88.6％。

实施例3

1、2-噻吩乙酸的制备

将128克2-噻吩乙醇溶解在1升的乙二醇二甲醚中，搅拌升温到90℃，加入催化剂天然沸石5克，助催化剂乙酸钠60克，通入干燥氧气64克，通气时间5小时，90℃下搅拌反应8小时，降温后经过分离纯化得到2-噻吩乙酸，分离方法与实施例1一致，收率为96.8％。纯度高于99.5％。

2、2-噻吩乙酰氯的制备

将2-噻吩乙酸71克溶解在0.5升的三氯甲烷中，加入催化剂丁基-3-甲基咪唑氢氧化物0.3克，在10℃下搅拌滴加氯化亚砜100克，滴加时间3小时，滴加完成之后继续反应2小时，减压下蒸除低沸物后，收集116-120℃/10mmHg馏分，得到产品2-噻吩乙酰氯，收率为89.5％。

实施例4

1、2-噻吩乙酸的制备

将128克2-噻吩乙醇溶解在0.5升的乙腈中，搅拌升温到60℃，加入催化剂膨润土5克，助催化剂吡啶90克，通入干燥空气91.5克，通气时间5小时，60℃下搅拌反应10小时，降温后经过分离纯化得到2-噻吩乙酸，分离方法与实施例1一致，收率为95.4％。纯度高于99.5％。

2、2-噻吩乙酰氯的制备

将2-噻吩乙酸71克溶解在0.3升的三氯甲烷中，加入催化剂丁基-3-甲基咪唑氢氧化物0.1克，在10℃下搅拌滴加氯化亚砜60克，滴加时间3小时，滴加完成之后继续反应3小时，减压下蒸除低沸物后，收集116-120℃/10mmHg馏分，得到产品2-噻吩乙酰氯，收率为87.5％。

实施例5

1、2-噻吩乙酸的制备

将128克2-噻吩乙醇溶解在0.3升的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌升温到100℃，加入催化剂氧化铝5克，助催化剂碳酸钾100克，通入干燥空气91.5克，通气时间5小时，100℃下搅拌反应8小时，降温后经过分离纯化得到2-噻吩乙酸，分离方法与实施例1一致，收率为95.2％。纯度高于99.5％。

2、2-噻吩乙酰氯的制备

将2-噻吩乙酸71克溶解在0.1升的三氯甲烷中，加入催化剂丁基-3-甲基咪唑氢氧化物0.1克，在10℃下搅拌滴加氯化亚砜100克，滴加时间3小时，滴加完成之后继续反应5小时，减压下蒸除低沸物后，收集116-120℃/10mmHg馏分，得到产品2-噻吩乙酰氯，收率为89.8％。

实施例6

1、2-噻吩乙酸的制备

将128克2-噻吩乙醇溶解在0.2升的甲基叔丁基醚中，搅拌升温到60℃，加入催化剂X型ZSM-5分子筛3克，助催化剂吡啶50克，连续加入双氧水132克，加入时间5小时。60℃下搅拌反应12小时，降温后经过分离纯化得到2-噻吩乙酸，分离方法与实施例1一致，收率为94.2％。纯度高于99.5％。

2、2-噻吩乙酰氯的制备

将2-噻吩乙酸71克溶解在0.2升的三氯甲烷中，加入催化剂丁基-3-甲基咪唑氢氧化物0.3克，在10℃下搅拌滴加氯化亚砜120克，滴加时间3小时，滴加完成之后继续反应2小时，减压下蒸除低沸物后，收集116-120℃/10mmHg馏分，得到产品2-噻吩乙酰氯，收率为87.5％。

实施例7

1、2-噻吩乙酸的制备

将128克2-噻吩乙醇溶解在0.8升的二甲亚砜中，搅拌升温到110℃，加入催化剂磷钨酸10克，助催化剂碳酸钾30克，连续加入双氧水132克，加入时间5小时。60℃下搅拌反应12小时，降温后经过分离纯化得到2-噻吩乙酸，分离方法与实施例1一致，收率为95.3％。纯度高于99.5％。

2、2-噻吩乙酰氯的制备

将2-噻吩乙酸71克溶解在0.5升的三氯甲烷中，加入催化剂丁基-3-甲基咪唑氢氧化物0.5克，在0℃下搅拌滴加氯化亚砜100克，滴加时间3小时，滴加完成之后继续反应5小时，减压下蒸除低沸物后，收集116-120℃/10mmHg馏分，得到产品2-噻吩乙酰氯，收率为86.5％。

对比例1

2-噻吩乙酸的制备

将128克2-噻吩乙醇溶解在0.5升的苯甲醚中，搅拌升温到80℃，加入催化剂膨润土5克，通入干燥氧气64克，通气时间5小时，80℃下搅拌反应10小时，降温后经过分离纯化得到2-噻吩乙酸，分离方法与实施例1一致，收率为45.8％。

对比例2

2-噻吩乙酸的制备

将128克2-噻吩乙醇溶解在1升的乙二醇二甲醚中，搅拌升温到90℃，通入干燥氧气64克，通气时间5小时，90℃下搅拌反应8小时，降温后经过分离纯化得到2-噻吩乙酸，分离方法与实施例1一致，收率为30.5％。