阅读说明：本技术 一种在丙酮诱导下对芳烃或者杂芳烃进行氟烷基化的方法 (Method for carrying out fluoroalkyl treatment on aromatic hydrocarbon or heteroaromatic hydrocarbon under induction of acetone ) 是由 贺春阳 毛婷 赵亮 李晓飞 于 2019-11-01 设计创作，主要内容包括：本申请公开了有机合成技术领域中的一种在丙酮诱导下对芳烃或者杂芳烃进行氟烷基化的方法,具体地说,该方法由简单易得的芳香烃或者杂芳烃和碘代氟烷基化合物为原料,在可见光照射下,创新性的选用廉价绿色的丙酮充当主溶剂以及电子给体化合物,同时添加DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或者DMA(N,N-二甲基乙酰胺)为共溶剂,高收率地得到多种氟烷基取代的芳烃及其杂芳烃的方法。该方法反应体系简单,原子经济性优异,具有十分优异的官能团兼容性。(The application discloses a method for carrying out fluoroalkyl alkylation on aromatic hydrocarbon or heteroaromatic hydrocarbon under the induction of acetone in the technical field of organic synthesis, and particularly relates to a method for obtaining various fluoroalkyl-substituted aromatic hydrocarbons and heteroaromatic hydrocarbons with high yield by using simple and easily-obtained aromatic hydrocarbon or heteroaromatic hydrocarbon and iodofluoroalkyl compounds as raw materials, innovatively selecting cheap and green acetone as a main solvent and an electron donor compound under the irradiation of visible light, and adding DMF (N, N-dimethylformamide) or DMA (N, N-dimethylacetamide) as a cosolvent. The method has the advantages of simple reaction system, excellent atom economy and excellent functional group compatibility.)

一种在丙酮诱导下对芳烃或者杂芳烃进行氟烷基化的方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种在丙酮诱导下对芳烃或者杂芳烃进行氟烷基化的方法。

背景技术

由于氟特殊的性质，含氟有机物在生命科学、生物医药、材料科学有着十分广泛的应用。因此发展高效简洁的新型方法学合成含氟的有机化合物是目前的有机氟化学重点研究方向。

芳烃以及杂芳烃是一类常见、并且十分重要的化合物，他们的氟烷基化产物在药物化学中有着十分重要的应用。通常，这一结构的合成是通过过渡金属催化剂或光催化剂存在下实现如式一所示。

式一：现有技术芳烃以及杂芳烃氟烷基化的方法

然而，这种策略仍有几个问题需要解决，例如(1)需要使用昂贵的金属催化剂如Pd、Ni、Ru、Ir等；(2)上述方法使用的部分催化剂怕水怕氧所以需要在手套箱里操作；(3)有些催化体系需要配合昂贵的N、P配体一起使用。因此发展廉价、易得、操作简便的催化体系依然是十分必要的。

发明内容

本发明意在提供新型的芳烃或者杂芳烃类化合物氟烷基化的方法，以解决现有技术在合成该类化合物面临的官能团兼容性差或者需要使用昂贵的催化剂以及催化剂配体的问题。

一种在丙酮诱导下对芳烃或者杂芳烃进行氟烷基化的方法，于惰性气体中，光照条件下，以丙酮为主溶剂，同时添加N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺为共溶剂，在碱存在下，将式A化合物/式B化合物/式C化合物/式D化合物与式E化合物进行反应，从而形成式F化合物/式G化合物/式H化合物/式I化合物；

上述各式中，R₁为C_1-5烷氧基；R₂为C_1-15烷基、C_1-5烷氧基或者苯基；R₃为C_1-15烷基、C_1-5烷氧基或者氨基；R₄为C_1-15烷基、C_1-5烷氧基或者氨基；

R_f为CF₂COOEt或C_nF_2n+1(n＝2-8)；

X为O、S或N。

在另一优选例中，所述式A化合物/式B化合物/式C化合物/式D化合物、碱、式E化合物的摩尔比为1：1～3：2～4。更优选为1：0.5～2：3。

在另一优选例中，所述的反应在可见光照射下进行。更优选的所述可见光为蓝光。

在另一优选例中，反应在0～50℃下进行，较佳地反应在20～40℃下进行。更优选的反应在25℃下进行。

在另一优选例中所述无碱选自碳酸盐、乙酸盐或者磷酸盐。更优选为碳酸盐。更优选为碳酸钠。

本发明还有一个目的是提供几种新化合物，所述化合物包括化合物G-3、化合物I-3和化合物H-4，上述化合物的结构式分别如下所示：

上述化合物在医药、农药或者材料中具有潜在的应用。

发明人通过长期深入的研究，发现了一种新型的芳烃，杂芳烃类化合物氟烷基化的方法，于惰性溶剂中，在蓝光照射下，以丙酮为溶剂的同时充当电子给体化合物，同时添加DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或者DMA(N,N-二甲基乙酰胺)为共溶剂，高收率地得到多种氟烷基取代的芳烃及其杂芳烃的方法。该方法所选用的原料和催化剂都来自于廉价的工业原料，具有十分优异的经济性；同时该反应体系具有十分优异的官能团兼容性、合成简便性等优点。

本发明的有益效果：(1)本发明所选用的原料和催化剂都来自于工业原料，同时使用光来促进反应，反应过程使用溶剂丙酮和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或者DMA(N,N-二甲基乙酰胺)，并且仅仅添加了碱就可以使得反应顺利进行。经济、绿色、环保适合大规模的生产。(2)该反应具有十分优异的官能团兼容性以及反应多样性，一些用常规方法难以合成的底物，用本方法都能高效的合成。(3)本发明合成的部分产物在生物医药有着十分重要的应用，并且所得的产物可以通过简单的转化得到多种的衍生物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。

术语：如本文所用，术语“C_1-15烷基”指具有1-15个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或类似基团。

术语“C_1-5烷氧基”指具有1-5个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或类似基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“卤代的”指基团中的H被相同或不同的一个或多个卤素原子所取代，例如三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟乙烯基或类似基团。

具体实施方式

本发明提供了一种氟烷基取代的芳烃，杂芳烃及其衍生物的合成方法。优选地，所述方法包括步骤：一定温度下，在可见光中的照射下，以丙酮为溶剂以及电子给体化合物，同时添加DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或者DMA(N,N-二甲基乙酰胺)为共溶剂，在碱存在下，将式A化合物/式B化合物/式C化合物/式D化合物与式E化合物进行反应，从而形成式F化合物/式G化合物/式H化合物/式I化合物；

各式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R_f定义如前所述。

更优选地，所述的式A化合物/式B化合物/式C化合物/式D化合物为芳烃或者杂芳烃，选自下组的化合物：

其中，所述的式B化合物优选为选自下组的化合物：

E-1：ICF₂CO₂Et；E-2：IC₄F₉。

本发明式A化合物、式B化合物、式C化合物、式D化合物和式E化合物可通过市售或本发明所属领域技术人员所熟知的方法制备获得，然而该方法的具体条件，例如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。

本发明所述的碱包括：碳酸盐、乙酸盐或者磷酸盐；优选为碳酸盐。

所述的反应体系中，式A化合物/式B化合物/式C化合物/式D化合物的反应浓度为0.01～1mmol/mL；优选地，为0.1～0.5mmol/mL。

可以根据需要对本发明制备得到的式F化合物、式G化合物、式H化合物、式I化合物进行进一步的修饰从而制备得到各类功能性化合物。

本发明制备方法制得的产物可以通过多种方法进行分离纯化，所述方法包括：重结晶、柱层析等。以上纯化方法均为本领域的常规方法，例如，进行重结晶时，可采用极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，优选为乙酸乙酯-石油醚，乙醇-石油醚等混和溶剂。使用柱层析时，所用的展开剂可单一的溶剂，也可采用混合溶剂，例如石油醚或乙酸乙酯-石油醚的混合溶剂等。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

以下实施例中均采用本领域常规的后处理方法进行纯化。

实施例1-7

向25mL的反应管中，加入下列碱(0.60mmol)，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射29μL(0.30mmol，1当量)化合物B-2，66μL(0.45mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物G-2，产率如下(氟谱产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18-7.16(m,1H),6.72-6.69(m,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.49(m,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-92.9(s,2F).

表1

实施例8-11

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，氩气置换三次后加入2mL下列溶剂(v:v＝1:1)，注射29μL(0.30mmol，1当量)化合物B-2，66μL(0.45mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物G-2，产率如下(氟谱产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18-7.16(m,1H),6.72-6.69(m,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.49(m,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-92.9(s,2F).

表2

实施例12-15

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，氩气置换三次后加入2mL下列溶剂(v:v＝1:1)，注射29μL(0.30mmol，1当量)化合物B-2，化合物E-1(按下表的量)，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物G-2，产率如下(氟谱产率，括号内为分离产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18-7.16(m,1H),6.72-6.69(m,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.49(m,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-92.9(s,2F).

表3

实施例16-18

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射29μL(0.30mmol，1当量)化合物B-2，132μL(0.90mmol)化合物E-1，在下列三种温度下，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物G-2，产率如下(氟谱产率，括号内为分离产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18-7.16(m,1H),6.72-6.69(m,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.49(m,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-92.9(s,2F).

表4

实施例19

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，50.5mg(0.30mmol，1当量)化合物A-1，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射132μL(0.90mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物F-1，产率为94％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.11(s,2H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.78(s,6H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-96.4(s,2F).

实施例20

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射27μL(0.30mmol，1当量)化合物B-1，132μL(0.90mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物G-1，产率为59％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63-6.61(m,1H),6.05-6.02(m,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.33-2.31(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-102.1(s,2F).

实施例21

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射54μL(0.30mmol，1当量)化合物B-3，132μL(0.90mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物G-3，产率为69％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.20-7.16(m,1H),6.76-6.71(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),1.71-1.63(m,2H),1.40-1.27(m,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-92.7(s,2F).G-3为新化合物。

实施例22

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射37μL(0.30mmol，1当量)化合物B-4，132μL(0.90mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物G-4，产率为45％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.19-7.14(m,1H),6.81(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-98.4(s,2F).

实施例23

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，43.8mg(0.30mmol，1当量)化合物C-1，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射132μL(0.90mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物H-1，产率为67％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.68-7.60(m,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-106.2(s,2F).

实施例24

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，69.4mg(0.30mmol，1当量)化合物C-2，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射132μL(0.90mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物H-2，产率为95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54(d,J＝9.2Hz,1H),6.62(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),6.39(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.40(q,J＝7.2Hz,4H),2.59(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,6H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-95.3(s,2F).

实施例25

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，52.9mg(0.30mmol，1当量)化合物C-3，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射132μL(0.90mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物H-3，产率为79％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-105.6(s,2F).

实施例26

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，42mg(0.30mmol，1当量)化合物D-1，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射132μL(0.90mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物I-1，产率为98％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66(s,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.47(s,3H),3.29(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-112.1(s,2F).

实施例27

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射64μL(0.30mmol，1当量)化合物D-2，132μL(0.90mmol)化合物E-1，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物I-2，产率为54％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),2.61(s,2H),1.72-1.64(m,2H),1.52(s,6H),1.45-1.35(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹FNMR(376MHz,CDCl₃)δ-102.5(s,2F).

实施例28

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，47.7mg(0.30mmol，1当量)化合物D-3，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射155μL(0.90mmol)化合物E-2，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物I-3，产率为42％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.47(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.77-7.71(m,1H),7.50-7.43(m,2H),3.90(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-81.0(t,J＝10.0Hz,3F),109.9(t,J＝13.5Hz,2F),122.0(m,2F),125.9(m,2F).I-3为新化合物。

实施例29

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，69.4mg(0.30mmol，1当量)化合物C-2，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射155μL(0.90mmol)化合物E-2，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物H-4，产率为82％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(d,J＝9.6Hz,1H),6.62(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),6.43(d,J＝2.8Hz,1H),3.43(q,J＝7.2Hz,4H),2.52(t,J＝2.6Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-80.9(m,3F),102.2(t,J＝13.0Hz,2F),122.5(m,2F),126.1(m,2F).H-4为新化合物。

实施例30

向25mL的反应管中，加入Na₂CO₃(63.6mg,0.60mmol)，42mg(0.30mmol，1当量)化合物D-1，氩气置换三次后加入1mL丙酮(Acetone)+1mL N,N-甲基甲酰胺(DMF)，注射155μL(0.90mmol)化合物E-2，在蓝光照射下搅拌24小时后，得化合物I-4，产率为54％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(s,1H),3.51(s,3H),3.36(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-81.0(m,3F),110.0(t,J＝13.5Hz,2F),122.0(m,2F),126.0(m,2F).

实施例1～实施例30合成的化合物G-3、化合物I-3和化合物H-4都是新化合物，在医药，农药，材料学中有着潜在的作用。

上述实施例除非限定以外，反应温度默认为25℃。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。

以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。