阅读说明：本技术 逆转人肿瘤耐药及抗犬乳腺癌的生物碱衍生物制备和用途 (Preparation and application of alkaloid derivative for reversing human tumor resistance and resisting canine breast cancer ) 是由 梁晓霞 吴强 栾尚贤 高迎迎 张李 贺常亮 尹立子 于 2020-05-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及以天然二萜生物碱为原料,合成制备一系列8位长链脂肪酰氧基取代的二萜生物碱衍生物的方法；经实验证实,该类化合物可作为高效逆转肿瘤耐药的抗肿瘤制剂,并作为抗犬乳腺癌的制剂。(The invention relates to a method for synthesizing and preparing a series of 8-bit long-chain fatty acyloxy substituted diterpenoid alkaloid derivatives by taking natural diterpenoid alkaloids as raw materials; experiments prove that the compounds can be used as an anti-tumor preparation for efficiently reversing tumor drug resistance and can be used as a preparation for resisting canine breast cancer.)

逆转人肿瘤耐药及抗犬乳腺癌的生物碱衍生物制备和用途

技术领域

本发明涉及用天然二萜生物碱制备8位长链脂肪酰氧基取代的二萜生物碱类化合物的方法；本发明还涉及该类化合物在制备逆转人肿瘤多药耐药及抗犬乳腺癌制剂中的用途，属于药学领域。

背景技术

乳腺癌是全球公认的公共卫生问题之一，严重威胁着全球女性的身心健康，药物化疗是治疗乳腺癌的主要手段之一，但随着乳腺癌化疗的发展，乳腺癌对化疗产生抵抗成为了乳腺癌化疗的主要障碍，常常导致乳腺癌化疗的失败。肿瘤细胞的多药耐药(Multidrug resistance，MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。阿霉素（Doxorubicin，ADM）是乳腺癌临床治疗最常用的药物，但长期使用会导致乳腺癌细胞产生多药耐药，从而导致化疗的失败。乳腺癌的多药耐药将会导致乳腺癌的治疗失败、扩散，直接影响患者的预后和总生存周期。探究逆转阿霉素耐药的抗乳腺癌逆转剂机制，寻找新药物来克服肿瘤细胞耐药具有重要意义，已为越来越多的药学工作者所关注。

此外，犬作为人类的伴侣动物，所处生活环境和接触的致癌因素与人类极其相近，因此犬乳腺肿瘤也是母犬最为常见的恶性肿瘤，发病率可高达25%~42%，是人类乳腺肿瘤恶性率的3倍。同样的诱因也导致人与犬乳腺癌的发病机制具有相似之处，研究表明控制犬乳腺肿瘤的形态、生物学行为、临床发展进程的基因序列与人源相对基因序列具有高度的同源性, 二者具有相同的易感基因BRCA1和BRCA2，故而，犬乳腺肿瘤也是人类乳腺肿瘤的天然模型。深入研究治疗犬乳腺肿瘤的药物既能挽救人类忠实的伴侣，也无疑将为人类肿瘤医学开辟新的研究途径，具有双重意义。

二萜生物碱是一类结构复杂的天然产物，主要分布于毛梗科乌头属(Aconitium)，翠雀属(Delphinium)及绣线菊属(Spirea)植物中，具有有趣化学性质和广泛的生物活性。二萜类生物碱以其抗炎、镇痛、抗血小板聚集、抗肿瘤、杀虫、免疫调节等重要药理活性和结构复杂性，长期以来激发了科学家对其植物化学，合成和药物化学的浓厚兴趣。然而，该类成分常常对神经系统、循环系统、消化系统等均具有明显毒性，因此临床应用非常受限。如何能在提高其抗肿瘤活性的同时降低毒性，且增强对肿瘤组织的靶向性，具有非常重要的理论价值和现实意义。

本发明以天然二萜生物碱为原料，合成制备一系列8位长链脂肪酰氧基取代的二萜生物碱衍生物，从中筛选具低毒且高效逆转肿瘤耐药的抗肿瘤制剂，且发现对犬乳腺癌具有抑制活性的化合物。