阅读说明：本技术 抗半乳凝素-9抗体及其用途 (Anti-galectin-9 antibodies and uses thereof ) 是由 肖海·科伊德 乔治·米勒 秋子·科伊德 陈林潇 亚历山德拉·菲利波维奇 埃里克·埃伦科 于 2018-10-29 设计创作，主要内容包括：本文公开了抗半乳凝素-9抗体及使用其抑制通过半乳凝素-9介导的信号转导途径或消除表达半乳凝素-9的病理细胞的方法。这样的抗半乳凝素-9抗体还可用于诊断和/或治疗与半乳凝素-9相关的疾病,例如自身免疫性疾病和实体瘤。(Disclosed herein are anti-galectin-9 antibodies and methods of using the same to inhibit signal transduction pathways mediated by galectin-9 or to eliminate pathological cells expressing galectin-9. Such anti-galectin-9 antibodies may also be used in the diagnosis and/or treatment of diseases associated with galectin-9, such as autoimmune diseases and solid tumors.)

背景技术

在过去的几年中，免疫检查点阻断作为癌症治疗已显示出前所未有的成功。通常使用抗体来阻断免疫抑制途径，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性死亡1(PD-1)途径。虽然靶向这两种途径的疗法在治疗多种癌症类型中已显示出成功，但抗CTLA-4和抗PD-1疗法在接受治疗的患者中的响应率根据癌症类型为10％至60％，并且尚未显示出超过60％的响应率的能力，即使组合使用也是如此(Kyvistborg等人,Enhancingresponses to cancer immunotherapy；Science.2018 Feb 2；359(6375):516-517)。另外，大量癌症类型对于这些疗法是难治性的。作为改善临床中现有免疫疗法的努力的一部分，该领域已开始关注异常(abnormality)在干扰素信号转导和替代检查点上调中的作用，这是限制当前疗法的潜在原因。一种这样的潜在的替代检查点是T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(Tim-3)/半乳凝素-9(例如，综述见于Yang和Hung；The role of T-cell immunoglobulinmucin-3and its ligand galectin-9 in antitumor immunity and cancerimmunotherapy；Cancer biology and cancer treatment；Oct 2017，第60卷，第10期:1058–1064,及其中的参考文献)。

半乳凝素-9(Galectin-9)是由两个碳水化合物识别结构域(carbohydraterecognition domain，CRD)组成的串联重复凝集素，并于1997年首次在患有霍奇金淋巴瘤(HL)的患者中发现和描述(Tureci等人,J.Biol.Chem.1997,272,6416–6422)。存在三种同种型，并且可位于细胞内或细胞外。已在多种癌症中观察到升高的半乳凝素-9水平，包括黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌和透明细胞肾细胞癌(Wdowiak等人.Int.J.Mol.Sci.2018,19,210)。在肾癌中，具有高半乳凝素-9表达的患者表现出更晚期的疾病进展，具有更大的肿瘤尺寸和坏死(Kawashima等人；BJU Int.2014；113:320–332)。在黑色素瘤(由于其侵袭性转移和对治疗的抗性而被认为是最致命的癌症之一)中，半乳凝素-9在57％的肿瘤中表达，并且与健康对照相比，在晚期黑色素瘤患者的血浆中显著增加(Enninga等人,Melanoma Res.2016Oct；26(5):429–441)。多项研究显示了Gal-9作为预后标志物并且最近作为潜在的新药物靶标的实用性(Enninga等人,2016；Kawashima等人.BJUInt 2014；113:320–332；Kageshita等人,Int J Cancer.2002 Jun 20；99(6):809-16，以及其中的参考文献)。已经描述了半乳凝素-9在许多细胞过程如粘附、癌细胞聚集、细胞凋亡和趋化性中起重要作用。最近的研究显示了半乳凝素-9在支持肿瘤的免疫调节中起作用，例如通过对Th1型应答、Th2极化和巨噬细胞向M2表型的极化的负调节。这项工作还包括，研究已表明半乳凝素-9通过与T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM-3)受体的相互作用而参与T细胞的直接失活(Dardalhon等人,J Immunol.,2010,185,1383-1392；Sanchez-Fueyo等人,Nat Immunol.,2003,4,1093-1101)。还已发现半乳凝素-9在极化T细胞分化为肿瘤抑制表型，以及促进致耐受性巨噬细胞编程和适应性免疫抑制中方面发挥作用(Daley等人,NatMed.,2017,23,556-567)。在胰腺导管腺癌(PDA)的小鼠模型中，已经证明，阻断半乳凝素-9与存在于肿瘤微环境(TME)中的先天免疫细胞上的受体Dectin-1之间的检查点相互作用提高了TME中的抗肿瘤免疫应答并且减缓肿瘤进展(Daley等人,Nat Med.,2017,23,556-567)。还已发现半乳凝素-9与M2型巨噬细胞的表面标志物CD206结合，导致CVL22(MDC)的分泌减少，CVL22是与肺癌的更长生存期和更低的复发风险相关的巨噬细胞来源的趋化因子(Enninga等人,J Pathol.2018 Aug；245(4):468-477)。

因此，单独地或与现有疗法组合来调节半乳凝素-9和/或其一种或多种其受体的活性可提供新癌症治疗方法。本文描述了与人半乳凝素-9结合的新人抗体及其在癌症治疗中的治疗用途。