双脱水己糖醇在口腔卫生中用于减少细菌菌株生长的用途
阅读说明：本技术 双脱水己糖醇在口腔卫生中用于减少细菌菌株生长的用途 (Use of dianhydrohexitols for reducing the growth of bacterial strains in oral hygiene ) 是由 C·萨比斯 C·佩雷奥 F·德赛利 于 2018-11-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及双脱水己糖醇用于减少口腔和牙齿细菌菌株发育的非治疗性用途。(The present invention relates to the non-therapeutic use of dianhydrohexitols for reducing the development of oral and dental bacterial strains.)
技术背景和应用领域
本发明涉及口腔卫生领域。其值得注意地涉及双脱水己糖醇(1,4:3,6-双脱水己糖醇)作为试剂用于减少口腔细菌菌株生长的非治疗性用途。本专利申请更特别针对的双脱水己糖醇是异山梨醇。
在这方面，异山梨醇对多种口腔细菌菌株生长的影响令人十分惊讶。具体而言，完全出乎意料的是，与申请人所测试的所有其他多元醇相比，异山梨醇使得不希望的细菌菌株的生长特别显著地减少。极其令人惊讶和有利的是，异山梨醇提供的性能水平甚至比用木糖醇或山梨糖醇所观察到的性能水平更高，木糖醇和山梨糖醇是商业牙膏中最常用的两种多元醇。此传授内容在专利申请WO 2003/007902中是值得注意地重复的，该专利申请回顾了这些多元醇通常用作牙膏中的湿润剂，使得能够值得注意地减缓所述糊剂的硬化现象。通过所述文献中引用的实例，申请人出售的产品Neosorb70/70证明是对于上述目的完全有效的多元醇。
申请人在序言中指出，本发明针对的双脱水己糖醇(1,4:3,6-双脱水己糖醇)也称为异己糖醇，此名称表示C6氢化糖(己糖醇)，诸如山梨糖醇、甘露糖醇和艾杜糖醇的内部脱水产物。
本发明涉及的口腔卫生领域包括任何产品，无论是包装为液体、糊剂还是粉末，均旨在通过防止在口腔中出现感染或病变来保持口腔健康和改善口腔健康。具体而言，这可能是关于如下的问题：在刷牙期间值得注意地以循环方式使用的牙膏、作用于整个口腔且可以循环或偶尔方式使用的漱口液，或者可能例如呈待局部施用到待治疗区域的糊剂形式的局部护理产品。这种类型的护理产品通常更针对专业牙医而非公众，但是不限于此。
技术问题
某些细菌菌株倾向于在口腔中生长，并可能形成生物膜，该生物膜通过在牙齿上生长会产生牙菌斑。此膜或此菌斑可以在牙釉质、牙龈或口腔的任何支持组织上形成。在下文中，术语“支持组织”将无偏好地表示已经生长细菌菌株的支持物，无论是牙釉质、牙龈、粘膜还是口腔的其他组织。
生物膜或菌斑的形成将支持组织与空气迅速隔离，从而将支持组织和部分膜或菌斑置于无氧条件下。这些无氧条件可能会使支持组织受损并促进其他细菌菌株的生长，这些其他细菌菌株可能更具毒性。
另外，各种细菌菌株易于产生有害的化学腐蚀性酸，其对牙齿具有脱矿质作用。
生物膜或菌斑的活性与施加在组织上的无氧条件组合可能导致支持组织的快速退化，这导致龋齿、病变、炎症或支持组织的任何其他不希望的损害。
因此期望减少或防止有害细菌菌株在口腔中生长。应该防止增殖的主要菌株特别是变形链球菌(Streptococcus mutans)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、内氏放线菌(Actinomyces naeslundii)和口腔放线菌(Actinomyces oris)。
为此，已知的实践是使用杀菌剂以便减少细菌菌株的量，或使用氟化化合物以在牙釉质上形成微溶的保护层。
然而，这些活性化合物具有不利影响。具体而言，这些化合物通常具有不同程度的毒性，正因为如此，吐出大多数口腔卫生产品非常重要。就儿童和婴儿而言，毒性问题尤为重要，因为毒性作用在比成人更低的剂量下显现，而且儿童和婴儿更容易意外吞咽产品。
发明内容
因此，需要一种无毒化合物来代替常规口腔卫生产品的活性剂，或者至少在不损害这些产品的效果的情况下充分降低这些活性剂的含量。
本发明通过双脱水己糖醇用于减少口腔细菌菌株生长的非治疗性用途来满足这种需要。
该双脱水己糖醇优选为异山梨醇。
异山梨醇对许多口腔细菌菌株生长的影响令人非常惊讶。具体而言，完全出乎意料的是，与申请人所测试的所有其他多元醇相比，异山梨醇使得不希望的细菌菌株的生长特别显著地减少。
因此，异山梨醇的抑菌或甚至杀菌作用至少是出乎意料的。
本发明的主题还是一种用于治疗口腔的预防或甚至治疗方法，该方法包括将双脱水己糖醇，异山梨醇作为优选的双脱水己糖醇施用于口腔或待治疗并且经受龋齿、口腔溃疡、牙龈炎等的支持组织。
本发明的主题还是一种口腔卫生产品，其包含双脱水己糖醇，优选的双脱水己糖醇是异山梨醇。
具体实施方式
以更详细的方式，本发明的第一主题由双脱水己糖醇用于减少口腔细菌菌株生长的非治疗性用途组成。
此用途的特征还在于：该双脱水己糖醇可以用于组合物中，该组合物的双脱水己糖醇含量是至少50重量％、优选至少75重量％、甚至更优选至少90重量％并且最优选至少95重量％。
此用途的特征还在于：该双脱水己糖醇可以与至少一种其他多元醇一起使用，该至少一种其他多元醇优先地选自甘油、氢化葡萄糖浆、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇和木糖醇，并且优先地是木糖醇和麦芽糖醇，并且非常优先地是木糖醇。在这种情况下，该至少一种多元醇可以构成所述组合物的100重量％的其余部分。
术语“双脱水己糖醇组合物”表示至少两种成分的制剂，这些成分之一是双脱水己糖醇，应理解此双脱水己糖醇是所述制剂中的主要成分。
优选地，所述组合物含有至少50重量％、优选至少75％、甚至更优选至少90％并且最优选至少95％的所述双脱水己糖醇。
根据一种变体，所述组合物可以由双脱水己糖醇的水溶液，即由水和双脱水己糖醇以及少量其他任选产物(例如其他多元醇)组成。优选地，所述水溶液仅含有水和双脱水己糖醇，值得注意地含有至少50重量％、优选至少75％并且甚至更优选约80％的所述双脱水己糖醇。
根据另一种变体，所述组合物可以由糊剂、粉末或呈薄片或粒料形式的产品组成，主要由双脱水己糖醇构成。
在这方面，申请人指出，通常，双脱水己糖醇是在水的存在下(或在其合成期间生成水)通过如下方式合成：在此反应介质中回收所述双脱水己糖醇，立即获得可以根据本发明使用的呈双脱水己糖醇水溶液形式的组合物。双脱水己糖醇溶液可以值得注意地根据上述专利申请EP 1 287 000和WO 03/043959中描述的方法获得。可以选择保留在制备双脱水己糖醇期间使用的全部或一些水，或者消除全部的水以获得呈固体形式的产物，通过简单地添加水使该呈固体形式的产物返回至水溶液，这构成了用于制备可根据本发明使用的双脱水己糖醇的水溶液的另一种可能性。
所讨论的水溶液可以含有单一的双脱水己糖醇，正如它可以含有其中的几种一样。这些双脱水己糖醇(1,4:3,6-双脱水己糖醇)涵盖异山梨醇(1,4:3,6-双脱水山梨醇)、异甘露醇(1,4:3,6-双脱水甘露醇)、异艾杜醇(1,4:3,6-双脱水艾杜醇)以及这些产品中至少两种的混合物。优选地，该水溶液仅含有单一的双脱水己糖醇，该双脱水己糖醇是异山梨醇。
本发明的另一主题由包含二氢己糖醇，优选异山梨醇的口腔卫生产品组成。此卫生产品可以预防性地每天使用，或者随着时间的推移有限地使用。
根据本发明的口腔卫生产品可以值得注意地包含根据本发明使用的双脱水己糖醇组合物。
根据本发明的口腔卫生产品还可以包含至少一种其他多元醇，该至少一种其他多元醇优先地选自甘油、氢化葡萄糖浆、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇和木糖醇，并且优先地是木糖醇和麦芽糖醇，非常优先地是木糖醇。应注意，由于双脱水己糖醇组合物可以作为保湿剂和保水剂固有地起作用并且作用与这些多元醇一样有效，因此可以有利地代替用于口腔卫生产品制剂中的全部或部分的这些多元醇。
根据第一变体，根据本发明的口腔卫生产品可以是牙膏。此牙膏例如可以呈糊剂或粉末形式。
替代性地，根据本发明的口腔卫生产品可以是漱口液，然后通常呈液体形式，为即用型或需要稀释。
替代性地，根据本发明的口腔卫生产品可以是局部护理产品。局部护理产品包括用于治疗牙龈炎、口腔溃疡和口腔伤口的护理产品，特别是液体敷料。另外，出于本发明的目的，局部护理产品包含组合物，这些组合物通过施加组合物的牙线、胶状物或擦拭物来施用。
优选地，根据本发明的口腔卫生产品含有0.2重量％至50重量％、优先地1重量％至25重量％、非常优先地5干重％至15干重％的双脱水己糖醇。
优选地，双脱水己糖醇(1,4:3,6-双脱水己糖醇)选自异山梨醇(1,4:3,6-双脱水山梨醇)、异甘露醇(1,4:3,6-双脱水甘露醇)、异艾杜醇(1,4:3,6-双脱水艾杜醇)以及这些产品中至少两种的混合物。优选地，它是异山梨醇。
根据本发明的口腔卫生产品还可以包含氟化化合物，优选选自氟化钠、单氟磷酸钠、氟化锡或氟化胺的氟化化合物。双脱水己糖醇，特别是异山梨醇，与氟化化合物的组合使用提供增强的杀菌作用，同时使得能够限制氟化化合物的量，并因此限制口腔卫生产品的总体毒性。
此外，已知过量的氟可能引起氟斑牙，其特征在于在牙齿上出现斑点，尤其是就从1至4岁的儿童而言。双脱水己糖醇，任选地与多元醇(诸如木糖醇或麦芽糖醇)组合使用，似乎是一种用于防止使用氟化化合物和制备使用起来更健康且更安全的新型口腔卫生产品的解决方案，值得注意地就幼儿而言。因此，本发明的主题还是一种口腔卫生产品，其包含任选地与多元醇(特别是诸如木糖醇或麦芽糖醇)组合的双脱水己糖醇(特别是诸如异山梨醇)，并且不含氟化化合物。这种类型的口腔卫生产品是特别有利的，因为它使得能够降低毒性风险和在儿童和婴儿牙齿上出现白斑的风险。应注意，双脱水己糖醇，任选地与多元醇(诸如木糖醇或麦芽糖醇)组合使用可以通过口腔施用经浸渍的擦拭物来进行。
根据本发明的口腔卫生产品还可以包含杀菌剂，其优选选自洗必泰和5-氯-2-苯酚。5-氯-2-苯酚有时称为三氯生。双脱水己糖醇，特别是异山梨醇，与杀菌剂的组合使用提供增强的杀菌作用，同时使得能够限制杀菌剂的量，并因此限制口腔卫生产品的总体毒性。就使用高浓度杀菌剂的偶尔使用漱口液而言，尤其如此。在一种变体中，根据本发明的口腔卫生产品不包含任何杀菌剂；双脱水己糖醇，特别是异山梨醇使得能够省去这些具有潜在毒性的杀菌剂。
根据本发明的口腔卫生产品此外还可以包含表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠。月桂基硫酸钠是发泡剂，其可以提高口腔卫生产品的作用。
通过阅读下文描述的非限制性实施实例并检查附图，可以更好地理解本发明，其中：
-图1示出了在各种多元醇存在下，在有氧条件下，由源自从健康牙齿获取的样品的变形链球菌菌株形成的细菌生长和生物膜；
-图2示出了在各种多元醇存在下，由源自从龋齿获取的样品的变形链球菌菌株形成的细菌生长和生物膜；
-图3示出了在各种多元醇存在下，在无氧条件下，由格氏乳杆菌菌株形成的细菌生长和生物膜；
-图4示出了在各种多元醇存在下，在有氧条件下，由内氏放线菌菌株形成的细菌生长和生物膜；
-图5示出了在各种多元醇存在下，在无氧条件下，由内氏放线菌菌株形成的细菌生长和生物膜；并且
-图6示出了在各种多元醇存在下，在有氧条件下，由口腔放线菌菌株形成的细菌生长和生物膜。
以下实例在于量化各种多元醇对易于在口腔中发现的各种细菌菌株生长的作用。
为了证明异山梨醇对在口腔环境中生长的主要细菌菌株的生长的影响，对四种感兴趣的菌株进行了经口取样：变形链球菌、格氏乳杆菌、内氏放线菌和口腔放线菌。
分离出这些菌株，并然后在里尔药物和生物科学学院(School ofPharmaceutical and Biological Sciences,Lille)的细菌学实验室进行鉴定。
然后，在未更新的培养基中，在异山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、阿洛酮糖、山梨糖醇粉末和一水右旋糖的存在下测量这些菌株的生长，在有氧或无氧条件下于37℃下孵育48小时或72小时。
通过在固体培养基上进行细菌计数来测量生长。
位于表面或在口腔中形成菌斑或膜时的细菌在有氧环境中生长，但是一旦形成菌斑或膜，大多数细菌就处于无氧环境。因此，在有氧和无氧两种条件下评估双脱水己糖醇，特别是异山梨醇的影响是令人感兴趣的。
结果以Log 10(CFU/ml)表示。
所使用的培养基是Bacto脑心浸液(参考237500-BD(BHI))和DifcoTM脑心浸液琼脂(参考241830-BD(BHIa))培养基。
变形链球菌(SM)
如图1所示，在有氧条件下和在健康牙齿上，在T＝24小时时，仍然没有用异山梨醇获得的生长。然后，种群略有下降，揭示出与针对所有其他所测试的多元醇所观察到的相比，异山梨醇的抑菌作用。
如图2所示，针对源自从龋齿获取的口腔样品的菌株，也观察到SM的生长非常缓慢。
如图2所示，在无氧条件下，细菌生长变化小，但是在孵育96小时之后，在异山梨醇不存在下形成的生物膜比在异山梨醇存在下形成的生物膜明显得多。
格氏乳杆菌
格氏乳杆菌仅在无氧条件下生长。如图3所示，在T＝24小时时，仍然没有用异山梨醇获得的生长，超过24小时后种群下降，揭示出异山梨醇的抑制作用，利用其他所测试的多元醇没有观察到该抑制作用。
内氏放线菌
如图4所示，在无氧条件下，在异山梨醇存在下的细菌种群不断下降，直到完全消失。
因此异山梨醇具有杀菌作用。
将注意到木糖醇的作用：在木糖醇的存在下，细菌种群保持稳定，而在其他所测试的多元醇的存在下，细菌种群经历指数增长。
如图5所示，在有氧条件下，相对于其他多元醇，在异山梨醇的存在下，细菌生长仍然低。从T＝40小时开始观察到细菌种群大量减少。
另外，木糖醇似乎比其他所测试的多元醇更能抑制细菌生长，实际上，将其与异山梨醇组合使用可能是有利的。
口腔放线菌
如图6所示，在有氧条件下，在异山梨醇的存在下，细菌生长随着时间的推移显著降低，然后在24小时之后稳定。
在阿洛酮糖和木糖醇的存在下，细菌生长相对于其他所测试的多元醇减缓，但是仍然特别远高于在异山梨醇的存在下观察到的细菌生长。
在所有情况下，因此在异山梨醇的存在下观察到细菌菌株的生长的非常明显地降低。这种结果是特别令人惊讶的，因为没有任何迹象表明异山梨醇相对于其他多元醇有任何特定行为。
极其令人惊讶和有利的是，异山梨醇提供的性能水平甚至比用木糖醇或山梨糖醇所观察到的性能水平更高，木糖醇和山梨糖醇是商业牙膏中最常用的多元醇。
应理解，所描述的实施例不是限制性的，并且可以在不脱离本发明范围的情况下对本发明进行进一步改进。
除非另外提及，否则词语“或”等同于“和/或”。类似地，除非另外提及，否则词语“一个/种(a(n))”或“一个/种(one)”等同于“至少一个/种”。