具体实施方式

本发明涉及包含阳离子抗微生物剂和防变色剂的口腔护理组合物。优选地，阳离子抗微生物剂包括季铵盐、金属离子源或它们的组合。优选地，防变色剂包括用至少一个乙烯基羰基或乙烯基砜官能团官能化的聚合物诸如聚乙二醇。

虽然本说明书以特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求书作为结尾，但据信通过下列说明可更好地理解本发明。

定义

为了更清楚地定义本文所用的术语，提供了以下定义。除非另外指明，以下定义均适用于本公开。如果在本公开中使用术语但未在本文中具体定义，则可应用来自IUPACCompendium of Chemical Terminology第2版(1997)的定义，只要该定义不与本文应用的任何其他公开或定义相冲突，或者不使应用该定义的任何权利要求不确定或不能实现。

如本文所用，术语“口腔护理组合物”包括在普通使用过程中不是用于吞咽以用于特定治疗剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的示例包括洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条、或者义齿护理或粘合剂产品。口腔护理组合物还可掺入条或膜上以用于直接施用或附接到口腔表面。

除非另外指明，否则如本文所用，术语“洁牙剂组合物”包括牙齿或龈下糊剂、凝胶或液体制剂。洁牙剂组合物可以是单相组合物，或可以是两种或更多种单独洁牙剂组合物的组合。洁牙剂组合物可呈任何期望的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组合。在包括两种或更多种单独洁牙剂组合物的洁牙剂中，每种洁牙剂组合物均可被包含于物理上独立的分配器隔室中，并且并排分配。

可用于本文中的“活性成分和其它成分”可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来在本文中分类或描述。然而应当理解，在一些情况下，可用于本文的活性物质和其他成分可提供多于一种美容和/或治疗有益效果，或者经由不止一种作用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。

术语“口部可接受的载体”包括一种或多种适用于局部口腔给药的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，所谓“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用，所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。本发明的载体或赋形剂可包括漱口水或漱口液的常见和常规组分，如下文中更全面描述：漱口水或漱口液载体材料通常包括但不限于水、醇、湿润剂、表面活性剂和接受改善剂(诸如调味剂、甜味剂、着色剂和/或凉爽剂)中的一种或多种。

如本文所用，术语“漱口液”包括本领域称为漱口水或漱口液、口喷剂、牙科用溶液和冲洗流体的液体制剂。

术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。

虽然本文以“包括”各种组分或步骤的方式描述组合物和方法，但除非另外指明，所述组合物和方法也可“基本上由”或“由”各种组分或步骤组成。

如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如X或Y，是指X或Y或两者。

如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“口腔护理组合物”或“漂白剂”。

除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约23℃(即室温)处进行。

一般来讲，使用Chemical and Engineering News，63(5)，27，1985中公布的元素周期表的版本中所示的编号方案来指示元素族。在一些情况下，元素族可使用分配到该族的通用名称指示；例如，对于1族的碱金属元素、对于2族的碱土金属元素，诸如此类。

本发明公开了几种类型的范围。当公开或以权利要求书保护任何类型的范围时，其目的在于单独公开或以权利要求书保护此类范围可合理涵盖的每个可能数值，包括该范围的端点以及其中涵盖的任何子范围和子范围的组合。

术语“约”意指数量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是且不必是精确的，但可根据需要为近似和/或更大或更小，从而反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等等，以及本领域技术人员已知的其他因素。一般来讲，无论是否进行此类明确表述，数量、尺寸、配方、参数或其他量或特性均为“约”或“近似”。术语“约”还涵盖由于由特定初始混合物产生的对于组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，权利要求均包括数量的等同量。术语“约”可意指在报告数值10％内的值，优选在报告数值5％内的值。

如本文所用，词语“优选的”、“优选地”及变体是指在某些情况下可提供某些有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可为优选的。此外，一个或多个优选实施方案的表述并不表示其它实施方案是不可用的，并且不旨在从本发明的范围中排除其它的实施方案。

口腔护理组合物可为任何合适的形式，诸如固体、液体、粉末、糊剂或它们的组合。口腔护理组合物可为洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口液、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条或者义齿护理或粘合剂产品。口腔护理组合物可包含多种活性和非活性成分，诸如但不限于阳离子抗微生物剂、防变色剂、磨料、水、氟化物离子源、一种或多种多磷酸盐、湿润剂、表面活性剂、其他成分等、以及它们的任何组合，如下所述。

阳离子抗微生物剂

本文所公开的口腔护理组合物包含阳离子抗微生物剂。已知易于引起牙齿变色的阳离子抗微生物剂包括季铵盐、双二胍盐；以及金属离子源，该金属离子源提供金属离子诸如亚锡、锌和铜。这些阳离子剂提供杀灭微生物、和/或改变微生物代谢、和/或抑制微生物生长的效果，所述微生物引起口腔的可局部治疗的感染和疾病，诸如牙斑、龋齿、齿龈炎和牙周病。抗微生物剂的含量取决于抗微生物剂的类型和其他因素，并且可为按组合物的重量计约0.01％至约5％、约0.0025％至约5％、约0.01至约1％、或约0.01％至约10％。

本发明的组合物中的季铵化合物包括其中季氮上的一个或两个取代基的碳链长度(通常为烷基)为约8个至约20个、典型地为约10个至18个碳原子，同时剩余取代基(通常为烷基或苄基)具有更低的碳原子数诸如约1个至约7个碳原子，通常为甲基或乙基的那些。西吡氯铵、十六烷基氟化吡啶鎓、十四烷基氯化吡啶鎓、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎓、杜灭芬、苯扎氯铵、苄索氯铵、甲基苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)溴化铵、苄基二甲氧基硬脂基氯化铵、季铵化的5-氨基-1，3-双(2-乙基-己基)-5-甲基六氢嘧啶、月桂基三甲基氯化铵、椰油烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵是典型的季铵抗微生物剂的示例。其他化合物是双[4-(R-氨基)-1-吡啶鎓]烷烃，如授予Bailey的美国专利4,206,215所公开。吡啶鎓化合物是优选的季铵化合物，特别优选的是十六烷基吡啶鎓或十四烷基吡啶鎓卤化物盐(即，氯化物、溴化物、氟化物和碘化物)。特别优选的是十六烷基吡啶鎓氯化物盐和氟化物盐。季铵抗微生物剂以按组合物的重量计至少约0.025％、或至少约0.035％、或至少约0.045％至约1.0％、或约0.025％至约1％的含量包含在本发明中。

本发明的组合物可包含金属离子源，该金属离子源提供亚锡离子、锌离子、铜离子或它们的混合物作为抗微生物剂。所述金属离子源可为具有无机或有机反离子的可溶性或难溶性亚锡、锌或铜化合物。另外，可溶性或微溶性金属离子源可与不溶性金属离子源组合，所述不溶性金属离子源可用作金属离子的贮存器。示例包括亚锡、锌和铜的氟化物、氯化物、氟氯化物、乙酸盐、六氟锆酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甘氨酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、磷酸盐、碳酸盐和氧化物。

已发现，亚锡离子、锌离子和铜离子有助于减少齿龈炎、牙斑、过敏，并且有助于经改善的口气清新有益效果。所述组合物可包含占总组合物的约50ppm至约20,000ppm、约500ppm至约15,000ppm、或约3,000ppm至约10,000ppm的金属离子。这是用于递送至牙齿表面的金属离子(亚锡、锌、铜以及它们的混合物)的总量。

含有亚锡盐诸如氟化亚锡和氯化亚锡的洁牙剂描述于授予Majeti等人的美国专利5,004,597中。亚锡盐和稳定亚锡所需成分的其他描述可见于授予Prencipe等人的美国专利5,578,293和授予Lukacovic等人的美国专利5,281,410中。

可用于本文的亚锡盐包括氟化亚锡和氯化亚锡二水合物、乙酸亚锡、酒石酸亚锡和柠檬酸亚锡酸钠。合适的锌离子源的示例是氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌、以及美国专利4,022,880中列出的其他盐。合适的铜离子源的示例列于美国专利5,534,243中，并且包括氯化物盐、硫酸盐、葡糖酸盐和甘氨酸盐。混合的金属离子源通常将以按最终组合物的重量计约0.05％至约11％、约0.5％至约7％、或约1％至约5％的量存在。亚锡盐通常将以按总组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.1％至约7％、约1％至约5％、或约1.5％至约3％的量存在。锌盐或铜盐的量通常将在约0.01％至约5％、约0.05％至约4％、或约0.1％至约3.0％的范围内。优选的金属离子源包括氟化亚锡、氯化亚锡、氯化亚锡二水合物、柠檬酸锌、乳酸锌、硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、硫酸铜和葡糖酸铜。

本文所述的阳离子抗微生物剂能够有效地促进口腔卫生，具体地通过控制牙斑和牙结石的增殖。然而，已观察到它们的使用导致牙齿表面变色或脱色。由这些阳离子抗微生物剂的使用引起的牙齿色斑形成的确切机制尚未明确确定。已提供的一个解释是，当阳离子抗微生物剂去除牙斑时，它们还使口腔环境中的唾液中的蛋白质变性，然后变性的蛋白质可用作成核剂，其沉积在牙齿上并且使牙齿变色或脱色。另一个理论是，在不存在牙斑的情况下，尤其是来自唾液的附加Ca⁺²和PO4^-3可沉积在牙齿表面上，并且此类沉积物可包含发色体，这些发色体最终作为牙齿表面上的钙化沉积物使牙齿表面变色。

在Procter&Gamble实验室进行研究以进一步阐明变色问题。使用西吡氯铵(CPC)作为促色斑抗微生物剂，观察到利用CPC的初始色斑形成发生在牙齿的薄膜表面上。这种变色是唾液蛋白质诸如粘蛋白与膳食色原体或发色体诸如茶多酚之间相互作用的结果。在CPC或其他阳离子抗微生物剂诸如氟化亚锡和氯化亚锡的存在下，观察到的色斑更加严重。如文献中所报道，唾液中富含碱性脯氨酸的蛋白质与茶多酚之间存在显著的相互作用[参见例如J.Dent.Res.，84(1)，73-781(2005)；Biochem.J.，297，249-260(1994)；“Grape andWine Tannins Precipitation by Proline Rich Proteins”，Poster at the 2^ndInternational Electronic Conference of Synthetic Organic Chemistry(ECSOC-2，1998年9月1日-30日)]。事实上，据报道唾液和茶提取物的混合物的十二烷基硫酸钠(SDS)聚丙烯酰胺凝胶电泳导致富含脯氨酸的碱性蛋白质带消失，这表明富含脯氨酸的碱性蛋白质与茶多酚发生沉淀。富含脯氨酸的蛋白质在胃和唾液中是可诱导的，并且是身体的天然防御机制，其络合较大的多酚以沉淀它们，从而防止它们被吸收并因此降低它们的毒性。十二烷基硫酸钠(SDS)和非离子表面活性剂与粘蛋白的相互作用也已有报道[Langmuir，18，9383-9392(2002)]。我们的研究已经证明，CPC与唾液中的其他阴离子蛋白质之间存在类似的相互作用，导致蛋白质和CPC沉淀在牙齿表面上。CPC和蛋白质的共沉淀随后与膳食色原体诸如茶多酚相互作用，导致牙齿变色。

防变色剂

本文所公开的口腔护理组合物包含防变色剂。本文所公开的防变色剂包含至少一个防变色官能团，诸如乙烯基羰基官能团或乙烯基磺酰基官能团，如式I所示，其中R为H或C₁-C₁₀烷基。

不受理论的束缚，据信防变色官能团通过如图1所示的Michael型反应与富含脯氨酸的唾液蛋白质反应。如图1所示，来自富含脯氨酸的唾液蛋白质的硫醇官能团可与乙烯基羰基官能团或乙烯基砜官能团的烯烃官能团反应。

防变色剂可为丙烯酸酯单体或甲基丙烯酸酯单体。防变色官能团可连接到非聚合的有机官能部分。例如，防变色官能团可共价键合到式I中的A，所述A可为氢、直链、支链烷基、或环状烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、苄基、乙烯基、醇、杂环和/或它们的组合。

另外，防变色官能团可为阴离子的并且不与A共价键合。例如，防变色剂可为丙烯酸烷基金属酯、丙烯酸碱土金属酯、丙烯酸碱金属酯、甲基丙烯酸碱土金属酯和/或它们的组合。防变色剂可为丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠、丙烯酸钾、甲基丙烯酸钾和/或它们的组合。

防变色剂可包括具有至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、一至四个、一个、两个、三个和/或四个防变色官能团的聚合物。防变色剂的聚合物可为聚乙二醇、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚硅氧烷、多糖、聚羟基丁酸酯、聚乙交酯、聚交酯或聚乳酸(PLA)、聚己内酯、聚羟基链烷酸酯或它们的组合。防变色剂的聚合物也可为本段落的聚合物中的两种或更多种聚合物的共聚物。

例如，防变色剂可为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异癸酯、得自的甲基丙烯酸酯13.0(CAS号；90551-76-1)、得自的甲基丙烯酸酯17.4、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸烯丙酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇200二甲基丙烯酸酯、1，3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、甘油二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、二脲烷二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸乙基三甘醇酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸丁基二甘醇酯、甲基丙烯酸酯(25EO)C₁₆-C₁₈脂肪醇、甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯、3-二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-三甲氨基甲酯氯化物、3-三甲氨基丙基甲基丙烯酰胺氯化物、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-(2-甲基丙烯酰氧基乙基)亚乙基脲、以及它们的组合。

优选地，防变色剂可为甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇乙烯基砜、聚乙二醇二乙烯基砜、三羟甲基聚乙二醇三甲基丙烯酸酯、三羟甲基聚乙二醇三丙烯酸酯、四羟甲基聚乙二醇四甲基丙烯酸酯、四羟甲基聚乙二醇四丙烯酸酯和/或它们的组合。聚乙二醇的分子量可为约200g/mol至约1,000,000g/mol、约200g/mol至约10,000g/mol、约1,000g/mol至约5,000g/mol、或约500g/mol至约5,000g/mol。

口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约50％、约0.01％至约10％、或约1％至约10％的防变色剂。

附加抗微生物剂

本发明的组合物还可包含其他口服有效的抗微生物剂，包括非阳离子剂，诸如卤代二苯基醚、酚类化合物(包括苯酚及其同系物)、一烷基和多烷基卤代酚以及芳族卤代酚、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物和卤代水杨酰苯胺、苯甲酸酯和卤代碳酰苯胺、精油；酶诸如内切糖苷酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、突变酶，以及它们的混合物。其他抗微生物剂的含量还将取决于抗微生物剂的类型和其他因素，并且按组合物的重量计通常将为约0.01％至约5.0％。

抗微生物有效的精油包括风味/芳香化学品中的一种或多种，诸如柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇、橙花醇、桉叶脑、丁子香酚、丁子香酚乙酸酯、香芹酚、百里酚、邻-伞花烃-5-醇(异丙基甲基苯酚，IPMP)、金合欢醇、苄醇、苯甲醛、桧木醇(异丙基环庚三烯酚酮)、萜品烯-4-醇、姜油酮、异硫氰酸烯丙酯、二戊烯、α-蒎烯、β-蒎烯、薄荷醇、水杨酸甲酯、茴香脑、香芹酮、柠檬烯、罗勒烯、正癸醇、香茅醛、香茅醇、乙酸甲酯、香茅醇乙酸酯、甲基丁子香酚、里哪醇、乙基里哪醇、樟脑、黄樟油精、氯代百里酚、愈创木酚、苯酚、水杨酸苯酯、肉桂酸、愈创木酚、异丁子香酚、二氢丁子香酚、香兰基丁基醚、5-丙烯基乙基愈创木酚、4-乙基-2-甲氧基苯酚、4-烯丙基-2-甲氧基苯酚乙酸酯和4-甲基愈创木酚。可使用这些化学品的天然来源。精油的选择是基于它们针对已知涉及不期望的口腔病症诸如齿龈炎、牙周病和口腔恶臭的微生物的活性的展示。例如，可用于本文的是精油的共混物，该共混物包含至少两种组分，第一组分选自无环或非环结构诸如柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇、橙花醇或它们的衍生物，并且第二组分选自含环结构诸如桉叶脑、丁子香酚、香芹酚或它们的衍生物。这些精油共混物描述于作为US20080253976A1公布的共同转让的专利申请中。精油共混物以按组合物的重量计至少约0.02％的含量使用，以提供有效的抗微生物活性。

除了上述组分以外，本发明的组合物还可包含附加的任选组分，统称为口部可接受的材料，其描述于以下段落中。

口部可接受的载体材料

口部可接受的载体材料包含一种或多种适用于局部口腔给药的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，所谓“相容的”是指组合物的组分能够混合但不会以显著降低组合物的稳定性和/或功效的方式相互作用。具体地，载体材料不应对阳离子抗微生物剂的生物利用率或对本文所用的防变色剂的防变色活性具有负面影响。

本发明的载体或赋形剂可包含洁牙剂、非研磨性凝胶、龈下凝胶、漱口水或漱口液、口喷剂、口香糖、锭剂和口气清新薄荷的常见和常规组分，如下文更详细地描述。

待使用的载体的选择基本上通过将组合物引入口腔中的方式来确定。用于牙膏、牙胶等的载体材料包括磨料、起泡剂、粘结剂、湿润剂、调味剂和甜味剂等，如授予Benedict的美国专利3,988,433中所公开。用于双相洁牙剂制剂的载体材料公开于均授予Lukacovic等人的1993年5月23日公布的美国专利5,213,790、5,145,666和5,281,410，以及授予Schaeffer的美国专利4,849,213和4,528,180中。漱口水、漱口液或口喷剂载体材料通常包含水、调味剂和甜味剂等，如授予Benedict的美国专利3,988,433中所公开。锭剂载体材料通常包含糖果基；口香糖载体材料包含树胶基质、调味剂和甜味剂，如授予Grabenstetter等人的美国专利4,083,955中所述。小袋载体材料通常包括小袋、调味剂和甜味剂。对于用于将活性物质递送到牙周腔洞中或牙周腔洞周围的龈下凝胶，选择“龈下凝胶载体”，如例如均授予Damani的美国专利5,198,220和5,242,910中所公开。适用于制备本发明的组合物的载体是本领域众所周知的。它们的选择将取决于次要考虑因素，如味道、成本和架藏稳定性等。

本发明的组合物还可以是非研磨性凝胶和龈下凝胶的形式，其可以是水性的或非水性的。在又一方面，本发明提供了一种浸渍有本发明的组合物的牙具。该牙具包括用于与牙齿和口腔中其他组织接触的器具，所述器具浸渍有本发明的组合物。牙具可为浸渍的纤维，包括牙线或洁牙带、薄片、条、膜和聚合物纤维。

本主题发明的组合物可为洁牙剂的形式，诸如牙膏、牙胶和牙粉。此类牙膏和牙胶的组分通常包含牙科磨料(约6％至约50％)、表面活性剂(约0.5％至约10％)、增稠剂(约0.1％至约5％)、湿润剂(约10％至约55％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)、着色剂(约0.01％至约0.5％)和水(约2％至约45％)中的一种或多种。此类牙膏或牙胶还可包含一种或多种氟离子源(约0.0025％至约5％)和抗牙结石剂(约0.1％至约13％)。当然，牙粉包含基本上所有的非液体组分。

本发明的组合物可为液体产品，包括漱口水或漱口液、口喷剂、牙科用溶液和冲洗流体。此类漱口水和口喷剂的组分通常包括水(约45％至约95％)、乙醇(约0％至约25％)、湿润剂(约0％至约50％)、表面活性剂(约0.01％至约7％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和着色剂(约0.001％至约0.5％)中的一种或多种。此类漱口水和口喷剂还可包含氟离子源(约0.0025％至约5％)和抗牙结石剂(约0.1％至约3％)中的一种或多种。牙科用溶液的组分通常包含水(约90％至约99％)、防腐剂(约0.01％至约0.5％)、增稠剂(0％至约5％)、调味剂(约0.04％至约2％)、甜味剂(约0.1％至约3％)和表面活性剂(0％至约5％)中的一种或多种。

可任选地包含在本发明组合物中的口部可接受的载体材料或赋形剂的类型以及具体的非限制性示例描述于以下段落中。

脱敏剂

本发明的组合物可任选地包含牙质脱敏剂，诸如钾盐、钙盐、锶盐和锡盐，包括硝酸盐、氯化物、氟化物、磷酸盐、焦磷酸盐、多磷酸盐、柠檬酸盐、草酸盐和硫酸盐。

抗牙结石剂

本发明的组合物可任选地包含抗牙结石剂，诸如作为焦磷酸根离子源的焦磷酸盐。可用于本发明的组合物中的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐以及它们的混合物。优选的物类为焦磷酸二氢二钠(Na₂H₂P₂O₇)、焦磷酸四钠(Na₄P₂O₇)和焦磷酸四钾(K₄P₂O₇)，它们均为未水合以及水合形式。在本发明的组合物中，焦磷酸盐可以三种方式中的一种存在：大部分溶解、大部分不溶解、或溶解和不溶解的焦磷酸盐的混合物。

包含大部分溶解的焦磷酸盐的组合物是指其中至少一种焦磷酸根离子源的量足以提供至少约1.0％游离焦磷酸根离子的组合物。游离焦磷酸根离子的量可为约1％至约15％、约1.5％至约10％、或约2％至约6％。根据组合物的pH，游离焦磷酸根离子可以多种质子化状态存在。

包含大部分不溶解的焦磷酸盐的组合物是指包含不超过约20％的溶解于组合物中的总焦磷酸盐、或小于约10％的溶解于组合物中的总焦磷酸盐的组合物。焦磷酸四钠盐是这些组合物中的优选的焦磷酸盐。在洁牙剂组合物中，焦磷酸四钠可为无水盐形式或十水合物形式，或任何其他稳定于固体形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态，盐的粒径优选足够小以在美学上可接受并且在使用中易溶解。可用于制备这些组合物的焦磷酸盐的量为任何能有效控制牙垢的量，按洁牙剂组合物的重量计通常为约1.5％至约15％、约2％至约10％、或约3％至约8％。

组合物还可包含溶解的和不溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述焦磷酸盐中的任一种焦磷酸盐。

该焦磷酸盐更详细地描述于Kirk-Othmer Encyclopedia of ChemicalTechnology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)中。

用于取代焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合使用的任选试剂包含此类已知材料作为合成阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯以及马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如，Gantrez)，如授予Gaffar等人的美国专利4,627,977中所述，以及例如聚氨基丙磺酸(AMPS)、二膦酸酯(例如，EHDP；AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚麸胺酸)、以及它们的混合物。

氟离子源

在洁牙剂和其他口腔组合物中通常有足量的水溶性氟化物存在，以在组合物中和/或当使用时提供按重量计约0.0025％至约5.0％或按重量计约0.005％至约2.0％的氟离子浓度，从而提供防龋效果。多种产生氟离子的材料可被用作本发明的组合物中的可溶氟化物源。合适的产生氟离子的材料的示例可见于1970年10月20日授予Briner等人的美国专利3,535,421和1972年7月18日授予Widder等人的美国专利3,678,154中。代表性氟化物离子源包括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、氟化胺等。氟化亚锡和氟化钠是优选的来源，以及它们的混合物。金属离子源和氟化物离子源可由相同的化合物提供，诸如氟化亚锡。另外，金属离子源和氟化物离子源可由不同的化合物提供，诸如氯化亚锡和单氟磷酸钠或氟化钠。

磨料

可用于本主题发明的组合物中的牙科磨料包含许多不同的材料。所选择的材料必须是在感兴趣组合物内相容的一种物质，并且不会过度磨损牙质。合适的磨料包括例如二氧化硅(包括凝胶和沉淀物)、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、碳酸钙、二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、以及树脂磨料诸如尿素和甲醛的粒状缩合产物。

用于本发明的组合物中的另一类磨料是粒状热固性聚合树脂，如授予Cooley和Grabenstetter的美国专利3,070,510中所述。合适的树脂包括例如三聚氰胺、酚醛树脂、尿素、三聚氰胺-尿素、三聚氰胺-甲醛、尿素-甲醛、三聚氰胺-尿素-甲醛、交联环氧化物和交联聚酯。

优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有优异的清洁和抛光牙齿的性能但又不过度磨损牙釉或牙质的独特有益效果。本文的二氧化硅磨料抛光物质以及其他磨料通常具有介于约0.1微米至约30微米、并且优选地约5微米至约15微米之间的范围内的平均粒度。磨料可为沉淀二氧化硅或硅胶，诸如Pader等人的美国专利3,538,230和DiGiulio的美国专利3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶。示例包括以商品名“Syloid”由W.R.Grace&Company，Davison Chemical Division销售的二氧化硅干凝胶，以及沉淀二氧化硅材料，诸如以商品名由J.M.Huber Corporation销售的那些，具体地具有商品名119、118、109和129的二氧化硅。可用于本发明的牙膏中的二氧化硅牙科磨料的类型更详细地描述于Wason的美国专利4,340,583；以及共同转让的美国专利5,603,920、5,589,160、5,658,553、5,651,958和6,740,311中。

可使用磨料的混合物，诸如上文列出的各种等级的二氧化硅磨料的混合物。本主题发明的洁牙剂组合物中的磨料的总量通常在按重量计约6％至约70％的范围内；牙膏通常包含按组合物的重量计约10％至约50％的磨料。本主题发明的牙科用溶液、口喷剂、漱口水和非研磨性凝胶组合物通常包含很少或不含磨料。

牙齿亲和剂

本发明可包含牙齿亲和剂，诸如聚合物表面活性剂(PMSA)，其为聚电解质，更具体地为阴离子聚合物。PMSA包含阴离子基团，例如磷酸根、膦酸根、羧基或它们的混合物，因此具有与阳离子的或带正电的实体相互作用的能力。“矿物质”描述词旨在表达聚合物的表面活性或亲和性是针对矿物质表面诸如磷酸钙矿物质或牙齿的。

PMSA因其防色斑有益效果而可用于本发明的组合物中。PMSA可提供防色斑有益效果，因为它对矿物质表面具有反应性或亲和性，导致不期望的被吸附的薄膜蛋白质部分解吸，具体地与结合的使牙齿变色的发色体、牙结石发展以及吸引不期望的微生物相关联的那些。这些PMSA在牙齿上的保留还可由于对发色体在牙齿表面上的结合位点的破坏而防止色斑累积。

据信，PMSA结合口腔护理产品中的促色斑成分例如亚锡离子和阳离子抗微生物剂的能力也是有益的。PMSA还将提供牙齿表面调理效果，该效果可对表面热力学特性和表面膜特性产生期望的效果，这在漱洗或刷洗期间并且最重要地在漱洗或刷洗后赋予改善的清洁感美观性。当施用于口腔组合物中时，许多这些聚合物试剂还已知或预期能提供牙垢控制有益效果，从而为消费者提供牙齿外观及其触觉印痕的改善。

聚合物矿物质表面活性剂包括对牙齿表面具有强亲和力，将聚合物层或涂层沉积在牙齿表面上并且产生期望的表面改性效果的试剂。此类聚合物的合适示例为聚电解质，诸如缩合的磷酰化聚合物；聚膦酸盐；含磷酸盐或膦酸盐的单体或聚合物与其他单体诸如烯键式不饱和单体和氨基酸或与其他聚合物诸如蛋白质、多肽、多糖、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙基丙烯酸酯)、聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(马来酸酐)、聚(马来酸酯)、聚(酰胺)、聚(乙烯胺)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)和聚(乙烯基苄基氯)；聚羧酸盐和羧基取代的聚合物；以及它们的混合物。合适的聚合物矿物质表面活性剂包括均授予Degenhardt等人的美国专利5,292,501、5,213,789、5,093,170、5,009,882和4,939,284中所述的羧基取代的醇聚合物；以及授予Benedict等人的美国专利5,011,913中的二膦酸酯衍生的聚合物；合成阴离子聚合物，包括聚丙烯酸酯以及马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如，Gantrez)，如授予Gaffar等人的美国专利4,627,977中所述。二膦酸酯改性的聚丙烯酸是另一个示例。具有活性的聚合物必须具有足够的表面结合倾向，以解吸薄膜蛋白质并保持附连到釉质表面。对于牙齿表面，具有末端或侧链磷酸根或膦酸根官能团的聚合物是优选的，但根据吸附亲和力，具有矿物质结合活性的其他聚合物可被证实是有效的。

合适的含膦酸根的聚合物矿物质表面活性剂的其他示例包括授予Degenhardt等人的US 4,877,603中作为抗牙结石剂公开的偕二膦酸盐聚合物；授予Dursch等人的US 4,749,758中以及GB 1,290,724中(均转让给Hoechst)中公开的适用于洗涤剂和清洁组合物中的含膦酸根基团的共聚物；以及授予Zakikhani等人的US 5,980,776和授予Davis等人的US 6,071,434中公开的可用于包括阻垢和抗蚀、涂层、粘固剂和离子交换树脂的应用的共聚物和共调聚物。其他聚合物包括GB 1,290,724中公开的乙烯基膦酸和丙烯酸以及它们的盐的水溶性共聚物，其中所述共聚物包含约10重量％至约90重量％的乙烯基膦酸和约90重量％至约10重量％的丙烯酸，更具体地其中所述共聚物的乙烯基膦酸与丙烯酸的重量比为70％乙烯基膦酸比30％丙烯酸；50％乙烯基膦酸比50％丙烯酸；或30％乙烯基膦酸比70％丙烯酸。其他合适的聚合物包括由Zakikhani和Davis公开的水溶性聚合物，该水溶性聚合物通过共聚二膦酸酯或聚膦酸酯单体而制备，所述单体具有一个或多个不饱和C＝C键(例如，亚乙烯基-1，1-二膦酸和2-(羟基氧膦基)亚乙基-1，1-二膦酸)，其中至少一种另外的化合物具有不饱和C＝C键(例如，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体)。合适的聚合物包括以商品名ITC 1087(平均MW 3000-60,000)和Polymer 1154(平均MW 6000-55,000)由Rhodia提供的二膦酸酯/丙烯酸酯聚合物。

合适的PMSA将是稳定的，并且与口腔护理组合物的其他组分诸如氟离子、阳离子抗微生物剂和金属离子相容，并且在高水含量制剂中对水解是稳定的，从而允许简单的单相洁牙剂或漱口液制剂。如果PMSA不具有这些稳定性和相容性特性，则一种选项是双相制剂，其中PMSA与氟化物或其他不相容组分分离。另一种选项是配制非水性组合物、基本上非水性组合物或有限水组合物，以使PMSA与其他组分之间的反应最小化。

优选的PMSA为多磷酸盐。尽管可存在一些环状衍生物，但通常认为多磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或更多个磷酸盐分子组成。优选的多磷酸盐是具有约三个或更多个磷酸基团的那些，使得有效浓度的表面吸附产生足够的未结合的磷酸根官能团，这增强了阴离子表面电荷以及表面的亲水特性。其中所期望的多磷酸盐包括三聚磷酸盐、四聚磷酸盐和六偏磷酸盐等。比四聚磷酸盐大的多磷酸盐通常以无定形玻璃态材料出现。本发明中优选的是具有下式的直链多磷酸盐：XO(XPO₃)_nX，其中X为钠、钾或铵，并且n平均为约3至约125。优选的多磷酸盐是n平均为约6至约21的那些，诸如商品名为Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)和Glass H(n≈21)并且由FMC Corporation和Astaris制造的那些。这些多磷酸盐可单独使用或组合使用。一些多磷酸盐易于在具有酸性pH、尤其是低于pH 5的高水制剂中水解。因此，优选的是使用较长链多磷酸盐，诸如平均链长为约21的Glass H。当经历水解时，此类较长链多磷酸盐产生较短链多磷酸盐，所述较短链多磷酸盐仍能够有效沉积在牙齿上并提供防色斑有益效果。

除了多磷酸盐之外或代替多磷酸盐，可使用其他多磷酸化化合物，具体地多磷酸化肌醇化合物，诸如植酸、肌醇五(磷酸二氢酯)；肌醇四(磷酸二氢酯)、肌醇三(磷酸二氢酯)、以及它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。本文优选的是植酸(也称为肌醇1，2，3，4，5，6-六(磷酸二氢酯)或肌醇六磷酸)及其碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。在本文中，术语“植酸盐”包括植酸及其盐以及其他多磷酸化肌醇化合物。

牙齿亲和剂的量可为按总口腔组合物的重量计约0.1％至约35％。在洁牙剂制剂中，量通常为约2％至约30％、约5％至约25％、或约6％至约20％。在漱口液组合物中，牙齿亲和剂的量通常为约0.1％至5％或约0.5％至约3％。

除了产生表面改性效果之外，牙齿亲和剂还可用于溶解不溶性盐。例如，已发现Glass H能溶解不溶性亚锡盐。因此，在例如包含氟化亚锡的组合物中，Glass H有助于降低亚锡的促色斑效果。

螯合剂

另一种任选试剂是螯合剂，也称为多价螯合剂，诸如葡萄糖酸、酒石酸、柠檬酸及其可药用的盐。螯合剂能络合存在于细菌细胞壁中的钙。螯合剂也可通过从钙桥中除去钙而破坏牙斑，所述钙桥有助于保持该生物质完整。然而，不期望使用对钙具有过高亲和力的螯合剂，因为这可导致牙齿脱矿质，与本发明的目的和意图相背离。合适的螯合剂通常将具有约10¹至10⁵的钙结合常数，以提供减少牙斑和结石形成的改善的清洁作用。螯合剂还具有与金属离子络合的能力，从而有助于防止它们对产品的稳定性或外观产生不利影响。离子诸如铁或铜的螯合有助于延迟成品氧化变质。

合适的螯合剂的示例是葡糖酸钠或葡糖酸钾和柠檬酸盐；柠檬酸/碱金属柠檬酸盐组合；酒石酸二钠；酒石酸二钾；酒石酸钾钠；酒石酸氢钠；酒石酸氢钾；钠、钾或铵的多磷酸盐，以及它们的混合物。适用于本发明的螯合剂的量通常将为约0.1％至约2.5％、约0.5％至约2.5％、或约1.0％至约2.5％。

适用于本发明的其他螯合剂是阴离子聚合的聚羧酸酯。此类材料是本领域众所周知的，它们以其游离酸或部分中和或优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾，并且优选钠)盐或铵盐的形式应用。示例是马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1的共聚物，所述单体优选分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。这些共聚物可例如以商品名Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和S-97医药级(M.W.70,000)从GAF Chemicals Corporation获得。

其他有效的聚合聚羧酸酯包括马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物，后者可例如以商品名Monsanto EMA No.1103，M.W.10,000和EMA Grade 61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。

附加的有效的聚合聚羧酸酯公开于授予Gaffar等人的美国专利4,138,477和4,183,914中，并且包括马来酸酐与苯乙烯、异丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物；聚丙烯酸、聚衣康酸和聚马来酸；以及商品名为Uniroyal ND-2的M.W.低至1,000的磺基丙烯酸低聚物。

表面活性剂

本发明的组合物还可包含表面活性剂，通常也称为起泡剂。适宜的表面活性剂为在整个宽的pH值范围内具有适度稳定性和泡沫的那些。表面活性剂可为阴离子的、非离子的、两性的、两性离子的、阳离子的、或它们的混合物。

可用于本文的阴离子表面活性剂包括烷基中具有8至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(如烷基硫酸钠)和具有8至20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的示例是月桂基硫酸钠(SLS)和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其他适宜的阴离子表面活性剂为肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。许多合适的阴离子表面活性剂公开于1976年5月25日授予Agricola等人的美国专利3,959,458中。本发明的组合物通常包含含量为约0.025％至约9％、约0.05％至约5％、或约0.1％至约1％的阴离子表面活性剂。

另一种合适的表面活性剂是选自由肌氨酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐表面活性剂和牛磺酸盐表面活性剂组成的组的表面活性剂。优选用于本文的是这些表面活性剂的碱金属盐或铵盐，诸如下列的钠盐和钾盐：月桂酰肌氨酸盐、肉豆寇酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐和油酰肌氨酸盐。肌氨酸盐表面活性剂可以按总组合物的重量计约0.1％至约2.5％或约0.5％至约2.0％的含量存在于本发明的组合物中。

可用于本发明中的阳离子表面活性剂包括具有一条包含约8个至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物衍生物，诸如月桂基三甲基氯化铵；西吡氯铵；十六烷基三甲基溴化铵；二异丁基苯氧乙基二甲基苄基氯化铵；椰油烷基三甲基氯化铵；十六烷基氟化吡啶鎓；等。具有洗涤剂特性的季铵氟化物描述于授予Briner等人的美国专利3,535,421中。在本文所公开的组合物中，某些阳离子表面活性剂也可用作杀菌剂。

可用于本发明组合物中的非离子表面活性剂包括由环氧烷基团(本身亲水的)与本身可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而生成的化合物。合适的非离子表面活性剂的示例包括Pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂肪醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这些物质的混合物。

可用于本发明中的两性离子合成表面活性剂包括脂族季铵、鏻和锍化合物的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且其中脂族取代基之一含有约8个至18个碳原子，并且脂族取代基之一含有阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。

合适的甜菜碱表面活性剂公开于授予Polefka等人的美国专利5,180,577中。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N-癸基-N，N-二甲基胺)乙酸酯、椰油基甜菜碱、十四烷基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、十六烷基甜菜碱、十六烷基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等。酰氨基甜菜碱由椰油酰氨基乙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱等举例说明。所选择的甜菜碱包括椰油酰氨基丙基甜菜碱，诸如月桂酰氨基丙基甜菜碱。

增稠剂

在制备牙膏或凝胶时，添加增稠剂，以向组合物提供期望的稠度，在使用时提供期望的活性物质释放特性，提供架藏稳定性，并且提供组合物的稳定性等。合适的增稠剂包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、天然和合成粘土(例如，胶体硅酸镁铝和合成锂皂石)以及纤维素醚的水溶性盐诸如羧甲基纤维素钠(CMC)和羧甲基羟乙基纤维素钠中的一种或它们的组合。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作增稠剂的一部分以进一步改善质感。

可用作增稠剂或胶凝剂的合适的羧乙烯基聚合物包括卡波姆，其为丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的均聚物。卡波姆可作为系列从B.F.Goodrich商购获得，包括Carbopol 934、940、941、956以及它们的混合物。

增稠剂通常以按总牙膏或凝胶组合物的重量计约0.1％至约15％、约2％至约10％、或约4％至约8％的量存在。更高的浓度可用于口香糖、锭剂和口气清新薄荷、小袋、非研磨性凝胶和龈下凝胶。

湿润剂

本发明的组合物中的另一种任选载体材料是湿润剂。湿润剂用于防止牙膏组合物在暴露于空气时变硬，赋予组合物口腔湿润感，并且对于特定湿润剂，用于赋予牙膏组合物期望的甜味。基于纯湿润剂，湿润剂通常占组合物的约0重量％至约70重量％、或约5重量％至约25重量％。用于本主题发明的组合物中的合适湿润剂包括可食用的多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇和三甲基甘氨酸。

调味剂体系

通常将调味剂体系添加到口腔护理组合物中，以提供令人愉悦的味道组合物，并且有效地掩蔽由于组合物的某些组分诸如抗微生物活性物质或过氧化物造成的任何令人不悦的味道和感觉。令人愉悦的味道组合物改善了使用者对口腔护理产品的规定或推荐用途的依从性。本发明的调味剂体系将包含调味剂组分，诸如已发现在常见口腔护理产品活性物质、载体材料或赋形剂的存在下相对稳定的那些。调味剂体系可包含调味剂成分，包括但不限于薄荷油、玉米薄荷油、留兰香油、冬青油、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、柠檬、酸橙、橙、顺式茉莉酮、2，5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮、5-乙基-3-羟基-4-甲基-2(5H)-呋喃酮、香草醛、乙基香草醛、2-甲氧基苯甲醛、苯甲醛；肉桂醛、己基肉桂醛、α-甲基肉桂醛、邻甲氧基肉桂醛、α-戊基肉桂醛丙烯基乙基愈创木酚、洋茉莉醛、4-顺式庚烯醛、二乙酰基、乙酸甲基对叔丁基苯酯、薄荷醇、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、噁烷酮、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、氨茴酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉叶脑、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、柠檬烯、柠檬醛、麦芽酚、乙基麦芽酚、对丙烯基茴香醚、二氢对丙烯基茴香醚、香芹酮、薄荷酮、β-大马烯酮、紫罗酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯以及它们的混合物。一般来讲，合适的调味成分是包含较不倾向于发生氧化还原反应的结构特征和官能团的那些。这些包括为饱和的或含有稳定的芳族环或酯基团的风味剂化学品的衍生物。同样合适的是调味剂化学品，该调味剂化学品可经历一定程度的氧化或降解，而不会导致风味特性或特征的显著变化。调味成分可作为单一或纯化的化学品或者通过添加天然油或提取物提供于组合物中，所述天然油或提取物优选已经历精炼处理，以去除相对不稳定并且可降解和改变期望风味特征的组分，得到从感官角度上看不太可接受的产物。调味剂通常以按组合物的重量计约0.001％至约5％的含量用于组合物中。

调味剂体系通常将包含甜味剂。合适的甜味剂包括本领域众所周知的那些，包括天然甜味剂和人造甜味剂。一些合适的水溶性甜味剂包括单糖、二糖和多糖，诸如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、麦芽糖、转化糖(衍生自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体、二氢查尔酮、应乐果甜蛋白、甜菊苷和甘草素。合适的水溶性人造甜味剂包括可溶性糖精盐，即糖精钠盐或糖精钙盐、环磺酸盐、3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐、3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐(安赛蜜-K)、游离酸形式的糖精等。其他合适的甜味剂包括基于二肽的甜味剂，诸如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，诸如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(天冬甜素)和描述于美国专利3，492，131中的材料、L-α-天冬氨酰基-N-(2，2，4，4-四甲基-3-硫化三亚甲基)-D-丙氨酰胺水合物、L-天冬氨酰基-L-苯基甘油和L-天冬氨酰基-L-2，5-二氢苯基-甘氨酸的甲酯、L-天冬氨酰基-2，5-二氢-L-苯丙氨酸、L-天冬氨酰基-L-(1-亚环己基)-丙氨酸等。可使用来源于天然存在水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，诸如普通食糖(蔗糖)的氯化衍生物(例如作为三氯蔗糖已知)，以及基于蛋白质的甜味剂诸如非洲竹芋(thaumatoccous danielli)(非洲甜果素I和II)。组合物通常包含约0.1重量％至约10重量％的甜味剂。

合适的凉爽剂或冷却剂包括多种材料，诸如薄荷醇及其衍生物。在合成的凉爽剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者是与薄荷醇结构上相关的，即包含环己烷部分，以及是官能团衍生的，该官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。示例包括对薄荷烷甲酰胺化合物诸如商品名为“WS-3”的N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺，以及此系列的其他化合物诸如WS-5、WS-11、WS-14和WS-30。结构上与薄荷醇不相关的合成羧酰胺凉爽剂的示例是被称为“WS-23”的N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。附加的合适冷却剂包括均可得自Takasago的被称为TK-10的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、异蒲勒醇(商品名为Coolact P)和对薄荷烷-3，8-二醇(商品名为Coolact 38D)；被称为MGA的薄荷酮甘油缩醛；薄荷酯，诸如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、称为的由Haarmann and Reimer供应的乳酸薄荷酯、以及以商品名Physcool得自V.Mane的琥珀酸单薄荷酯。如本文所用，术语薄荷醇和薄荷基包括这些化合物的右旋和左旋异构体以及它们的外消旋混合物。TK-10描述于授予Amano等人的美国专利4,459,425中。WS-3和其他甲酰胺凉爽剂描述于例如美国专利4,136,163、4,150,052、4,153,679、4,157,384、4,178,459和4,230,688中。附加的N-取代的对薄荷烷甲酰胺描述于WO 2005/049553A1中，包括N-(4-氰甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氨磺酰苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-对薄荷烷甲酰胺。

此外，调味剂体系可包含感觉剂，诸如流涎剂、水合剂和保湿剂、加温剂和麻木剂。这些试剂可以按组合物的重量计约0.001％至约10％、或约0.1％至约1％的含量存在于组合物中。合适的流涎剂包括由Takasago制造的和得自Symrise的水合剂的示例包括多元醇，诸如赤藓糖醇。适宜的麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。加温剂的示例包括乙醇、辣椒和烟酸酯，诸如烟酸苄酯。

混杂载体材料

在制备商业上合适的口腔组合物时采用的水应有利地为低离子含量的并且不含有机杂质。水可占本文的水性组合物的至多约99重量％。这些量的水包括添加的游离水和由其他物质诸如由山梨糖醇引入的水。

本发明还可包含碱金属碳酸氢盐，其可起到多种作用，包括泡腾、研磨、除臭、缓冲和调节pH。本发明的组合物可包含约0.5％至约30％、约0.5％至约15％、或约0.5％至约5％的碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠。

本发明组合物的pH可通过使用缓冲剂来调节。如本文所用，缓冲剂是指可用于将水性组合物诸如漱口液和牙科用溶液的pH调节至通常约3至约8、优选地约3至约6范围的试剂。缓冲剂包括碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、酸式焦磷酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠。缓冲剂通常以按本发明的组合物的重量计约0.5％至约10％的含量包含在内。

乳化剂可用于本发明的组合物中。乳化剂的示例包括上文描述为非离子表面活性剂的泊洛沙姆，其还可用作粘结剂、稳定剂以及其他相关的功能。泊洛沙姆是以伯羟基封端的双官能嵌段聚合物，分子量在1,000至15,000以上的范围内。泊洛沙姆由BASF以商品名Pluronics和Pluraflo出售，诸如Poloxamer 407和Pluraflo L4370。其他合适的乳化剂包括购自B.F.Goodrich的聚丙烯酸系列；维生素E乙酸酯；维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇化维生素E。

还可将二氧化钛添加到本发明的组合物中以使该组合物增加不透明度，其量按洁牙剂组合物的重量计通常为约0.25％至约5％。

可用于本发明的组合物中的其他任选试剂包括选自烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇和烷氧基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，诸如C12至C20烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇以及它们的混合物。示例为以商品名Abil EM90销售的十六烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇。聚二甲基硅氧烷共聚多元醇有助于提供积极的牙齿感觉有益效果，并且可以约0.01％至约25％的含量存在。

使用方法

本发明还涉及所述组合物用于控制牙齿变色和用于控制口腔中的细菌活性的用途，所述细菌活性引起不期望的病症，包括牙斑、龋齿、牙结石、齿龈炎和牙周病。当重复使用所述组合物时，这些组合物的有益效果可随时间而增加。

本文的使用或处理方法包括使受试者的牙釉质表面和口腔中的粘膜与根据本发明的口腔组合物接触。所述方法可包括用洁牙剂刷洗，或用洁牙剂浆液或漱口液漱洗。其他方法包括使局部用口腔凝胶、义齿产品、口喷剂或其他形式与受试者的牙齿和口腔粘膜接触。受试者可以是需要口腔护理的任何人或动物。所谓动物意指包括家庭宠物或其他家畜，或圈养的动物。

例如，处理方法可包括个人用洁牙剂组合物之一刷洗狗的牙齿。另一个示例将包括用口腔组合物将猫的口腔漱洗足够长的时间以观察有益效果。宠物护理产品诸如咬胶和玩具可被配制成包含本发明的口腔组合物。可将组合物掺入相对柔软但坚固且耐用的材料中，诸如生皮、由天然或合成纤维制成的绳索、以及由尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制成的聚合物制品。当动物咀嚼、舔或啃咬该产品时，掺入的活性成分被释放到动物的口腔中的唾液介质中，这相当于有效的刷洗或漱洗。

实施例

以下实施例进一步说明了本发明，这些实施例不应以任何方式被理解为对本发明的范围施加限制。在阅读本文的说明书之后，在不脱离本发明的精神或所附权利要求书的范围的下，可向本领域的普通技术人员提出它们自己的各种其他方面、修改和其等同形式。

实验方法

漱口液制剂的制备

最初，通过表1所示的组分的高能量匀化来制备CPC浓缩物。单独地，通过简单混合表2中所示的组分来制备水相。然后通过将制备的CPC浓缩物、制备的水相和根据表3至表5的任何附加组分混合，制备漱口液制剂。通过滴加HCl，将pH调节至4.5-5。一些漱口液制剂在不制备CPC浓缩物和水相的情况下制备。而是通过混合表6中列出的成分来制备漱口液制剂ZA-ZD。比较漱口液制剂在不制备CPC浓缩物和水相的情况下制备。而是通过混合表7中列出的成分来制备比较漱口液制剂。

表1. 0.1％CPC浓缩物的制备

表2.水相的制备

表3.漱口液制剂的制备*

*用HCl将pH调节至4.5-5.0

表4.漱口液制剂的制备*

*用HCl将pH调节至4.5-5.0

表5.漱口液制剂的制备*

*用HCl将pH调节至4.5-5.0

表6.漱口液制剂的制备

表7.比较漱口液制剂的制备

通过HAP-薄膜模型确定漱口液制剂的功效

HAP-薄膜模型的方案涉及在羟基磷灰石(HAP)粉末上形成薄膜以模拟薄膜覆盖的牙齿。通过将10mg HAP粉末与混合的腮腺唾液在35℃处一起温育1小时来开始该程序。离心后去除唾液，并且在唾液的存在下，用CPC溶液(阳性对照)、水(阴性对照)或CPC测试漱口液溶液处理制备的HAP粉末1分钟。离心后去除每种处理溶液(对照和测试)。将HAP残余物用唾液洗涤1分钟，并在离心后去除。然后用茶溶液处理1分钟。离心后，将茶溶液从经处理的HAP中去除。如前所述，用唾液洗涤经处理的HAP。再进行2个处理循环。在3个处理循环后，溶解HAP并读取350nm-550nm的吸光度。350nm-550nm之间的吸光度的AUC(曲线下面积)为色斑的量度。较高的AUC表明较多的色斑。每个测试组一式三份地运行。HAP薄膜模型显示于图2中。

归一化的色斑减少％根据下文提供的式II计算。

表8.通过HAP-薄膜模型确定的漱口液制剂A-L的色斑减少

表8示出了多种漱口液制剂的相对于阴性对照和阳性对照归一化的色斑减少％，所述漱口液制剂包含防变色剂与CPC的组合。漱口液A-C具有通过用乙烯基砜防变色基团取代-OH官能团而官能化的甲氧基聚乙二醇5000，如式I所示(mPEG VS 5000)。漱口液D-F具有通过用丙烯酸酯防变色基团取代-OH官能团而官能化的甲氧基聚乙二醇5000(mPEG丙烯酸酯5000)。漱口液G-I具有通过用丙烯酸酯防变色基团取代两个-OH官能团而官能化的聚乙二醇5000(丙烯酸酯PEG丙烯酸酯5000)。漱口液J-L具有通过周乙烯基砜防变色基团取代两个-OH官能团而官能化的聚乙二醇5000(VS PEG VS 5000)。

如表8所示，漱口液制剂A-L具有比阳性对照(漱口液M，0.1％CPC，不含防变色剂)少至少70％的色斑。漱口液A、C-F、H、I、K和L具有比阳性对照少至少100％的色斑。阴性对照具有100％的归一化色斑减少值。因此，大于100％的值表明防变色剂也去除了不是由CPC引起的色斑。

丙烯酸酯官能团比乙烯基砜官能团去除稍多的色斑。例如，漱口液D(1％mPEG丙烯酸酯5000)的色斑减少％为129.3％，而漱口液A(1％mPEG VS 5000)的色斑减少％为100.1％。增加防变色剂的量导致改善的色斑减少，如表8中所有四种防变色剂所示。另外，添加第二防变色基团不一定导致改善的色斑减少。例如，漱口液J(1％VS PEG VS 5000)的色斑减少％为98.8％，而漱口液A(1％mPEG VS 5000)的色斑减少％为100.1％。另外，漱口液G(1％丙烯酸酯PEG丙烯酸酯5000)的色斑减少％为71.4％，而漱口液D(1％mPEG丙烯酸酯5000)的色斑减少％为129.3％。

表9.通过HAP-薄膜模型确定的漱口液制剂N-T的色斑减少

表9示出了多种漱口液制剂的相对于阴性对照和阳性对照归一化的色斑减少％，所述漱口液制剂包含防变色剂与CPC的组合。漱口液N-T具有通过用丙烯酸酯防变色基团取代-OH官能团而官能化的甲氧基聚乙二醇480(mPEG丙烯酸酯480)。

如表9所示，分子量为480g/mol的聚合物分子去除的色斑比分子量为5000g/mol的类似聚合物分子少。例如，漱口液T(3％mPEG丙烯酸酯480)的色斑减少％为23.5％，而漱口液F(3％mPEG丙烯酸酯5000)的色斑减少％为185.6％。不受理论的束缚，据信较高分子量的聚合物分子也是温和的乳化剂，其可进一步与唾液蛋白质相互作用并使唾液蛋白质乳化。唾液蛋白质的乳化可防止蛋白质在阳离子抗微生物剂诸如CPC和/或氟化亚锡的存在下沉淀。另外，如表9所示，更多的防变色剂导致归一化为阳性对照和阴性对照的更高的色斑减少％。

表10.通过HAP-薄膜模型确定的漱口液制剂W-Y的色斑减少

表10示出了多种漱口液制剂的相对于阴性对照和阳性对照归一化的色斑减少％，所述漱口液制剂包含防变色剂与CPC的组合。漱口液W-Y具有通过用四个丙烯酸酯防变色基团取代四个-OH官能团而官能化的四臂聚乙二醇10,000(4臂丙烯酸酯)。如表10所示，添加更多的防变色基团不导致更高的色斑减少％。例如，漱口液Y(2％4臂丙烯酸酯)的色斑减少％为17.0％，而漱口液F(2％mPEG丙烯酸酯5000)的色斑减少％为176.4％。

通过牛齿模型确定漱口液制剂的功效

该模型利用安装在聚丙烯酸材料上的提取牛齿。首先用稀释的过氧化物漂白牛齿，然后用水洗涤。将漂白的牙齿与唾液一起温育4小时，然后干燥。然后使用白光成像系统(Fuii 2000Camera)，使用数字摄影，将牙齿成像以获得基线色值(L*a*b*)。然后将牙齿在唾液中温育18小时以产生成熟的薄膜涂层。去除唾液，并且用洁牙剂浆液(不含抗微生物剂)处理牙齿2分钟。去除洁牙剂浆液，并且用水洗涤牙齿1分钟。

接下来，在唾液的存在下，用CPC溶液(阳性对照)、水(阴性对照)或CPC测试漱洗溶液处理牙齿样本1分钟。然后将牙齿与唾液在35℃处温育20分钟。随后用新鲜制备的茶溶液处理每个样本15分钟，然后再次洗涤并与唾液温育20分钟。总共进行6个处理循环。在6个循环后，干燥牙齿，并且使用照片成像测定L*a*b*值。L*表示y轴上的亮度，a*表示x轴上的色度(红-绿)，并且b*表示z轴上的色度(黄-蓝)。各个L*、a*和b*组分的变化(Δ值)通过从未处理和未变色牙齿的L*a*b*测量值减去经处理的牙齿的L*a*b*测量值来计算。总颜色变化(AE)计算为Δ值的平方和的平方根。所有测试均通过四颗牙齿的平行测定进行。牛齿模型的汇总提供于图2中。归一化的色斑减少％根据下文提供的式III计算。

表11.通过牛齿模型确定的漱口液制剂的色斑减少

表11示出了通过牛齿模型的多种漱口液制剂的相对于阴性对照和阳性对照归一化的色斑减少％，所述漱口液制剂包含防变色剂与CPC的组合。当将防变色剂添加到漱口液制剂中时，漱口液E和漱口液F均限制了CPC造成的色斑。漱口液E(2％mPEG丙烯酸酯5000)的色斑减少％为5.6％，而漱口液F(3％mPEG丙烯酸酯5000)的色斑减少％为58.3％。

表12.通过牛齿模型确定的漱口液制剂的色斑减少

表12示出了通过牛齿模型的多种漱口液制剂的相对于阴性对照和阳性对照归一化的色斑减少％，所述漱口液制剂包含防变色剂与CPC的组合。漱口液U具有通过用甲基丙烯酸酯防变色基团取代-OH官能团而官能化的甲氧基聚乙二醇5000(mPEG MA 5005)。漱口液U(3％mPEG MA 5005)的色斑减少％为86.1％，而漱口液V(2％mPEG MA 5000)的色斑减少％为66.0％。表11与表12的比较示出，在牛齿模型中，甲基丙烯酸酯防变色基团(漱口液U，表12)比丙烯酸酯官能团(漱口液F，表11)表现更好。

表13.通过牛齿模型确定的漱口液制剂的色斑减少

表13示出了通过牛齿模型的多种漱口液制剂的相对于阴性对照和阳性对照归一化的色斑减少％，所述漱口液制剂包含防变色剂与CPC的组合。Rinse ZA具有通过用甲基丙烯酸酯防变色基团取代-OH官能团而官能化的甲氧基聚乙二醇5005(mPEG MA 5005)。漱口液ZA(4％mPEG MA 5005)的色斑减少％为97.6％，而漱口液ZB(3％mPEG MA 5005)的色斑减少％为93.5％，漱口液ZC(2％mPEG MA 5005)的色斑减少％为82.2％。另外，表13的所有组合物在目视检查时看起来是澄清的。

使用体外盘保留测定的CPC的生物利用率

使用体外盘保留测定(DRA)测量CPC在漱口液制剂中的生物利用率。DRA方法描述于共同转让的专利申请WO 05/072693和S.J.Hunter-Rinderle等人，“Evaluation ofCetylpyridinium Chloride-Containing Mouthwashes Using In Vitro Disk Retentionand Ex Vivo Plaque Glycolysis Methods”，J.Clin.Den.，1997年，8：107-113中。这些测定被推荐用于所提出的OTC专著(Federal Register，第68卷第103期第356部分，“OralHealth Care Drug Products For Over-The-Counter Human Use；Antigingivitis/Antiplaque Drug Products；Establishment of a Monograph：Proposed Rules”)中。该方法被设计为性能测定，用于分析包含约0.03％至约0.1％CPC的漱口液制剂，以定量测定临床功效所需的“游离”(“未结合”)或“生物可利用的”CPC的含量。DRA测量在过滤未稀释的漱口液样品期间“结合”到标准化纤维素过滤盘的CPC的量。“生物可利用的”CPC在过滤期间与纤维素纤维上的羟基结合，而通过与漱口液组分的相互作用呈现为“非生物可利用的”(或“结合的”)CPC仅通过滤纸，即化合物上的正电荷不再能够与带负电的纤维素盘结合。这样，DRA测试提供了对在漱口液的使用期间可用于活性(即，与细菌和粘膜表面的结合)的CPC的量的估计。CPC可利用率的DRA测量已经与体外微生物测定和体内细菌杀灭测试的结果正相关。在过去，纤维素纤维已用于其他应用中以类似地监测药物活性物质的生物活性(Official Methods of Analysis of the Association of Chemical AnalyticalChemists.第13版，1980年，第16章：第256页中的“Dairy Products”)。该方法已被验证并示出为以可接受的准确度、精度和选择性来执行。

如果测定结果显示生物可利用的CPC的含量为＞324ppm，则包含约0.035％至约0.1％CPC的漱口液制剂将通过DRA测试。例如，包含0.05％CPC的制剂在72％生物利用率下将提供360ppm CPC。CPC生物可利用含量为324ppm的产品的测试展示了积极的临床(抗齿龈炎、抗牙斑)结果。成品中CPC生物利用率的测定对产品性能是重要的，因为它容易地限定可用于沉积在作用位点的活性物质的量(浓度)。因为带正电的(阳离子)亲水性区域对于抗微生物活性是关键的，所以降低该阳离子基团的活性或与该基团竞争的任何制剂组分可使产物失活。有利地，包含0.05％CPC的制剂将具有至少约65％的生物利用率以递送至少约324ppm的生物可利用的CPC。包含较低含量CPC(诸如0.04％)的制剂将需要具有至少约81％的生物利用率，以递送最低必需含量的生物可利用的CPC，从而获得抗齿龈炎功效。根据CPC或另一种季铵试剂的具体应用和浓度，约50％的生物利用率可以是可接受的。

表14.通过DRA确定的漱口液制剂的功效

表14示出了通过DRA测定的CPC生物利用率在所有情况下均大于95％，表明防变色添加剂未显著地影响CPC生物利用率。因此，本文所述的防变色基团防止由于CPC造成的变色，但不干扰CPC的生物利用率。

本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

除非明确排除或以其他方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。

虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。