阅读说明：本技术 一种cox-2特异性环氧化酶抑制剂的制备方法 (Preparation method of COX-2 specific cyclooxygenase inhibitor ) 是由 方文浩 韩艳红 于 2020-04-02 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种COX-2特异性环氧化酶抑制剂的制备方法,制备步骤包括：称取三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐、催化剂放入圆底烧瓶,用移液管移取反应溶剂进入圆底烧瓶内；圆底烧瓶上部固定在铁架台上,圆底烧瓶下部放置在油浴锅内,圆底烧瓶下放置磁力搅拌器,搭建回流冷凝装置,打开磁力搅拌按钮,设置转速后开始进行反应；反应后关闭油浴锅,将圆底烧瓶抬离油浴锅,用冰水浴快速冷却后用注射器吸圆底烧瓶内的反应液,用滤头过滤,反应液通过气相色谱仪定量分析检测。本发明使用Aquivion全氟磺酸树脂作为固体催化剂,在温和反应条件下经过一步反应,最高可获得产率为94％的COX-2特异性环氧化酶抑制剂。(The invention discloses a preparation method of a COX-2 specific cyclooxygenase inhibitor, which comprises the following steps: weighing trifluoro-p-tolyl-1, 3-butanedione, 4-hydrazino benzene sulfonic acid amide salt and a catalyst, putting the weighed materials into a round-bottom flask, and transferring a reaction solvent into the round-bottom flask by using a pipette; the upper part of a round-bottom flask is fixed on an iron support, the lower part of the round-bottom flask is placed in an oil bath, a magnetic stirrer is placed under the round-bottom flask, a reflux condensing device is built, a magnetic stirring button is turned on, and the reaction is started after the rotating speed is set; and closing the oil bath pot after the reaction, lifting the round-bottom flask away from the oil bath pot, quickly cooling by using an ice water bath, sucking the reaction liquid in the round-bottom flask by using an injector, filtering by using a filter head, and quantitatively analyzing and detecting the reaction liquid by using a gas chromatograph. According to the invention, the Aquivion perfluorosulfonic acid resin is used as a solid catalyst, and the COX-2 specific cyclooxygenase inhibitor with the yield of 94% can be obtained at the highest by one-step reaction under mild reaction conditions.)

一种COX-2特异性环氧化酶抑制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种COX-2特异性环氧化酶抑制剂的制备方法。

背景技术

环氧化酶抑制剂是对环氧化酶具有抑制作用的化合物。环氧化酶存在两种同工酶，其中COX-1是一种合成酶，在很多组织中表达，包括胃粘膜、血小板和肾脏。COX-2是一种诱导酶，常与炎症以及组织愈合有关。大量研究资料表明，大多数肿瘤中存在COX-2的过度表达，而COX-1在肿瘤组织和正常组织中无明显差异。环氧化酶在肿瘤发生发展过程中的作用主要集中在COX-2的研究上。

一般根据IC50COX-2/IC50COX-1之比，将COX抑制剂分为COX-1特异性抑制剂，COX非特异性抑制剂，COX-2倾向性抑制剂和COX-2特异性抑制剂四大类。传统的NSAIDs大多数为非特异性的COX抑制剂；COX-2倾向性抑制剂包括尼美舒利(nimesulide)、美罗昔康(meloxicam)、氯诺昔康(Lornoxicam)等；COX-2特异性抑制剂主要包括塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(porecoxib)、瓦德昔布(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)等。以下对COX-2特异性抑制剂给出简要介绍。

发明内容

本发明提供一种COX-2特异性环氧化酶抑制剂的制备方法，本发明使用Aquivion全氟磺酸树脂作为固体催化剂，在温和反应条件下经过一步反应，最高可获得产率为94％的COX-2特异性环氧化酶抑制剂。

为解决上述的技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种COX-2特异性环氧化酶抑制剂的制备方法，制备步骤包括：

(1)称取三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐、催化剂放入圆底烧瓶，用移液管移取反应溶剂进入圆底烧瓶内；

(2)圆底烧瓶上部固定在铁架台上，圆底烧瓶下部放置在油浴锅内，圆底烧瓶下放置磁力搅拌器，搭建回流冷凝装置，打开磁力搅拌按钮，设置转速后开始进行反应；

(3)反应后关闭油浴锅，将圆底烧瓶抬离油浴锅，用冰水浴快速冷却后用注射器吸圆底烧瓶内的反应液，用滤头过滤，反应液通过气相色谱仪定量分析检测。

进一步的；所述步骤(1)中，催化剂为Aquivion全氟磺酸树脂。

进一步的；所述步骤(1)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、N-N二甲基乙酰胺、水、四氢呋喃中的任意一种。

进一步的；所述步骤(2)中，磁力搅拌器的设置温度为25-75℃。

进一步的；所述步骤(2)中，磁力搅拌器的设置温度为50℃。

进一步的；所述步骤(3)中，反应时间为5-24h。

进一步的；所述步骤(3)中，反应时间为12h。

进一步的；所述步骤(2)中，磁力搅拌的转速为450rpm。

进一步的；所述步骤(1)中，三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐的投料质量比为1:1-2。

与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

1、本发明使用Aquivion全氟磺酸树脂作为固体催化剂，在温和反应条件下经过一步反应，最高可获得产率为94％的COX-2特异性环氧化酶抑制剂，催化剂可简单分离回收反复使用。

2、全氟磺酸树脂(Aquivion)是已知的最强固体超强酸，具有耐热性能好、化学稳定性和机械强度高等特点。Aquivion全氟磺酸树脂作为绿色固体酸催化剂，对许多反应有较好的催化活性和选择性。由于Aquivion树脂中的碳氢键中的氢原子全部被电负性最大的氟原子置换取代，产生强大的场效应和诱导效应，从而使其酸性剧增。与液体超强酸(浓硫酸)相比，用作催化剂时，易于分离，可反复使用。且腐蚀性小，引起公害少，选择性好，容易应用于工业化生产。本发明使用Aquivion全氟磺酸树脂固体酸作为催化剂，其形态为固体颗粒物，反应结束后可通过旋蒸或者过滤等简单的物理手段进行分离，经过充分洗涤和酸化后可循环使用，催化剂活性保持不变。

3、本发明的催化制备方法可将COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率提高至94％，大大降低了副产物的含量，COX-2特异性环氧化酶抑制剂经过旋蒸后可收集利用，工艺简单，有利于降低生产成本和商品化药剂的价格。

4、本发明使用无水乙醇作为反应溶剂，其价格明显低于甲醇和N-N二甲基乙酰胺，并且没有毒性。

附图说明

图1为COX-2特异性环氧化酶抑制剂的制备的反应式。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：

一种COX-2特异性环氧化酶抑制剂的制备方法，制备步骤包括：

(1)称取三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐、催化剂放入圆底烧瓶，用移液管移取反应溶剂进入圆底烧瓶内；

(2)圆底烧瓶上部固定在铁架台上，圆底烧瓶下部放置在油浴锅内，圆底烧瓶下放置磁力搅拌器，搭建回流冷凝装置，打开磁力搅拌按钮，设置转速后开始进行反应；

(3)反应后关闭油浴锅，将圆底烧瓶抬离油浴锅，用冰水浴快速冷却后用注射器吸圆底烧瓶内的反应液，用滤头过滤，反应液通过气相色谱仪定量分析检测；通过三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐、催化剂、反应溶剂制备COX-2特异性环氧化酶抑制剂，操作简单，得到的COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率较高。

实施例2：

在实施例1的基础上，步骤(1)中，催化剂为Aquivion全氟磺酸树脂，使用Aquivion全氟磺酸树脂作为固体催化剂，在温和反应条件下经过一步反应，最高可获得产率为94％的COX-2特异性环氧化酶抑制剂，催化剂可简单分离回收反复使用。

实施例3：

在实施例1-2的基础上，步骤(1)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、N-N二甲基乙酰胺、水、四氢呋喃中的任意一种；反应溶剂有利于提供反应物转化率和COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率。

实施例4：

在实施例1-3的基础上，步骤(2)中，磁力搅拌器的设置温度为25℃；利于反应的进行。

实施例5：

在实施例1-4的基础上，步骤(2)中，磁力搅拌器的设置温度为75℃；利于反应的进行。

实施例6：

在实施例1-5的基础上，步骤(2)中，磁力搅拌器的设置温度为50℃；利于反应的进行。

实施例7：

在实施例1-6的基础上，步骤(3)中，反应时间为5h；反应时间有利于提高COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率。

实施例8：

在实施例1-7的基础上，步骤(3)中，反应时间为24h；反应时间有利于提高COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率。

实施例9：

在实施例1-8的基础上，步骤(3)中，反应时间为12h；反应时间有利于提高COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率。

实施例10：

在实施例1-9的基础上，步骤(2)中，磁力搅拌的转速为450rpm，便于各物质间搅拌均匀，较好的反应。

实施例11：

在实施例1-10的基础上，步骤(1)中，三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐的投料质量比为1:1；三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐的投料量影响COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率。

实施例12：

在实施例1-11的基础上，步骤(1)中，三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐的投料质量比为1:2；三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐的投料量影响COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率。

实施例13：

在实施例1-12的基础上，步骤(1)中，三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐的投料质量比为1:1.5；三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐的投料量影响COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率。

反应溶剂的筛选试验

(1)称取三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐、催化剂、放入圆底烧瓶，用移液管移取反应溶剂进入圆底烧瓶内；反应溶剂分别为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、N-N二甲基乙酰胺、水、四氢呋喃溶剂进入烧瓶内进行平行对照实验；

(2)圆底烧瓶上部固定在铁架台上，圆底烧瓶下部放置在油浴锅内，圆底烧瓶下放置磁力搅拌器，搭建回流冷凝装置，打开磁力搅拌按钮，设置转速后开始进行反应；设置磁力搅拌器温度为70℃，设置转速为450rpm后开始进行反应；

(3)反应24h后关闭油浴锅，将圆底烧瓶抬离油浴锅，用冰水浴快速冷却后用注射器吸圆底烧内的反应液，用滤头过滤，反应液通过气相色谱仪定量分析检测，评判指标为反应物转化率，COX-2特异性环氧化酶抑制剂选择性和COX-2特异性环氧化酶抑制剂收率。

不同反应溶剂筛选试验

实验结果分析：不同反应溶剂的极性、酸碱性以及空间位阻对反应物三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮的转化率、COX-2特异性环氧化酶抑制剂选择性的选择性以及COX-2特异性环氧化酶抑制剂选择性的产率有很大影响，其中乙醇作为反应溶剂时，转化率达到98％，COX-2特异性环氧化酶抑制剂选择性以及产率最高，达到94％。虽然以甲醇作为反应溶剂也可以获得相同的结果，但是甲醇价格较高、具有毒性，故以乙醇作为优选的反应溶剂。

反应温度的优化试验

(1)称取三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐、催化剂、放入圆底烧瓶，用移液管移取反应溶剂进入圆底烧瓶内；反应溶剂为乙醇；

(2)圆底烧瓶上部固定在铁架台上，圆底烧瓶下部放置在油浴锅内，圆底烧瓶下放置磁力搅拌器，搭建回流冷凝装置，打开磁力搅拌按钮，设置转速后开始进行反应；设置磁力搅拌器温度为25℃、50℃、65℃、70℃、75℃，设置转速为450rpm后开始进行反应；

(3)反应24h后关闭油浴锅，将圆底烧瓶抬离油浴锅，用冰水浴快速冷却后用注射器吸圆底烧内的反应液，用滤头过滤，反应液通过气相色谱仪定量分析检测，评判指标为反应物转化率，COX-2特异性环氧化酶抑制剂选择性和COX-2特异性环氧化酶抑制剂收率。

反应温度优化试验

实验结果分析：随着反应温度的升高，反应物三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮的转化率升高，产物COX-2特异性环氧化酶抑制剂的选择性先缓慢升高之后保持在95％左右不变，COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率持续升高，故最佳反应温度是70-75℃。

反应时间的优化试验

(1)称取三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐、催化剂、放入圆底烧瓶，用移液管移取反应溶剂进入圆底烧瓶内；反应溶剂为乙醇；

(2)圆底烧瓶上部固定在铁架台上，圆底烧瓶下部放置在油浴锅内，圆底烧瓶下放置磁力搅拌器，搭建回流冷凝装置，打开磁力搅拌按钮，设置转速后开始进行反应；设置磁力搅拌器温度为70℃，设置转速为450rpm后开始进行反应；

(3)反应时间为5h、12h、18h、24h后关闭油浴锅，将圆底烧瓶抬离油浴锅，用冰水浴快速冷却后用注射器吸圆底烧内的反应液，用滤头过滤，反应液通过气相色谱仪定量分析检测，评判指标为反应物转化率，COX-2特异性环氧化酶抑制剂选择性和COX-2特异性环氧化酶抑制剂收率。

反应时间优化试验

实验结果分析：随着反应时间的增加，反应物三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮的转化率升高，目标产物COX-2特异性环氧化酶抑制剂的选择性先略有增高之后略有下降，COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率持续增高，当反应时间为12h时，COX-2特异性环氧化酶抑制剂产率已达90％，反应24h后产率达94％，故最佳反应时间可在12-24h之间。

反应物投料质量比的优化试验

(1)称取三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮、4-肼基苯磺酸酰胺盐、催化剂、放入圆底烧瓶，用移液管移取反应溶剂进入圆底烧瓶内；反应溶剂为乙醇；先后平行进行投料三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮：4-肼基苯磺酸酰胺盐质量比为1：1、1：1.5、1：2；

(2)圆底烧瓶上部固定在铁架台上，圆底烧瓶下部放置在油浴锅内，圆底烧瓶下放置磁力搅拌器，搭建回流冷凝装置，打开磁力搅拌按钮，设置转速后开始进行反应；设置磁力搅拌器温度为70℃，设置转速为450rpm后开始进行反应；

(3)反应时间为12h后关闭油浴锅，将圆底烧瓶抬离油浴锅，用冰水浴快速冷却后用注射器吸圆底烧内的反应液，用滤头过滤，反应液通过气相色谱仪定量分析检测，评判指标为反应物转化率，COX-2特异性环氧化酶抑制剂选择性和COX-2特异性环氧化酶抑制剂收率。

反应物投料质量比的优化试验

实验结果分析：随着反应物投料质量比(三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮：4-肼基苯磺酸酰胺盐)的降低，反应物三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮的转化率升高，目标产物COX-2特异性环氧化酶抑制剂的选择性先升高后降低，COX-2特异性环氧化酶抑制剂的产率先大幅升高之后略有下降，故最佳反应物投料质量比是三氟-对甲苯基-1,3-丁二酮：4-肼基苯磺酸酰胺盐＝1：1.5。

尽管这里参照本发明的多个解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开和权利要求的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变形和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。