阅读说明：本技术 有机材料或与其相关的改善 (Improvements in or relating to organic materials ) 是由 托马斯·图普 罗马里克·热拉尔迪 简-克里斯托弗·蒙巴柳 迭戈·科林 维克托-伊曼纽尔·卡辛 于 2018-12-27 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种合成式(I)化合物或其药用盐或其前体的方法,其中,每个R独立地表示任选取代的芳基、杂芳基、烷基、全氟烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、磺基或巯基,在环烷基胺部分的邻位、间位或对位；R<Sup>1</Sup>和R<Sup>2</Sup>各自独立地表示氢原子、低级烷基或环烷基；R<Sup>3</Sup>表示氢基、取代的芳基、杂芳基、烷基、全氟烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基；Y表示氧原子、硫原子、NH基团、NR<Sup>4</Sup>基团或CH<Sub>2</Sub>基团；R<Sup>4</Sup>表示氢原子或烷基、芳基或杂芳基；并且n和m各自独立地表示1至5的整数；其中,该方法包括下列步骤中的一个或多个：(a)在溶剂中,在流体网络中或在分批工艺中,在热和/或光化学条件下,使式(II)的化合物与氧化剂、第一添加剂和第二添加剂反应以形成式(III)的化合物：(II)其中,R、R<Sup>3</Sup>、Y、n和m如上关于式(I)化合物的定义,(III)其中,R、R<Sup>3</Sup>、Y、n和m如上关于式(I)化合物的定义,(b)在第三添加剂和/或溶剂存在下,在流体网络中或在分批工艺中,在热条件下,使式(III)的化合物与含氮亲核试剂反应以形成式(IV)的化合物：(IV)其中,R、R<Sub>1</Sub>、R<Sub>2</Sub>、R<Sub>3</Sub>、Y、n和m如上关于式(I)化合物的定义；和/或(c)在流体网络中或在分批工艺中,任选地在第四20添加剂存在下,在热条件下,使式(IV)的化合物反应,以形成式(I)的化合物；其中步骤(a)、(b)和/或(c)中的一个或多个在包括具有100μm至2000μm内部尺寸的微通道和/或中观通道的流体网络中进行。<Image he="356" wi="700" file="DDA0002557696810000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention provides a method of synthesizing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or precursor thereof, wherein each R independently represents an optionally substituted aryl, heteroaryl, alkyl, perfluoroalkyl, cycloalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, carboxyl, hydroxyl, halogen, amino, nitro, cyano, sulfo, or thiol group, ortho, meta, or para to the cycloalkylamine moiety; r 1 And R 2 Each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a cycloalkyl group; r 3 Represents hydrogen, substituted aryl, heteroaryl, alkyl, perfluoroalkyl, cycloalkyl, alkoxy, aryloxy; y represents an oxygen atom, a sulfur atom, an NH group, NR 4 Group or CH 2 A group; r 4 Represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl or heteroaryl group; and n and m each independently represent an integer of 1 to 5; wherein the method comprises one or more of the following steps: (a) reacting a compound of formula (II) with an oxidant, a first additive and a second additive in a solvent, in a fluid network or in a batch process under thermal and/or photochemical conditions to form a compound of formula (III): (II) wherein, R, R 3 Y, n and m are as defined above for compounds of formula (I), (III) wherein, R, R 3 Y, n and m are as defined above for the compound of formula (I), (b) reacting the compound of formula (III) with a nitrogen-containing nucleophile in the presence of a third additive and/or solvent in a fluid network or in a batch process under thermal conditions to form the compound of formula (IV): (IV) wherein, R, R 1 、R 2 、R 3 Y, n and m are as defined above for compounds of formula (I); and/or (c) reacting the compound of formula (IV) in a fluid network or in a batch process, optionally in the presence of a fourth 20 additive, under thermal conditions, to form the compound of formula (I); wherein one or more of steps (a), (b) and/or (c) is carried out in a fluidic network comprising microchannels and/or mesochannels having internal dimensions of 100 μm to 2000 μm.)

有机材料或与其相关的改善

技术领域

本发明涉及一种重要的芳基环烷基胺衍生物或其中间体的文库的原子经济制备的改善方法。

背景技术

重要的芳基环烷基胺衍生物包括苯环利定0和氯胺酮rac-1。

芳基环己胺衍生物是一类重要的药物活性成分。典型的芳基环己胺衍生物带有以芳基部分连接物为特征的环己胺骨架。芳基环己胺衍生物的重要特征是(a)芳基部分在胺的偕位(in geminal position)；(b)胺通常是仲或叔胺。

苯环利定是最早被报道具有公认的麻醉特性以及解离(分离，dissociative)致幻和欣快效应的芳基环己胺之一。

氯胺酮属于芳基环己胺药物类别，并且在1960年代后期首次被用作人类和兽用麻醉性混合物的成分。由于强烈的解离性副作用，自1999年以来，它已成为管制物质法案(Controlled Substances Act)下附表III的非麻醉品。

现在，氯胺酮被认为是治疗自杀风险迫在眉睫的重度抑郁症的突破性药物，并被列入世界卫生组织(WHO)基本药物清单。根据WHO，到2020年，抑郁症将成为继心血管疾病之后的第二个致残原因。如今，在社会和经济层面上，全球抑郁症负担已成为主要的公共卫生挑战。尽管可以使用各种抗抑郁药，但要对患者起效，还需要数周(甚至数月)的时间。相反，氯胺酮在首次摄入后即起效(M.W.Tyler et al.,ACS Chem.Neurosci.2017,8,1122)。

氯胺酮(也称为2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮)带有一个能产生2个对映体的立体中心，该对映体即(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮(又称艾氯胺酮(Esketamine)，在本文中称为式1a的化合物)和(R)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)-环己酮(又称为Arketamine，在本文中称为式1b的化合物)。

氯胺酮最具活性的对映体是1a，尽管关于导致其抗抑郁活性的内在作用机理仍有很多争论。氯胺酮的药理作用是复杂的且尚未完全解决。根据Tyler et al.，氯胺酮对中枢神经系统(CNS)起作用。它是具有中等功效的非竞争性谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。(S)-对映体1a(IC₅₀:465nM)比(R)-对映体1b(IC₅₀:1,340nM)更具功效。

最常见的氯胺酮药物制剂由外消旋体的盐酸盐水溶液组成(Ketalar,Calypsol,Vetalar)。艾氯胺酮1a也以其盐酸盐的水溶液形式出售，商品名为Ketanest。

氯胺酮仅能根据分步耗时的工艺分批生产，该工艺使用对环境有害/不安全的条件或试剂。

本领域已经报道了用于制备氯胺酮的多种方法。其中一些方法获得外消旋体。“外消旋体”是对映体1a和1b的50:50混合物，无分光性(discrimination)。例如，C.L.Stevens(美国专利3254124)在1960年代初报道的原始程序涉及：通常在时间和空间上不相连的宏观间歇式反应器中按顺序运行的4个不同步骤。这种反应序列特别长(从高级原材料2开始超过7天)，并且容易发生许多副反应(方案1)。步骤1涉及中间体2的溴化，通常用N-溴琥珀酰亚胺或者用溴、过氧化苯甲酰和四氯化碳进行溴化。尽管报道了使用铜盐的替代方法(Gant,T.G.美国专利7638651B2)，但此步骤会产生大量废弃物，并且报道所得到的溴代酮3不稳定。接下来，使溴代酮3与纯甲胺在室温下反应，生成羟基亚胺4a。后一步骤很耗时(5天)，并且带有需要大量纯化的主要杂质。主要杂质之一(4b)对应于式(2)，并且其会严重影响1的纯度。步骤3涉及在回流十氢化萘(沸点186℃)或回流二氯苯(沸点180℃)中将4a热解2h，形成rac-1。步骤4旨在形成盐酸盐rac-1·HCl。在酸(例如HCl)存在下热解4a后，步骤3和4可以合并(步骤3’)。步骤2和3导致大量杂质。步骤3对反应时间和温度非常敏感。杂质4b的存在不利地影响热分解步骤。

方案1.制备rac-1·HCl的常规(现有技术)流程

最近，Zhang Z.Q et al在Org.Lett 2017,19(5),1124-1127报道了一种利用硝酸铵直接硝化环酮的铜辅助方法。该方法还用于制备外消旋氯胺酮(rac-1)，总的分离产率为25％(3个步骤)。

其它方法专用于1a或1b的对映选择性制备。一些方法使用昂贵的金属催化剂或有机催化剂并结合费时的多步流程，提供氯胺酮的总收率范围为21％到30％且对映体过量高达99％。例如，2009年，Yokoyama et al.(Tetrahedron 2009,65(27),5181–5191)报道了根据10个步骤的艾氯胺酮1a的不对称合成，总收率为21％(99％ee)。在2015年，Toste et al.(J.Am.Chem.Soc.2015,137(9),3205–3208)报道了一种通过手性有机磷酸催化的α-取代酮与偶氮二羧酸二叔丁酯直接不对称胺化的程序。相应地以30％的总收率获得了艾氯胺酮1a(99％ee)。

本领域报道的这些方法具有与整体效率较差(低产率)和原子经济性较差(大量废弃物)相关的缺点。其中一些方法使用不稳定的化学中间体，这些中间体容易分解或引起副反应，因此影响最终纯度。这些方法还存在与痕量有毒金属污染最终产物相关的缺点。这些方法使用对环境不利的条件、有毒的试剂和溶剂。这些方法使用逐步的宏观分批工艺，其具有该技术固有的各种缺点，例如混合和传热差，最终导致生产率低、质量不足和灵活性差。高化学品风险与经典的大规模、逐步分批工艺相关，特别是对于涉及高温和/或强氧化剂以及易燃有机溶剂的多步骤流程。间歇式反应器还具有内部温度梯度，这对于使用敏感底物的化学工艺是有害的。此类工艺的热控制差会导致低纯度特性，因此进行大量纯化而增加了工艺成本。

已经寻求了一种减轻这些问题的方法。

发明内容

根据本发明，提供了一种合成下式化合物、或其药用盐、或其前体的方法，

其中，每个R独立地表示任选取代的芳基、杂芳基、烷基、全氟烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、磺基或巯基(硫氢基，sulfhydrylgroup)，其在环烷基胺部分的邻位、间位或对位；

R¹、R²和R³各自独立地表示氢原子、低级烷基或环烷基；

Y表示氧原子、硫原子、NH基团、NR⁴基团或CH₂基团；

R⁴表示氢原子或烷基、芳基或杂芳基；和

n和m各自独立表示1到5的整数；并且

其中所述方法包括下列步骤中的一个或多个：

(a)在流体网络中或在分批工艺中，在热和/或光化学条件下，在溶剂中使式(II)的化合物与氧化剂、第一添加剂和第二添加剂反应：

其中R、R³、Y、n和m如上关于式(I)的化合物的定义，以形成式(III)的化合物：

其中，R、R³、Y、n和m如上关于式(I)的化合物的定义，

(b)在流体网络中或在分批工艺中，在热条件下，在第三添加剂和/或溶剂存在下，使式(III)的化合物与含氮亲核试剂反应，形成式(IV)的化合物：

其中，R、R¹、R²、R³、Y、n和m如上关于式(I)的化合物的定义；和/或

(c)在流体网络中或在分批工艺中，可选地在第四添加剂存在下，在热条件下，使式(IV)的化合物反应，以形成式(I)的化合物；

其中，步骤(a)、(b)和/或(c)的一个或多个在包括内部尺寸为100μm至2000μm的一个或多个微通道和/或中观通道(meso-channels)的流体网络中进行。

本发眀显著减少了与制备重要芳基环烷基胺衍生物的常规工艺相关的杂质概况、环境足迹和成本。

一种重要的芳基环烷基胺衍生物是氯胺酮rac-1，其被定义为式I的化合物，其中R表示在环烷基部分邻位的氯原子，R¹表示甲基，R²表示氢原子，R³表示氢原子，Y表示CH₂基团，n表示1且m表示2，并且该化合物被药学配制为盐酸盐。

在流体网络中进行步骤(a)、(b)和/或(c)中的一个或多个的优点包括：

·低环境足迹，并使用环境友好的条件；

·以高收率和高纯度生产与氯胺酮相关的重要芳基环烷基胺衍生物；

·精确控制反应条件，例如控制温度、压力、辐照时间、流速和局部化学计量；

·允许使化学品快速暴露于高反应温度，而不会形成有害的温度梯度；

·允许获得质量和纯度特征恒定的产物；

·使得在高温下在存在易燃有机溶剂的情况下能够显著更安全地处理氧化剂；

·以高原子经济性和高效率提供一种制备与氯胺酮有关的芳基环烷基胺衍生物或其前药或其衍生物或其中间体的可量产、安全且强化的连续工艺；

·缩短反应时间；

·流体网络设置可以使用强化的热条件来加速化学过程和反应，并且至少一个关键步骤可以替代地在光化学条件下进行；

·通过精简在包括微通道/中观通道的同一不间断流体反应器网络中的多种操作，本发明因此减轻了任何化学中间体的处理和化学中间体的大量库存；

·该方法适合于使用具有各种芳香族取代、各种(杂)环烷基片段和各种胺的各种芳基环烷基胺前体生产氯胺酮类似物的文库；

·该方法进一步使得能够根据需求来调整生产力。该方法的各步骤可以在连续流微/中观反应器网络中独立运行或联合运行。

在一些实施方式中，所述方法步骤的一个或多个可以包括下列步骤中的一个或多个：(i)使流体样品流入微通道/中观通道；和/或(ii)进行在线纯化；和/或(iii)进行在线分析；和/或(iv)在所述微通道/中观通道中进行化学反应。在本文中应当理解的是，微通道和/或中观通道是内部尺寸为100μm至2000μm的通道，其中可以将化学品混合、加热或冷却或反应。在一些实施方式中，所述微通道和/或中观通道可以是圆形截面，例如圆柱体或管。在一些实施方式中，所述微通道和/或中观通道可以集成多个元件，例如静态混合器。

该方法的一些步骤可以以分批方式进行以生产化学中间体，其随后可以在连续流动条件下转化，诸如对于涉及高温的工艺步骤或对于涉及本领域技术人员通常认为在分批条件下不安全的条件的工艺步骤。

在一些实施方式中，所述方法的步骤(a)包括在溶剂中在流体网络中在热条件下使式(II)的化合物与氧化化合物(oxygenating compound)、作为还原剂的第一添加剂和作为碱的第二添加剂反应成式(III)的化合物。在一些实施方式中，所述方法的步骤(a)包括使式(II)的化合物与氧化化合物、作为还原剂的第一添加剂和作为碱的第二添加剂反应约60分钟或更短的反应时间，以生产式(III)的化合物。在一些实施方式中，可以是碱的第二添加剂任选地含有用于增强反应性能的助剂(共试剂，co-reagent)。在一些实施方式中，助剂可以是被添加到系统中以引起化学反应或增强反应性能而不必在所述反应中消耗的试剂。在本文中应当理解的是，增强反应性能意味着增加转化率和/或选择性。在反应混合物中是否需要包括助剂取决于碱的性质。在一些实施方式中，所述方法的步骤(a)可以包括在溶剂中，在150℃或更低的温度下，使式(II)的化合物与氧化化合物、作为还原剂的第一添加剂和亚化学计量的量的作为碱的第二添加剂反应约60分钟或更短的反应时间，以生产式(III)的化合物。在本文中应当理解的是，亚化学计量指的是碱的加入量小于等摩尔量(＝100mol％)，例如50mol％或更少。在一些实施方式中，在以亚化学计量的量使用碱的情况下，所述任选的助剂可以以相同摩尔比率(例如50mol％碱、50mol％助剂)使用。在一些实施方式中，所述方法的步骤(a)可以包括在溶剂中，使式(II)的化合物与氧化化合物、作为还原剂的第一添加剂和催化量的作为碱的第二添加剂在150℃或更低的温度下反应约60分钟或更短的反应时间，以生产式(III)的化合物。在本文中应当理解的是，催化意味着该碱的加入量小于10mol％。在一些实施方式中，在以催化量使用碱的情况下，所述任选的助剂可以相同的摩尔比(例如5mol％碱，5mol％助剂)使用。在一些实施方式中，可以在作为碱的第二添加剂存在下使式(II)的化合物与氧化化合物反应后添加作为还原剂的第一添加剂。在一些实施方式中，在所述方法的步骤(a)中使用包括微通道和/或中观通道的流体网络。在本文中，微通道是指内部尺寸为100μm至850μm的通道；微流体反应器是指包括微通道网络和组装在模块中的各种流体元件的反应器；中观通道是指内部尺寸为850μm至2000μm的通道；中观流体反应器(meso-fluidic reactor)是指包括中观通道网络和组装在模块中的各种流体元件的反应器。反应时间也可以表示为在流体网络中的停留时间(滞留时间，residence time)。停留时间是指在微/中观流体反应器受控环境内，在特定工艺条件(温度、压力、辐照)下的实际工艺时间，通常以分钟表示。停留时间可以由流体反应器的内部体积与流体反应器中的总流速之比来计算。

在一些实施方式中，所述方法的步骤(a)包括在溶剂中，在流体网络中在光化学条件下，使式(II)的化合物与氧化化合物和作为还原剂的第一添加剂以及含有碱和催化剂的第二添加剂反应，以生产式(III)的化合物。在一些实施方式中，所述方法的步骤(a)包括在溶剂中使式(II)的化合物与氧化化合物、作为还原剂的第一添加剂和含有碱和催化剂的第二添加剂反应约60分钟或更短的反应时间，以生产式(III)的化合物。

在一些实施方式中，所述方法的步骤(a)包括使用包括微通道和/或中观通道的流体网络。在本文中，透明微通道和/或中观通道是由对光完全透明的材料构建的微通道和/或中观通道。在一些实施方式中，微通道和/或中观通道的材料对波长范围为300至800nm，但更具体地为400至600nm的光透明。在一些实施方式中，透明微通道和/或中观通道可以由玻璃、熔融二氧化硅(熔融硅石，fused silica)和/或透明聚合物构建。

在一些实施方式中，可以将步骤(a)延伸至后续处理操作，例如延伸至步骤(b)。在一些实施方式中，可以将步骤(a)延伸至后续处理操作，以便步骤(a)附加地包括在线或离线下游纯化步骤，包括冷激、液-液萃取、液-液分离、气-液分离、在硅胶上过滤或在线结晶。在一些实施方式中，液-液萃取需要注入第二相，例如溶剂中的其它试剂。在一些实施方式中，在线液-液或气-液分离涉及膜或沉降池(settling tank)。在一些实施方式中，液-液分离和气-液分离同时进行。在本文中，延伸(扩展，telescoping)是指在同一个不间断的流体反应器网络中集成多个工艺或化学操作。在一些实施方式中，本发明方法的一个或多个步骤包括在线分析，包括但不限于在线IR监控或用于工艺监控目标的其它光谱法。

在一些实施方式中，步骤(b)包括亚胺化反应。在一些实施方式中，步骤(b)可以具有超过50％的收率。在一些实施方式中，在低于150℃的反应温度下，诸如低于100℃或更具体地60℃，在少于10分钟且通常少于2分钟的反应时间内，步骤(b)可以具有超过90％的收率。在一些实施方式中，步骤(b)使用包括微通道和/或中观通道的流体网络。在一些实施方式中，步骤(b)包括使用作为脱水反应物的第三添加剂。在一些实施方式中，脱水反应物可以是脱水溶剂。在一些实施方式中，步骤(b)在脱水溶剂中进行。脱水反应物的实例是共反应物，诸如原甲酸三乙酯、硫酸或硼酸三烷基酯，例如硼酸三乙酯或硼酸三异丙基酯，和/或溶剂，如纯乙醇(或无水乙醇)。

在一些实施方式中，步骤(b)可以延伸至后续处理操作，诸如延伸至步骤(c)。在一些实施方式中，步骤(b)可以延伸至后续处理操作，使得步骤(b)附加地包括在线或离线下游纯化步骤，包括冷激、液-液萃取、液-液分离或气-液分离。在一些实施方式中，在线液-液或气-液分离涉及膜或沉降池。在一些实施方式中，液-液分离和气-液分离同时进行。

在一些实施方式中，所述方法的步骤(b)进行约60分钟或更短的反应时间。反应时间可以替代地表达为在流体网络中的停留时间。

在一些实施方式中，步骤(b)可以延伸至后续化学操作，包括化学反应，诸如步骤(c)。在一些实施方式中，所述方法包括用于合成式(I)化合物的连续流法。在一些实施方式中，本发明的方法包括使包括式(IV)化合物流体样品流入微通道/中孔通道；和/或进行式(IV)化合物的在线纯化；和/或进行式(IV)化合物的在线分析；和/或在所述微通道/中观通道中进行化学反应以将式(IV)化合物转化为式(I)化合物。

在一些实施方式中，步骤(c)包括热重排(thermal rearrangement)反应。在本文中应当理解的是，热重排是指步骤(c)包括在溶剂中在高于室温的温度下加热式(IV)的化合物。在一些实施方式中，热重排可以使用高于100℃，更具体地高于150℃的温度进行加热。在一些实施方式中，步骤(c)可以具有超过50％的收率。在一些实施方式中，步骤(c)在低于30分钟且通常低于15分钟的反应时间内可以具有超过80％的收率。在一些实施方式中，步骤(c)使用包括微通道和/或中观通道的流体网络。在一些实施方式中，步骤(c)需要第四添加剂，诸如均质酸或Lewis酸。在一些实施方式中，步骤(c)可以包括添加剂，诸如非均质酸或Lewis酸。在一些实施方式中，第四添加剂结合非均质和Lewis酸性位点，诸如但不限于蒙脱石K10或其它粘土。在一些实施方式中，步骤(c)在用于步骤(a)和/或(b)的相同溶剂中进行。在一些实施方式中，可以将步骤(a)和(b)的产物或流出物直接用于进行步骤(c)，即无需中间纯化。在一些实施方式中，步骤(c)可以在非质子非极性溶剂(如甲苯或十氢化萘)中进行。在一些实施方式中，步骤(c)的流出物可以收集在含有药用酸的分批涌中。

在一些实施方式中，所述方法的步骤(c)中可以使用包括微通道和/或中观通道的流体网络。在一些实施方式中，步骤(c)可以使用固定床反应器。在本文中需要理解的是，固定床反应器是直径比常规流化反应器大得多的塔(>2000μm)，其中填充有固体催化剂。在一些实施方式中，固定床反应器可以装填蒙脱石K10和/或另一种粘土。在一些实施方式中，第四添加剂可以具有特定的粒度。在本文中需要理解的是，粒度是颗粒集合中尺寸分布的量度。在一些实施方式中，第四添加剂可具有0.5-1.25mm的特定粒度。在一些实施方式中，第四添加剂可以具有<0.5mm的特定粒度。

在一些实施方式中，步骤(c)可以延伸至后续处理步骤，使得步骤(c)包括在线或离线下游纯化步骤，包括冷激、液-液萃取、液-液分离、气-液分离、在硅胶上过滤、在线或离线结晶。在一些实施方式中，步骤(c)可以延伸至后续化学转化，包括：

(i)使式(I)的化合物与药用酸反应以形成式(I)化合物的药用盐，或其类似物；和/或

(ii)使式(I)的化合物与有机和/或无机碱或酸反应以增加式(I)化合物特定立体异构体的量，诸如艾氯胺酮(1a)。

在一些实施方式中，所述方法的步骤(c)进行约60分钟或更短的反应时间。反应时间可以替代地表达为在流体网络中的停留时间。在一些实施方式中，所述方法的步骤(c)(i)进行约30分钟或更短的反应时间。在一些实施方式中，所述方法的步骤(c)(ii)进行约60分钟或更短的反应时间。反应时间可以替代地表达为在流体网络中的停留时间。

在一些实施方式中，所述方法的步骤(b)和(c)在包括微通道和/或中观通道的同一流体网络中合并并同时进行约60分钟或更短的反应时间。

在一些实施方式中，步骤(c)可以延伸至后续处理操作。在一些实施方式中，步骤(c)附加地包括注入包括药用酸的溶液以与式(I)的游离碱反应的步骤，由此形成所述酸与式(I)化合物的盐。在一些实施方式中，步骤(c)附加地包括在包括微通道和/或中观通道的流体网络区段中注入反溶剂的步骤，以结晶药用酸，从而形成式(I)化合物的盐或其类似物。在本文中，应当理解的是，反溶剂是式(I)化合物的盐在其中溶解性较差的溶剂。溶剂/反溶剂混合物是获得晶体的组分。在一些实施方式中，步骤(c)的流出物收集在分批涌(batch surge)中，并且随后添加反溶剂。在一些实施方式中，(c)可以延伸至以下步骤：包括使式(I)化合物的盐流入包括微通道和/或中观通道的流体网络区段中，其中将温度从初始值降低到目标较低温度。在一些实施方式中，初始值是步骤(c)的处理温度，并且目标较低湿度为100℃至-25℃，例如50℃至5℃。降低温度的处理的目的是产生过饱和，并且被本领域技术人员称为冷却结晶。在一些实施方式中，步骤(c)的流出物收集在分批涌中，并且随后进行冷却结晶。

在一些实施方式中，在步骤(c)中，所使用的溶剂是醇，其中可以通过冷却或通过添加反溶剂改变式(I)化合物的药用盐的溶解度。在一些实施方式中，式(I)化合物的药用盐是盐酸盐。在一些实施方式中，反溶剂是醚(诸如二烷基醚)或含氧杂环(诸如但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环)，或烷烃(诸如但不限于己烷或庚烷)，或环烷烃(诸如但不限于环己烷)。在一些实施方式中，反溶剂与溶剂的体积比为1:1至1:10，例如1:1至1:3。

在一些实施方式中，可以使用全延伸系统(fully telescoped system)来进行本发明的方法。全延伸系统包括一系列微反应器和/或中观反应器，其按顺序进行本发明的步骤，而没有中间化合物的任何中断或分离或处理。使用全延伸系统的优点包括，其可以：

·以至少50％的分离收率提供作为游离碱的式(I)化合物(式(II)化合物的转化率为99％)。(应当理解的是，游离碱是含氮分子，其中的氮原子未与药用酸反应)；

·以至少50％的分离收率提供作为游离碱的式1a+1b的外消旋氯胺酮(式(II)化合物的转化率为99％)；

·以至少50％的分离收率提供药用盐(式(II)的起始芳基环烷基胺前体的转化率为99％)(药用盐的典型实例是作为盐酸盐)；和

·至少50％的分离收率提供作为药用盐的式1a+1b的外消旋氯胺酮(式(II)的起始芳基环烷基胺前体的转化率为99％)(药用盐的典型实例是作为盐酸盐)。

式(II)的化合物是本发明方法的起始原料，其可以按照本领域的合适方法来获得，例如US 7,638,651 B2中公开的方法。在一些实施方式中，式(II)的化合物可以使用包括微流体和/或中流体模块的流动反应器在连续流动策略下制备。在一些实施方式中，可以通过调整已知的分批程序在连续流动条件下获得式(II)的化合物。在一些实施方式中，所述条件可以需要将固体填充在柱反应器中。

在一些实施方式中，在本发明的方法中使用的氧化剂可以是气态双氧。在一些实施方式中，本发明方法中使用的氧化剂可以是双氧饱和的溶剂。在一些实施方式中，氧化化合物可以是空气。在一些实施方式中，在本发明的方法中使用的氧化剂可以是过氧化物，诸如过氧化氢。

在一些实施方式中，合适的第一添加剂是还原剂，例如无机或有机还原剂。有机还原剂的合适实例包括但不限于芳基或烷基膦(诸如三苯基膦或三(2-羧乙基)膦)、亚磷酸酯(例如亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯)、或硫化物(例如谷胱甘肽、半胱氨酸、甲硫氨酸、二硫苏糖醇或其衍生物)。无机还原剂的合适实例包括但不限于衍生自碱金属或碱土金属的亚硫酸盐或焦亚硫酸氢盐。典型的实例可以包括亚硫酸钠或亚硫酸钾。

在一些实施方式中，第二添加剂可以是碱，诸如无机或有机碱，其中步骤(a)在热条件下进行。有机碱的合适实例包括但不限于醇盐(诸如叔丁醇钾或乙醇钠)、三烷基胺(诸如三甲胺或三异丙基乙胺)、氢氧化四烷基铵(诸如氢氧化四甲铵或氢氧化四丁铵)、胍(诸如四甲基胍或Barton’s碱)、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)和/或不同的含氮杂环碱，或磷腈型碱。无机碱的合适实例包括但不限于衍生自碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物。典型的实例可以包括氢氧化钾或氢氧化铯，或相应的碳酸盐。在一些实施方式中，碱任选地包括用于增强反应性能的助剂。在一些实施方式中，适合的助剂是金属阳离子配体或清除剂。金属阳离子配体或清除剂的合适实例包括但不限于乙二醇、甘油或衍生物、二醇醚(诸如乙二醇单甲醚或二甲氧基乙烷)、穴醚(cryptand)(诸如1,10-二氮杂-4,7,13,16,21,24-六氧杂双环[8.8.8]二十六烷)、聚乙二醇(诸如PEG-400)或冠醚(诸如1,4,7,10,13,16-六氧环十八烷或1,4,7,10-四氧环十二烷)。

在一些实施方式中，第二添加剂可以含有碱和催化剂，其中步骤(a)在光化学条件下进行。催化剂可以是光敏分子。光敏分子，也称为光敏剂，是在特定波长的光照射下引起另一个分子的化学变化的分子。催化剂是化学过程的组分，以亚化学计量的量使用，诸如0.01至50mol％且优选0.1至5mol％。合适的光敏分子包括但不限于曙红Y、亚甲基蓝、卟啉及其衍生物。在一些实施方式中，合适的催化剂是玫瑰红(Rose Bengal)或其衍生物。在一些实施方式中，催化剂可以是均相的或非均相的，其中均相的催化剂是完全可溶于反应混合物的催化剂，而非均相催化剂可以是共价锚定在不溶性基材上的均相催化剂，例如，所述不溶性基材为由二氧化硅、二氧化钛或聚合材料组成的纳米颗粒或微米颗粒。在一些实施方式中，催化剂可以锚定或涂覆在微和/或中流体模块的内壁上。在一些实施方式中，可以将非均相催化剂与反应混合物一起以浆料或稳定的胶体溶液形式加入反应器中。

在一些实施方式中，本发明的方法可以使用质子极性溶剂，诸如低级烷基醇。在一些实施方式中，步骤(a)-(c)可以使用相同的溶剂。在一些实施方式中，步骤(a)-(c)可以在不同的溶剂中进行。在一些实施方式中，步骤(a)-(c)中的溶剂保持不变。在一些实施方式中，本发明的方法包括使用相同的溶剂流进行步骤(a)至(c)，该溶剂流负载各种化学中间体通过包括微和/或中流体模块的流动反应器，其中该溶剂对流动中化学物质的溶解度很高。在一些实施方式中，溶剂提供0.01至9mol/L的浓度，例如0.1至2mol/L。在一些实施方式中，溶剂可以是乙醇。在一些实施方式中，可以使用质子极性和非质子极性溶剂的二元混合物。合适的非质子极性溶剂包括但不限于碳酸亚丙酯、二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜。合适的二元溶剂混合物具有1000:1至1:1范围内的质子/非质子的组成体积比。在一些实施方式中，非质子极性溶剂组分可以是共反应物。在一些实施方式中，本发明的方法可以包括第五添加剂，其增加作为碱的第二添加剂的溶解度。在一些实施方式中，第五添加剂可以是相转移催化剂。可接受的相转移催化剂包括季铵盐，诸如四丁基氯化铵或三辛基甲基氯化铵。在一些实施方式中，参照限制性反应物，相转移催化剂的用量可以为0.01mol％至50mol％，例如1mol％至15mol％。在本文中应当理解的是，限制性反应物是参考试剂(通常认为默认(单位：mol)，而其它化学计量试剂过量)。在一些实施方式中，限制性试剂的用量可以为1摩尔当量；相比之下，过量试剂以多于1当量的量使用。

在一些实施方式中，可以通过在热条件下使用与含氮亲核试剂混合对式(II)化合物的直接氧化，对本发明方法的步骤(a)、(b)和(c)进行延伸。已经出乎意料地发现，此种方法直接产生式(I)的化合物。

在一些实施方式中，可以在热条件下使用与含氮亲核试剂混合将式(II)的化合物的光化学氧化，对本发明方法的步骤(a)、(b)和(c)进行延伸。已经出乎意料地发现，此种方法直接产生式(I)的化合物。

在本文中，“酰基”是指式-C(O)-R⁵的部分，其中R⁵表示氢原子或烷基、环烷基或芳基。“氨基”是指式–NR⁶R⁷的部分，其中R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或低级烷基。“烷氧基”是指式-OR⁸的部分，其中R⁸表示烷基。在一些实施方式中，烷氧基可以是甲氧基(-OCH₃)。“烷基”是指含有1至8个碳原子的单价的任选取代的饱和直链或支链烃基。在一些实施方式中，各烷基可以任选地取代有一个或多个氨基、羟基或巯基。“全氟烷基”是指含有1至8个碳原子的单价的任选取代的饱和直链或支链烷基，其中每个氢均被氟取代。“芳基”是指具有6至14个环碳原子的单价的任选取代的单环、双环或三环芳族烃基；例如苯基。“芳氧基”是提式–OR⁹的基团，其中R⁹表示芳基。在一些实施方式中，烷氧基可以是苯氧基。“羧基”是指式-C(O)OR¹⁰的部分，其中R¹⁰表示氢原子或烷基、环烷基或芳基。“环烷基”是指具有3至10个环碳原子的饱和的任选取代的单价单环或双环烃部分。在一些实施方式中，环烷基含有4至8个环碳原子，例如环烷基可以是环己基。“卤素”是指氯、氟、溴或碘原子。在一些实施方式中，卤素可以是氯或溴原子。“杂芳基”是指5至12个环原子的单价单环或双环芳族部分，其含有各自独立地选自氮、氧和/或硫原子的一个、两个或三个环杂原子，其中其余环原子各自为碳原子。“羟基”是指-OH部分。“低级烷基”是指含有1至4个碳原子的饱和的任选取代的直链或支链烃。在一些实施方式中，低级烷基是指甲基部分。“硝基”是指-NO₂基团。“氰基”指-CN基团。“巯基”是指-SH基团。“磺基”是指-SO₃H基团。“含氮亲核试剂”是指带有烷基、环烷基或芳基部分的任何伯胺或仲胺。“前药”是指当将这种前药给药至哺乳动物时，在体内释放与氯胺酮有关的式(I)化合物的任何化合物。在一些实施方式中，式(I)化合物的前药可以通过修饰式(I)化合物中存在的一个或多个官能团来制备，使得在体内可以裂解所修饰的官能团，从而释放相应的式(I)的化合物。例如，前药可以包括具有结合至前药基团的羟基、氨基或巯基取代基的式(I)化合物，由此可以在体内裂解所述前药基团以生成分别具有游离羟基、氨基或巯基的式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物中的羟基官能团的酯或氨基甲酸酯。“有机碱”是指具有碱性性质的任何含氮有机化合物，诸如但不限于叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、四甲基胍、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、氢氧化四甲铵、四甲基(三(二甲氨基)亚膦基)磷酸三酰胺-Et-亚胺(磷腈碱P₂Et)。“无机碱”是指具有碱性性质的衍生自碱金属或碱土金属的任何无机盐，诸如但不限于NaOH、KOH、CsOH、Na₂CO₃、K₂CO₃或Cs₂CO₃或相应的磷酸盐。“还原剂”是指可以还原氧化的中间体诸如过氧化物或氢过氧化物的任何无机或有机分子，诸如但不限于三苯基膦或三(2-羧乙基)膦，或亚磷酸三甲酯，或谷胱甘肽、半胱氨酸、蛋氨酸、二硫苏糖醇或其衍生物，衍生自碱金属或碱土金属的亚硫酸盐或焦亚硫酸盐，诸如Na₂SO₃、K₂SO₃或Na₂S₂O₅。“金属阳离子配体或清除剂(scavenger)”是指能够强烈螯合金属阳离子的任何有机配体，诸如但不限于乙二醇、乙二醇单甲醚、1,10-二氮杂-4,7,13,16,21,24-六氧杂双环[8.8.8]二十六烷、PEG-400或1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷。光敏分子包括但不限于玫瑰红、亚甲基蓝、卟啉和/或它们的衍生物。“药用盐”是指常规的无毒盐，诸如衍生自无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和/或硝酸)、有机酸(诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、水杨酸、草酸和/或抗坏血酸)的盐。药用盐可以常规方式制备，例如通过使游离碱形式的式(I)化合物与适合的酸反应。“前体”是指式(II)的化合物、式(III)的化合物或式(IV)的化合物。

在一些实施方式中，本发明的方法使用流体网络以产生增强的连续流动热条件，通过利用室温至300℃，例如30℃至280℃(或至260℃或至220℃)的温度以及1至200巴，例如10至100巴(或至70巴)的反压力，以在短反应时间内(诸如短于1小时的反应时间，诸如短于30分钟或短于5分钟)，合成药物活性物质(诸如式(I)的化合物)或其药物活性物质前体(诸如式(III)的化合物或式(IV)的化合物)。在本文中，应当理解的是，反压力是操作员在反应器下游设置的压力(例如通过使用压力调节器)。它将反应器的整个内部压力设置为相同的值，并且例如可以使用比大气压下溶剂的沸点更高的温度(例如乙醇可以在200℃下用作液体)。

在一些实施方式中，本发明使用增强的连续流光化学条件，通过利用在250至850nm波长范围内(例如从350到600nm，且更具体地从450到540nm)发射的光源以及从室温至100℃(例如20℃至45℃)的温度和1至100巴(例如2至20巴)的反压力，以使用短反应时间(诸如短于2小时的反应时间，诸如短于60分钟的反应时间)合成药物活性物质前体(诸如式(III)的化合物)。

本发明还公开了多个步骤的集成或延伸，所述步骤包括用于合成药物活性物质(诸如式(I)的化合物)或其药物活性物质前体(诸如式(III)的化合物或式(IV)的化合物)的化学和工艺步骤。在一些实施方式中，本发明的方法使用工艺参数，诸如流动速率可以为1μL/min至5000mL/min，任选地100μL/min至100mL/min且更具体地10μL/min至30mL/min。

在一些实施方式中，本发明的方法使用包括一个或多个流体模块的流体网络，每个流体模块与特定的工艺步骤相关联，诸如但不限于在线纯化、在线分析和化学转化。在一些实施方式中，流体模块可以由对多种化学品具有高耐受性并且对高温和高压具有良好耐受性的材料制成，诸如玻璃、特种玻璃、石英、熔融二氧化硅、全氟聚合物(诸如PFA、ETFE、PTFE)、陶瓷诸如碳化硅(SiC)和/或金属(诸如铜、任何等级的不锈钢(SS)、哈氏合金、镍或和/或钛)。在一些实施方式中，所述流体网络可以包括由全氟聚合物的盘管(圈，coil)构成的微流体模块，具有至少一个定义的截面和体积，其中所述截面是流体网络的内径且体积是流体网络的至少一部分的内部体积，任选地是整个流体网络的体积。在一些实施方式中，反应器的区段包括装填有非均相催化剂的SS柱。在一些实施方式中，流体网络反应器包括由不锈钢(SS)构建的中观流体模块，具有至少一个定义的截面和体积。在一些实施方式中，流体网络反应器包括由SiC构建的中观流体模块，具有至少一个定义的截面和体积。在一些实施方式中，流体模块可以由透明材料构建，诸如玻璃、特种玻璃诸如Pyrex玻璃、石英或熔融二氧化硅、和/或全氟化聚合物诸如PFA、ETFE或PTFE。在一些实施方式中，一个或多个流体模块可由陶瓷如SiC或金属如SS构建。在一些实施方式中，一个或多个流体模块由嵌入在金属管形壳(诸如铜或SS管)中的全氟聚合物诸如PFA、ETFE或PTFE构建。在一些实施方式中，两个或更多个流体网络可以串联和/或并联操作；所述两个或更多个流体网络可以基本相同。

附图说明

参考附图的下列图对本发明进行说明，这些附图不旨在限制所要求保护的发明的范围：

图1示出了用于本发明方法中的流体网络的第一实施方式的示意性平面图；

图2示出了用于本发明方法中的流体网络的第二实施方式的示意性平面图；和

图3示出了用于本发明方法中的流体网络的第三实施方式的示意性平面图。

具体实施方式

图1中的10大体示出了用于本发明方法中的流体网络的第一实施方式。流体网络10包括7个流体模块102、103、105、108、109、110、112。流体模块102、103、105、108、109、110、112形成三个不同的流体装配(组件，配件，assembly)I、II和III。流体装配I包括流体模块102、103、105，流体装配II包括流体模块108、109、110且流体装配III由流体模块112组成。流体模块102、103、105、108、109、110、112可以串联连接，并且流体装配I、II和III可以运行为全延伸工艺(fully telescoped process)。替代地，装配I、II和III可以间断并独立运行。流体网络10的第一流体模块102具有两个输入连接器100、101。流体网络10的第三流体模块105具有一个输入连接器104和一个输出连接器106。流体网络10的第四流体模块108具有一个输入连接器107。流体网络10的第六流体模块110具有一个输出连接器111。流体网络10的最后一个模块112具有一个输出连接器113。

流体反应器网络10包括第一模块102和流体连接至第一模块102的第二模块103，和串联地流体连接至第二模块103的第三模块105，和串联地流体连接至第三模块105的第四模块108，和串联地流体连接至第四模块108的第五模块109，和串联地流体连接至第五模块109的第六模块110，和串联地流体连接至第六模块110的第七模块112。可以串联连接附加流体模块以包括附加单元操作，诸如在线纯化、在线分析或化学转化。在一些实施方式中，在线分析包括在线光谱法，例如在线IR。在一些实施方式中，流体反应器网络可以复制并且并行运行以提高生产率。在一些实施方式中，可以显著增加流体反应器网络的内径以提高生产率。

第一流体模块102专用于混合通过输入连接器100、101输入到模块102中的两种流体，其中该两种流体至少含有式(II)的化合物和氧化剂。在替代实施方式中，流体模块102可以由一个或多个嵌入式混合器或者一个或多个独立的混合元件组成，诸如由玻璃、不锈钢、聚合材料和/或陶瓷材料制成，或者由膜或多孔材料或上述两种或更多种材料的组合制成的箭-头混合器、T混合器、Y混合器、交叉连接和/或静态微型混合器。

第二流体模块103具有集成的热交换器，其可以在-10℃至200℃的温度范围内操作。在替代实施方式中，可以使用恒温器(thermostat)或低温恒温器(cryostat)或任何温度调节装置来控制流体模块103的温度。在替代实施方式中，流体模块103可以具有多于一个区段，使得流体模块103的一些区段可以同时在不同温度下操作，例如流体模块103的第一区段在高于100℃的温度且流体模块的103的最后一区段低于50℃。在替代实施方式中，流体模块103可以在1至30巴的压力下操作。在替代实施方式中，流体模块103具有集成的静态混合器。在替代实施方式中，可以通过插入附加的流体元件来增加流体模块103的内部体积。在替代实施方式中，流体模块103由透明材料构建，使得能够照射流体模块103的内部体积。在替代实施方式中，流体模块103具有集成的光源，诸如荧光光源、低/中/高压汞蒸气光、卤素灯或LED，其具有在250至850nm波长范围内的合适波长，例如350至600nm，且更具体地450至540nm。

第三流体模块105由用于添加剂流体的入口104、混合区域、分离装置、用于废弃物流的出口106和每个出口组上的背压调节器组成，其中该背压调节器具有1至30巴范围内的开启压力(cracking pressure)，例如5至15巴。在替代实施方式中，添加剂流体104含有处于适合溶剂中的还原剂。混合区域可以由一个或多个混合元件组成，诸如由玻璃、不锈钢、聚合材料和/或陶瓷材料或者两种或更多种前述材料的组合制成的箭-头混合器、T混合器、Y混合器、交叉连接或静态微型混合器。所述混合区域还可以由填充床反应器组成，该填充床反应器填充有由诸如玻璃、不锈钢或陶瓷等惰性材料制得的直径为0.05至1mm，例如0.1至0.2mm的珠粒。在替代实施方式中，流体模块105由一个或多个用于进行冷激、液-液萃取、液-液分离、气-液分离(涉及膜或沉降池)的元件组成。在替代实施方式中，出口106被重定向到含有气体的废弃物池。在替代实施方式中，在线分析，包括但不限于在线IR监控或其它光谱法，可以被集成在流体模块105中。在替代实施方式中，流体模块105仅调节上游压力，范围为1至30巴，例如5至15巴。

第四流体模块108专用于经由入口107将流体加入到来自上游流体模块105的主要有机流出物中，并且混合至少含有药物活性物质前体(诸如式(III)的羟基化化合物)这两种流体。流体107可至少包括含氮亲核试剂。在替代实施方式中，流体模块108可以包括嵌入式混合器或插入的独立流体元件，诸如由玻璃、不锈钢、聚合材料和/或陶瓷制成的箭-头混合器、T混合器、Y混合器、交叉连接或静态微型混合器。

第五流体模块109集成有热交换器，并且可以在20至250℃，例如80至160℃的温度范围内操作。在替代实施方式中，可以使用恒温器或低温恒温器或其它温度调节装置来控制流体模块109的温度。在替代实施方式中，流体模块108可以包括两个或更多个区段，以便流体模块108的一个或多个区段可以各自同时在不同温度下操作，例如流体模块109的第一区段在高于50℃的温度下而流体元件109的最后一区段中的温度低于200℃。在替代实施方式中，流体模块109具有集成的静态混合器。在替代实施方式中，可以通过插入一个或多个附加流体元件来增加流体模块109的内部体积。在替代实施方式中，流体模块109可以包括集成的背压调节器，该背压调节器的开启压力设置范围为1至30巴，例如4至15巴。在替代实施方式中，流体模块108、109可以与流体模块105间断，并且相应的工艺可以独立地运行。

第六流体模块110集成了附加的下游操作，由用于废弃物流的出口111和每个出口组上的背压调节器组成，所述背压调节器具有1至30巴范围内的开启压力，例如5至15巴。在替代实施方式中，流体模块110由用于进行冷激、液-液萃取、液-液分离、气-液分离(涉及膜或沉降池)的一个或多个元件组成。在替代实施方式中，出口111被重定向至含有气体和/或液体的废弃物池。在替代实施方式中，包括但不限于在线IR监测或其它光谱法的在线分析可以集成在流体模块110中。在替代实施方式中，流体模块110仅调节上流压力，范围为1至30巴，例如5至15巴。

第七流体模块112集成有热交换器和高压泵送系统，并且可以在20至300℃(例如120至280℃)的温度下运行。在替代实施方式中，可以利用恒温器或低温恒温器或其它温度调节装置来控制流体模块112的温度。在替代实施方式中，流体模块112可包括两个或更多个区段，以便流体模块112的一个或多个区段可以各自同时在不同温度下操作，例如流体模块112的第一区段在高于100℃的温度下，而流体元件112的最后一区段中的温度低于200℃。在替代实施方式中，可以通过插入一个或多个其它流体元件来增加流体模块112的内部体积。在替代实施方式中，流体模块112可以包括集成式背压调节器，其开启压力设置范围为1至200巴，例如20至100巴。在替代实施方式中，流体模块112可以与流体模块110间断，并且相应的工艺可以独立地运行。在替代实施方式中，流体模块112集成有一个或多个附加下游操作，诸如液-液萃取、液-液分离、液-固分离、结晶、与包括至少一种溶剂的另一流体混合、配制、温度控制(诸如但不限于冷却)、结晶、自动收集和/或在线分析。流体113包括有机溶剂、和/或溶液中的药物活性物质前体和/或溶液中的药物活性物质和/或溶液中药物活性物质的制剂。在替代实施方式中，流体113包括载流体(carrier fluid)，其包括有机溶剂和/或溶液中的有机杂质、和/或悬浮液中的药物活性物质前体和/或悬浮液中的药物活性物质和/或悬浮液中药物活性物质的制剂。

附图的图2中的20大体示出了在本发明的方法中使用的根据本发明第二实施方式的流体网络。流体网络20包括第一模块202和流体连接至第一模块202的第二模块203，和串联地流体连接至第二模块203的第三模块205。可以串联连接一个或多个附加流体模块以包括一个或多个附加单元，诸如在线纯化、在线分析或化学转化。在一些实施方式中，在线分析包括在线光谱法，例如在线IR。在一些实施方式中，流体反应器网络可以复制并且并行运行以提高生产率。在一些实施方式中，可以显著增加流体反应器网络的内径以提高生产率。

第一流体模块202专用于混合由输入连接器200、201输入到模块202中的两种流体，其中所述两种流体至少含有作为羟基化亚氨基-芳基环烷基胺前体的式(IV)化合物和溶剂中的酸。在替代实施方式中，流体模块202可以由一个或多个嵌入式混合器或独立的混合元件组成，诸如由玻璃、不锈钢、聚合材料和/或陶瓷材料、或两种或更多种上述材料的组合制成的箭-头混合器、T混合器、Y混合器、交叉连接和/或静态微型混合器。

第二流体模块203具有集成的热交换器，该热交换器可以在20至250℃，例如120至220℃的温度范围内操作。在替代实施方式中，可以利用恒温器或低温恒温器或任何温度调节装置来控制流体模块203的温度。在替代实施方式中，流体模块203可具有多于一个区段，以便流体模块203的一些区段可同时在不同温度下操作，例如流体模块203的第一区段在高于100℃的温度下，而流体模块203的最后一区段在低于250℃的温度下。在替代实施方式中，流体模块203可以在1至100巴，例如20至70巴的压力范围内操作。在替代实施方式中，流体模块203具有集成式静态混合器。在替代实施方式中，流体模块203的内部体积可以通过插入附加流体元件来增加。

第三流体模块205由用于添加剂流体204的入口、混合区域和背压调节器组成，该背压调节器的开启压力范围为1至100巴，例如20至70巴。在替代实施方式中，添加剂流体204含有反溶剂。混合区域可以由一个或多个混合元件组成，诸如由玻璃、不锈钢、聚合材料和/或陶瓷材料、或两种或更多种上述材料的组合制成的箭-头混合器、T混合器、Y混合器、交叉连接和/或静态微型混合器。在替代实施方式中，流体模块205集成了一个或多个附加的下游操作，诸如液-液萃取、液-液分离、液-固分离、结晶、与含有至少一种溶剂的另一流体混合、配制、温度控制(诸如但不限于冷却)、结晶、自动收集和/或在线分析。流体206包括有机溶剂、和/或溶液中的药物活性物质前体和/或溶液中的药物活性物质和/或溶液中药物活性物质的制剂。在替代实施方式中，流体206包括载流体，其包括有机溶剂、和/或溶液中的有机杂质、和/或悬浮液中的药物活性物质前体和/或悬浮液中的药物活性物质和/或悬浮液中药物活性物质的制剂。

附图的图3中的30大体示出了用于本发明方法中的根据本发明第三实施方式的流体网络。流体网络30包括第一模块302和流体连接至第一模块302的第二模块303、和串联地流体连接至第二模块303的第三模块304。可以串联连接附加流体模块以包括一个或多个附加单元操作，诸如在线纯化、在线分析或化学转化。在一些实施方式中，在线分析包括在线光谱法，例如在线IR。在一些实施方式中，流体反应器网络可以复制并且并行运行以提高生产率。

第一流体模块302专用于混合通过输入连接器300、301输入到模块302中的两种流体，其中所述两种流体至少含有作为羟基化芳基环烷基胺前体的式(III)化合物和处于溶剂或溶剂混合物中的含氮亲核试剂。在替代实施方式中，流体模块302可以由一个或多个嵌入式混合器或独立的混合元件组成，诸如由玻璃、不锈钢、聚合材料和/或陶瓷材料、或两种或更多种上述材料的组合制成的箭-头混合器、T混合器、Y混合器、交叉连接和/或静态微型混合器。

第二流体模块303具有集成的热交换器，其可以在20至250℃，例如80至160℃的温度下操作。在替代的实施方式中，可以利用恒温器/低温恒温器或任何温度调节装置来控制流体模块303的温度。在替代的实施方式中，流体模块303可以在1至200巴，例如20至100巴的压力下操作。在替代的实施方式中，流体模块303具有集成的静态混合器。在替代的实施方式中，可以通过插入附加的流体元件来增加流体模块303的内部体积。

第三流体模块304具有集成的热交换器，该集成的热交换器可以在20至300℃，例如160至280℃范围内的温度下操作。在替代实施方式中，可以利用恒温器或低温恒温器或任何温度调节装置来控制流体模块304的温度。在替代实施方式中，流体模块304可以在1至200巴，例如20至100巴的压力下操作。在替代实施方式中，流体模块304具有集成的静态混合器。在替代实施方式中，可以通过插入附加的流体元件来增加流体模块304的内部体积。在替代实施方式中，流体模块304集成了一个或多个附加的下游操作，诸如液-液萃取、液-液分离、液-固分离、结晶、与含有至少一种溶剂的另一流体混合、配制、温度控制(诸如但不限于冷却)、结晶、自动收集和/或在线分析。流体305包括有机溶剂、和/或溶液中的药物活性物质前体和/或溶液中的药物活性物质和/或溶液中药物活性物质的制剂。在替代实施方式中，流体305包括载流体，其包括有机溶剂、和/或溶液中的有机杂质、和/或悬浮液中的药物活性物质前体和/或悬浮液中的药物活性物质和/或悬浮液中药物活性物质的制剂。

现在将通过参考以下实施例说明本发明，这些实施例无意于限制要求保护的本发明的范围。

实施例

制备例1：分批制备(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)

将3.04g(125mmol,1当量)镁粉装入到火焰干燥的500mL配备有冷凝器的圆底两颈烧瓶，并且盖上100mL新鲜蒸馏的乙醚。历经1小时向悬浮液中逐滴加入20.5g(0.138mol,1.1当量)溴环戊烷，并且在镁消失后，将溶液保持温和回流。然后，向Grignard试剂中一次性加入0.179g(1.25mmol,0.01当量)溴化铜(I)(CuBr)和0.280g(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)DABCO(2.5mmol,0.02当量)在10mL干乙醚中的溶液。在另一火焰干燥的Schlenk管中，制备17.2g 2-氯苄腈(125mmol,1当量)在100mL干乙醚中的溶液，随后插管到Grignard试剂中。将所得的混合物搅拌过夜。之后，在冰浴中冷却反应混合物，并且加入100mL HCl水溶液(1.2M)。将溶液搅拌6小时，然后用5x40mL乙醚萃取。用50mL盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在球对球(bulb-to-bulb)蒸馏后获得13.04g 2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(50％总收率)。表征¹H NMR(250MHz,CDCl₃)7.51-7.14(m,1H),3.52(p,J＝7.8Hz,0H),1.99-1.74(m,1H),1.73-1.44(m,1H).¹³C NMR(100.6MHz,CDCl₃)206.8,140.3,130.6,29.4,26.0。

实施例2：分批制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

向火焰干燥的500mL圆底烧瓶中装入碱形式的第二添加剂碳酸铯(Cs₂CO₃)(3.16g,9.71mmol,0.2当量)和还原剂形式的第一添加剂亚磷酸三乙酯(P(OEt)₃)(16.5mL,96.22mmol,2当量)、(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(10.05g,48.16mmol,1当量)以及二甲基亚砜(DMSO)(100mL)。将得到的悬浮液在氧(O₂)气氛下在室温下搅拌24小时。随后用乙酸乙酯(250mL)稀释溶液，用200mL盐水洗涤，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将所得到的乙酸乙酯溶液在硫酸镁(MgSO₄)上干燥，过滤并且在减压下浓缩。产物在硅胶上通过色谱法纯化，获得化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)，为浅黄色油状物(10.43g,96％收率,99％转化率)。表征¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.42(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.37(td,J＝8.0,7.6,1.8Hz,1H),7.31(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.26(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),3.24(s,1H),2.22-2.07(m,2H),2.00-1.84(m,4H),1.76(m,2H).¹³C NMR(100.6MHz,CDCl₃)209.4,138.3,130.7,130.3,129.9,127.2,126.4,88.5,39.3,24.3.ESI:[M+Na]⁺计算的:247.04963,检测的:247.04961。

实施例3：使用光辐照分批制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

向火焰干燥的500mL圆底烧瓶中装入(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(10.05g,48.16mmol,1当量)和含有碱的第二添加剂碳酸铯(Cs₂CO₃)(3.16g,9.71mmol,0.2当量)以及光敏剂玫瑰红(5mol％)和乙醇(100mL)。在氧(O₂)气氛下在室温下，在540nm的辐照(12LED)下将得到的悬浮液搅拌10小时。添加作为还原剂的第一添加剂溶液，形式为处于乙醇中的亚磷酸三乙酯(P(OEt)₃)(16.5mL,96.22mmol,2当量)，并且在室温下将溶液搅拌1小时。减压下除去溶剂，以30％的转化率获得化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

实施例4：使用叔丁醇钾作为第二添加剂分批制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

向火焰干燥的500mL圆底烧瓶装入碱形式的第二添加剂叔丁醇钾(KOtBu)(1.09g,9.71mmol,0.2当量)和还原剂形式的第一添加剂亚磷酸三乙酯(P(OEt)₃)(16.5mL,96.22mmol,2当量)、(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(10.05g,48.16mmol,1当量)和乙醇(100mL)。在氧(O₂)气氛下将得到的悬浮液在室温下搅拌24小时。蒸去溶剂，用乙酸乙酯(250mL)稀释残留物，用200mL盐水洗涤。用硫酸镁(MgSO₄)干燥处于乙醇乙酯中的所得溶液，过滤并且减压浓缩。以99％转化率和27％选择性获得浅黄色油状化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

实施例5：使用碳酸铯作为第二添加剂在流动中制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

以0.1mL min^-1的流动速率泵送在含二甲基亚砜(DMSO)(5体积％)的乙醇中含有(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(0.1M)和碱形式的第二添加剂碳酸铯(Cs₂CO₃)(20mol％)的进料溶液，并且与氧气流(10mL·min^-1)混合。通过放置在反应盘管上游的静态混合器(T混合器,IDEX-Upchurch,天然PEEK 1/4-28螺纹1/16"外径管,0.02"通孔)，将氧(AirLiquide,Alphagaz 1)与液体进料溶液混合。在25℃(室温)的热条件下在反应盘管中使所得的反应混合物反应15分钟。用于(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)氧化的连续流装置是由围绕温度调节的铝制圆柱体卷绕成盘管的高纯度PFA毛细管(800μm内径)构建的。下游插入设定在250psi的背压调节器。收集反应器流出物，用作为还原剂焦亚硫酸钠(Na₂S₂O₅)形式的第一添加剂冷激并且处理，以40％转化率获得化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

实施例6：使用磷腈碱P2-Et作为第二添加剂在流动中制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

以0.2mL min^-1的流动速率泵送在乙醇中含有(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(1M)和还原剂形式的第一添加剂亚磷酸三乙酯((P(OEt)₃),110mol％)以及碱形式的第二添加剂磷腈碱P₂-Et(P₂-Et)(50mol％)的进料溶液，并且与氧气流(10mL·min^-1)混合。通过放置在反应盘管上游的静态混合器(T混合器,IDEX-Upchurch,天然PEEK 1/4-28螺纹1/16"外径管,0.02"通孔)，将氧(AirLiquide,Alphagaz 1)和液体进料溶液混合。在25℃的热条件下在反应盘管中使得到的反应混合物反应5分钟。用于氧化(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)的连续流装置由在温度调节装置中卷绕成盘管的高纯度PFA毛细管(800μm内径)构建。下游插入设定在160psi的背压调节器。收集并处理反器流出物，以95％转化率(98％选择性)获得化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

实施例7：使用叔丁醇钾作为第二添加剂在流动中制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

以0.2mL min^-1的流动速率泵送在乙醇中含有(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(1M)、还原剂形式的第一添加剂亚磷酸三乙酯((P(OEt)₃),110mol％)和碱形式的第二添加剂叔丁醇钾(50mol％)的进料溶液，并且与氧气流(10mL·min^-1)混合。通过放置在反应盘管上游的静态混合器(T混合器,IDEX-Upchurch,天然PEEK 1/4-28螺纹1/16"外径管,0.02"通孔)，将氧(AirLiquide,Alphagaz 1)与所述液体进料溶液混合。在35℃的热条件下在反应盘管中使得到的反应混合物反应5分钟。用于氧化(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)的连续流装置由在温度调节装置中卷绕成盘管的高纯度PFA毛细管(800μm内径)构建。下游插入设定在160psi的背压调节器。收集并处理反应器流出物，以>95％转化率(50％选择性)获得化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

实施例8：使用叔丁醇钾和18-C-6作为第二添加剂在流动中制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

以0.2mL min^-1的流动速率泵送在乙醇中含有(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(1M)、还原剂形式的第一添加剂亚磷酸三乙酯((P(OEt)₃),110mol％)和含有碱叔丁醇钾(50mol％)的第二添加剂以及金属阳离子清除剂1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(18-C-6,50mol％)的进料溶液，并且与氧气流(10mL·min^-1)混合。通过放置在反应盘管上游的静态混合器(T混合器,IDEX-Upchurch,天然PEEK 1/4-28螺纹1/16"外径管,0.02"通孔)混合氧(AirLiquide,Alphagaz 1)与所述液体进料溶液。在30℃的热条件下在反应盘管中使所得的反应混合物反应5分钟。用于氧化(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)的连续流装置由在温度调节装置中卷绕成盘管的高纯度PFA毛细管(800μm内径)构建。下游插入设定在160psi的背压调节器。收集并处理反应器流出物，以>99％转化率(96％选择性)获得化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

实施例9：使用氢氧化钾作为第二添加剂在流动中制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

以0.2mL min^-1的流动速率泵送在乙醇中含有(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(1M)、还原剂形式的第一添加剂亚磷酸三乙酯((P(OEt)₃),110mol％)和碱形式的第二添加剂氢氧化钾(50mol％)的进料溶液，并且与氧气流(10mL·min^-1)混合。通过放置在反应盘管上游的静态混合器(T混合器,IDEX-Upchurch,天然PEEK 1/4-28螺纹1/16"外径管,0.02"通孔)混合氧(AirLiquide,Alphagaz 1)与所述液体进料溶液。在30℃的热条件下使所得的反应混合物反应5分钟。用于氧化(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)的连续流装置由在温度调节装置中卷绕成盘管的高纯度PFA毛细管(800μm内径)构建。下游插入设定在160psi的背压调节器。收集并处理反应器流出物，以>88％转化率(64％选择性)获得化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

实施例10：使用氢氧化钾和18-C-6作为第二添加剂在流动中制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

如实施例9进行反应，不同之处在于以0.2mL min^-1的流动速率添加处于乙醇中的金属阳离子清除剂1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(18-C-6,50mol％)并且与氧气流(10mL·min^-1)混合，以>97％转化率(96％选择性)获得化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

实施例11：使用氢氧化四甲铵作为第二添加剂在流动中制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

以0.2mL min^-1的流动速率泵送在乙醇中含有(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(1M)、还原剂形式的第一添加剂亚磷酸三乙酯((P(OEt)₃),110mol％)和碱形式的第二添加剂氢氧化四甲铵(50mol％)的进料溶液，并且与氧气流(10mL·min^-1)混合。通过放置在反应盘管上游的静态混合器(T混合器,IDEX-Upchurch,天然PEEK 1/4-28螺纹1/16"外径管,0.02"通孔)混合氧(AirLiquide,Alphagaz 1)和所述液体进料溶液。在30℃的热条件下在反应盘管中使所得的反应混合物反应5分钟。用于氧化(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)的连续流装置由在温度调节装置卷绕成盘管的高纯度PFA毛细管(800μm内径)构建。下游插入设定在160psi的背压调节器。收集并处理反应器流出物，以>99％转化率(91％选择性)获得化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

实施例6至11显示了流动中的这一反应步骤相对于分批的这一反应步骤(参照实施例2和4)具有更优异效果：在获得优异收率和选择性的同时，将反应时间显著地减少至5分钟。

实施例12：使用光辐照在流动中制备(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)

以0.1mL min^-1的流动速率泵送在乙醇中含有(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)(0.1M)以及含有碱碳酸铯(Cs₂CO₃)(20mol％)的第二添加剂和光敏剂玫瑰红(5mol％)的进料溶液，并且与氧气流(10mL·min^-1)混合。通过放置在辐照盘管上游的静态混合器(T混合器,IDEX-Upchurch,天然PEEK1/4-28螺纹1/16"外径管,0.02"通孔)混合氧(AirLiquide,Alphagaz 1)和所述液体进料溶液。在辐照盘管中使所得的反应混合物反应15分钟。用于氧化(2-氯苯基)(环戊基)甲酮(IIa)的连续流装置由围绕反射式温度调节的铝圆柱体卷绕成盘管的高纯度PFA毛细管(800μm内径)构建。PFA盘管被4个可调节的散热器集成支柱围绕，每个支柱支撑3个高功率LED(540nm,LZ1-00G102,Led Engin)。将LED安装为面向缠绕在中心圆柱上的PFA盘管。下游插入了设定为250psi的背压调节器。收集反应器流出物，使用作为还原剂的焦亚硫酸钠(Na₂S₂O₅)形式的第一添加剂冷激，并且处理，以40％转化率获得化合物(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

与分批的实施例3相比，在使用光辐照的流动的该实施例中观察到了转化率增加，并且反应时间大幅减少(15分钟相对于10小时)。

实施例13：分批制备1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)

向250mL圆底烧瓶中装入20g(90mmol,1当量)的(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)和60mL(90mmol,5当量)33wt.-％甲基胺(MeNH₂)形式的含氮亲核试剂在无水(纯，absolute)乙醇中的溶液，并紧密密封。将所得混合物在室温搅拌6天。然后在减压下除去溶剂，获得1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)，为浅黄色固体(97％收率)。表征¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.50-7.45(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.11-7.06(m,1H),5.84-5.02(m,1H),3.03(s,3H),2.02-1.86(m,4H),1.85-1.75(m,1H),1.74-1.49(m,3H).¹³C NMR(100.6MHz,CDCl₃)173.0,134.0,129.9,129.8,128.9,126.6,84.3,39.4,38.3,37.9,23.6,23.4.ESI-HRMS:[M+H]⁺计算的:238.09932,检测的:238.09920。

实施例14：在流动中制备1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)

以0.1mL min^-1的流动速率泵送在乙醇中含有(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)(0.36M)的进料溶液，并且通过静态混合器(T混合器,IDEX-Upchurch,天然PEEK 1/4-28螺纹1/16"外径管,0.02"通孔)与在乙醇中含有甲基胺(MeNH₂)形式的含氮亲核试剂的流混合。所述静态混合器放置在反应盘管上游。在反应盘管中使所得的反应混合物反应4-15分钟(表1)。连续流装置由在温度调节装置中卷绕成盘管的高纯度PFA毛细管(800μm内径)构建。下游插入了设定为250psi的背压调节器。收集反应器流出物并且浓缩，以11-85％收率获得1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)。

表1

实施例15：使用硼酸三异丙酯作为第三添加剂在流动中制备1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)

以0.7mL min^-1的流速泵送在乙醇中含有(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)(4.48M)和硼酸三异丙酯(200mol％)形式的第三添加剂的进料溶液，并且通过静态混合器(T混合器,IDEX-Upchurch,天然PEEK 1/4-28螺纹1/16"外径管,0.02"通孔)，与以0.8mLmin^-1的流动速率注入的在乙醇中含有甲基胺(MeNH₂)(33％)形式的含氮亲核试剂的流混合。静态混合器放置在反应盘管的上游。所得反应混合物在60℃下在反应盘管中反应1分钟。连续流装置由在温度调节装置中卷绕成盘管的高纯度PFA毛细管(800μm内径)构建。下游插入了设定为75psi的背压调节器。收集并浓缩反应器流出物，以99％转化率获得1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)。

实施例14和15显示流动中的该反应步骤相对于分批的该反应步骤(参照实施例13)具有更优异的效果：大幅缩短了反应时间，同时保持了优异的收率。

实施例16：在微波辐照下模拟连续流动条件制备(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮,(R,S)-氯胺酮游离碱(rac-1)

在20mL批量小瓶中，在微波辐照下，在20巴压力下在140至180℃的温度范围内，在作为非均相酸催化剂的第四添加剂(蒙脱土K10)存在下，将5mL 1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)的无水乙醇溶液(0.42M)加热持续2.5至30分钟的反应时间(表2)。过滤反应混合物并蒸发溶剂，以23-81％转化率(99％选择性)获得(R,S)-氯胺酮rac-1游离碱。表征¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.55(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.32(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),2.87-2.70(m,1H),2.59-2.41(m,2H),2.11(s,3H),2.00(ddt,J＝12.1,6.9,4.8Hz,1H),1.94-1.81(m,1H),1.81-1.68(m,3H).¹³C NMR(100.6MHz,CDCl₃)209.2,137.9,133.8,131.2,129.4,128.7,126.6,70.2,39.6,38.7,29.1,28.1,21.9.ESI-HRMS:[M+H]⁺计算的:238.09932,检测的:238.09936。

表2

实施例17：在流动中制备(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮,(R,S)-氯胺酮游离碱(rac-1)

使用HPLC泵以0.1mL min^-1的流动速率将1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)的无水乙醇溶液(0.36M)注入到不锈钢微流体反应器回路(2.5mL内部体积，对应于停留时间25min)。在180℃的热条件下在250psi反压力下操作反应器。收集并处理反应器流出物，以30％收率获得(R,S)-氯胺酮rac-1游离碱。

实施例18：用甲苯作为替代溶剂，在流动中制备(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮,(R,S)-氯胺酮游离碱(rac-1)

使用HPLC泵以0.1mL min^-1的流动速率将1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)的甲苯溶液(0.36M)注入不锈钢微流体反应器回路(2.5mL内部体积，对应于停留时间25min)。在1000psi的反压力下在各温度下操作反应器(表3)。收集并处理反应器流出物，以12-70％收率获得(R,S)-氯胺酮rac-1游离碱。

表3

实施例19：使用蒙脱石K10作为第四添加剂，在流动中制备(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮,(R,S)-氯胺酮游离碱(rac-1)

以0.8mL min^-1的流动速率泵送1L处于乙醇中的1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)(0.42M)，在填充有3.7作为非均相催化剂的蒙脱石K10的不锈钢柱中在180℃下进行反应，停留时间为15分钟。在500psi的反压力下在各种温度下操作反应器(表2)。收集并处理反应器流出物，以75％的转化率和>99％的选择性获得(R,S)-氯胺酮rac-1游离碱。与在微波辐照下的实施例16相比，流动条件可以处理更大体积的样品(高达1L甚至可达10L，而没有限制)。

实施例20：延伸两步，在流动中制备(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮,(R,S)-氯胺酮游离碱(rac-1)

以0.1mL min^-1的流动速率泵送在乙醇中含有(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)(0.36M)的进料溶液，并且通过静态混合器(T混合器,IDEX-Upchurch,天然PEEK 1/4-28螺纹1/16"外径管,0.02"通孔)与在乙醇中含有甲基胺(MeNH₂)形式的含氮亲核试剂的流混合。静态混合器放置在反应盘管的上游。使所得反应混合物在130℃下运行的反应盘管中反应15分钟。连续流装置由卷绕成盘管的不绣钢管(500μm内径)构建。接下来将反应器流出物输送至在180℃下运行的第二反应盘管。第二反应盘管由卷绕成盘管的不锈钢管(500μm内径)构建(2.5mL内部体积，对应于总停留时间15min)。下游插入了设定为500psi的背压调节器。收集并分析粗流出物。其含有63％的化合物1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)、7％的rac-氯胺酮和30％未反应的(2-氯苯基)(1-羟基环戊基)甲酮(IIIa)。

此实施例突出显示了流动与批处理相比的优势，因为它可以成功地将两个反应步骤延伸为一个。

实施例21：在乙醇中分批制备(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐,((R,S)-氯胺酮盐酸盐,rac-1·HCl)

在20mL批量小瓶中，在20巴压力下(表2)，在均相酸催化剂(HCl在乙醇中，1M)形式的第四添加剂存在下，在170℃在微波照射下将1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)的无水乙醇溶液(0.42M)加热15分钟。蒸发反应混合物，以54％的转化率和50％的选择性获得(R,S)-氯胺酮盐酸盐,rac-1·HCl。

实施例22：在邻二氯苯中分批制备(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐,(R,S)-氯胺酮盐酸盐,rac-1·HCl)

在2.11mL(8.44mmol,2当量)盐酸的二噁烷溶液存在下，将1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)(2.00g,8.41mmol,1当量)的溶液溶解于20mL邻二氯苯中，并且将所得的混合物在配备有冷凝器的圆底烧瓶中回流30分钟。使混合物冷却至室温，并且收集到白色沉淀物。滤出固体并且使用50mL乙醚洗涤。以74％的收率(>99％的选择性)获得(R,S)-氯胺酮盐酸盐(rac-1·HCl)。表征¹H NMR(400MHz,D₂O)7.86–7.73(m,1H),7.52(d,J＝5.9Hz,3H),3.36-3.15(m,1H),2.46(dd,J＝11.7,6.1Hz,2H),2.33(s,3H),2.01(dt,J＝16.5,3.8Hz,1H),1.90-1.74,(m,2H),1.64(dtt,J＝16.4,13.1,4.3Hz,2H).¹³C NMR(100.6MHz,D₂O)211.1,132.8,132.0,131.8,72.6,39.5,36.2,30.1,27.1,21.2.ESI-HRMS:[M+H]⁺计算的:238.09932,检测的:238.09946。

实施例23：在流动中制备(R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐,(R,S)-氯胺酮盐酸盐,rac-1·HCl)

使用HPLC泵以0.24mL min^-1的流动速率泵送1-[(2-氯苯基)(甲基亚氨基)甲基]环戊醇(IVa)的无水乙醇溶液(0.36M)，并且使用无金属HPLC泵以0.16mL min^-1的流动速率泵送药用酸形式的第四添加剂的溶液，其为HCl的无水乙醇溶液(0.9M)。通过静态PEEK T混合器混合两个流，随后在由嵌入在铜盘管中的PFA毛细管构建的微流体反应器回路中反应(2mL内部体积，对应于停留时间5min)。在250psi的反压力下在175℃下操作反应器。收集并处理反应器流出物，以70％的收率(>99％的纯度，HPLC)获得(R,S)-氯胺酮盐酸盐(rac-1·HCl)。本实施例显示了在流动中的该反应步骤相对于分批中的这一反应步骤具有更优异的效果(参照实施例21和22)，增加了所获得产物的纯度。