阅读说明：本技术 4-氨基哒嗪酮类化合物及其制备方法 (4-aminopyridazinone compound and preparation method thereof ) 是由 赵建强 全保学 游勇 王振华 袁伟成 于 2020-05-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一类4-氨基哒嗪酮类化合物,属于有机化学合成技术领域,还公开了这类化合物的制备方法,本发明首次将<I>α</I>-卤代腙类化合物和吖内酯或吖内酯前体用于[4+2]环化反应构建4-氨基哒嗪酮类化合物,本方法不仅弥补了4-氨基哒嗪酮类化合物合成的空白,而且有利于丰富哒嗪生物碱的种类,从而为药物活性的筛选提供更多可以选择的化合物源,丰富药物筛选的化合库；本方法具有反应条件温和,原料易得,操作简单,收率高的优点。(The invention discloses a 4-aminopyridazinone compound, belongs to the technical field of organic chemical synthesis, and also discloses a preparation method of the compound, which firstly prepares the compound α Use of halogenated hydrazones and azlactones or azlactone precursors for [4+2]]The 4-aminopyridazinone compound is constructed through cyclization reaction, the method not only makes up the blank of synthesis of the 4-aminopyridazinone compound, but also is beneficial to enriching the types of pyridazine alkaloids, thereby providing more selectable compound sources for screening the activity of the medicament and enriching the compound library for screening the medicament; the method has the advantages of mild reaction conditions, easily obtained raw materials, simple operation and high yield.)

4-氨基哒嗪酮类化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及4-氨基哒嗪酮类化合物及其制备方法。

背景技术

哒嗪酮结构是构成许多天然产物及药物的核心骨架，其中部分分子已经作为药品获批准上市，如Zardaverine、Imazodan、Pimobendan等。4-氨基哒嗪酮是哒嗪酮骨架中的一个成员，现有报道的含有4-氨基哒嗪酮骨架的分子结构如下：

据现有的报道，上述这些含有4-氨基哒嗪酮骨架的化合物具有广泛的生物活性，其中诸多分子陆续被证明具有抗菌、抗炎、抗癌、抗肿瘤等活性，具有巨大的潜在应用价值。因此，提供新颖的4-氨基哒嗪酮类化合物以及发展行之有效的方法来合成含有4-氨基哒嗪酮骨架的化合物具有非常重要的意义。

通过文献调研，我们发现目前尚没有合成4-氨基哒嗪酮类化合物的方法。而基于哒嗪酮骨架的最常用方法是γ-羰基酸或者酯类与肼的缩合反应。前述含有4-氨基哒嗪酮骨架的化合物也都是通过水合肼作为关键的合成哒嗪酮骨架合成的。又比如，中国专利申请CN106146404A就公开了一种典型的哒嗪酮母体(骨架)的合成方法：

但是，上述方法合成哒嗪酮骨架的方法具有明显的缺点，如：(1)需要使用毒性较大且价格昂贵的肼试剂；(2)反应条件苛刻，常常需要加热回流，工业化生产时存在很大的安全隐患；(3)常常需要使用大量的强酸如浓盐酸，导致设备腐蚀严重，也存在安全隐患。因此，发明一种简便实用的方法，且从无毒原料出发合成哒嗪酮骨架，特别是一步合成4-氨基哒嗪酮母核的方法具有非常重要的价值。

发明内容

本发明的目的之一，就在于提供一类4-氨基哒嗪酮类化合物，以解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一类4-氨基哒嗪酮类化合物，为具有如下所示结构的化合物(4)、或者化合物(4)的立体异构体及其药学上可接受的盐：

上述结构中，R¹基代表酰基，或者磺酰基；R²基代表烷基或者芳基；R³基代表芳基；R⁴代表烷基或者芳基。

本发明的目的之二，在于提供上述化合物的制备方法，采用的技术方案为，制备方法一：

包括以下步骤：

将α-卤代腙(1)和吖内酯(2)溶解在有机溶剂中，加入无机碱或有机碱，在惰性气体保护下室温下搅拌反应；反应完毕后，分离纯化，得到4-氨基哒嗪酮类化合物(4)；其中，

所述α-卤代腙(1)具有如下结构：

所述吖内酯(2)具有如下结构：

制备方法二：

包括以下步骤：

将α-卤代腙(1)、吖内酯前体(3)和碳二亚胺溶解在有机溶剂中，加入无机碱或有机碱，在惰性气体保护下室温下搅拌反应；反应完毕后，分离纯化，得到4-氨基哒嗪酮类化合物(4)；其中

所述α-卤代腙(1)具有如下结构：

所述吖内酯前体(3)具有如下结构：

作为优选的技术方案：所述分离纯化的方法为柱层析。

当反应为毫克级别时，分离纯化采用硅胶柱层析。

作为优选的技术方案：将反应完成后的反应体系浓缩后，加入烷烃类溶剂，打浆；过滤，将滤液浓缩，加入醇类溶剂，二次打浆；过滤得到白色固体，即为4-氨基哒嗪酮类化合物(4)。

当反应为克级别时，分离纯化可以采用结晶的方法，更简单易行；而当反应为毫克级别时，由于量太小不易结晶且由于操作导致的样品损失导致收率不准，所以不建议采用结晶的方法。

作为优选的技术方案：所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、乙酸乙酯中的至少一种。

本发明所提供的新颖的4-氨基哒嗪酮类化合物，丰富了哒嗪类生物碱的种类，现有的哒嗪酮类分子已经有大量的具有包括抗菌、抗炎、抗肿瘤、杀虫等生物活性的报道，从而可以合理预测本发明所提供的新的一大类化合物也具有一定的生物活性，从而为药物活性的筛选提供充足的化合物源。

与现有技术相比，本发明的优点在于：(1)本发明首次将α-卤代腙类化合物和吖内酯或吖内酯前体用于[4+2]环化反应构建4-氨基哒嗪酮类化合物，本方法不仅弥补了4-氨基哒嗪酮类化合物合成的空白，而且有利于丰富哒嗪生物碱的种类，从而为药物活性的筛选提供更多可以选择的化合物源，丰富药物筛选的化合库；(2)与现有技术对比，本发明从无毒的原料出发合成哒嗪酮骨架，避免了毒性较大且价格昂贵的肼类原料的使用；(3)本发明合成哒嗪酮的反应条件温和，避免了现有方法的高温回流的苛刻条件；(4)本发明的底物适用性广，且收率高。

附图说明

图1为实施例1制得的4a的氢谱；

图2为实施例1制得的4a的碳谱；

图3为实施例1制得的4a的高分辨质谱。

图4为实施例1制得的4a的单晶结构图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明。

方法(一)

实施例1：

化合物4a的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1a(36.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯2a(35.6mg，0.15mmol)，然后加入无水碳酸钠(10.6mg，0.1mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(体积比：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4a白色固体，经HPLC检测纯度为99％，收率为98％。

放大反应：将反应放大至α-卤代腙1a投料量为1.0g，反应结束后，减压浓缩，将反应溶剂甲苯回收。浓缩干后，向体系中加入CH₂Cl₂(50mL)，室温下打浆30min，体系中悬浮大量白色固体，过滤，用CH₂Cl₂(5mL)淋洗滤饼，合并滤液并将其浓缩，向浓缩物中加入无水甲醇(10mL)，室温打浆30min，有大量白色固体析出，过滤得到固体即为纯品4a，经HPLC检测纯度为>99％，收率86％。其单晶结构如图4所示；m.p.:225.1-226.0℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.91-7.88(m，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75-7.73(m，3H)，7.52-7.38(m，6H)，7.27-7.18(m，3H)，7.14-7.07(m，4H)，4.97(d，J＝17.6Hz，1H)，3.42(d，J＝17.6Hz，1H)，2.44(s，3H)，如图1所示；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.1，165.9，152.6，145.5，134.6，134.3，134.0，133.6，132.1，131.0，129.5，129.0，128.9，128.8，128.7，128.6，127.0，126.6，126.1，58.7，32.2，21.7，如图2所示；HRMS(ESI)Calcd.for C₃₀H₂₅N₃NaO₄S[M+Na]⁺:546.1458；found:546.1454，如图3所示。

实施例2：

化合物4b的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1b(35.2mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯2a(35.6mg，0.15mmol)，然后加入无水碳酸钾(13.8mg，0.1mmol)，最后加入无水氯仿(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4b。白色固体，收率81％；m.p.:221.8-222.0℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.95(d，J＝7.9Hz，2H)，7.88(d，J＝6.5Hz，2H)，7.75-7.71(m，3H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53-7.38(m，8H)，7.22-7.18(m，1H)，7.11-7.09(m，4H)，4.94(d，J＝17.5Hz，1H)，3.47(d，J＝17.4Hz，1H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.1，166.0，152.8，136.9，134.5，134.2，133.5，132.1，131.1，129.1，128.90，128.87，128.65，128.64，127.0，126.6，126.0，58.8，32.2.HRMS(ESI)Calcd.for C₂₉H₂₃N₃NaO₄S[M+Na]⁺:532.1301；found:532.1319。

实施例3：

化合物4c的合成：取干燥的硬质反应管，将α-氯代腙1c(35.2mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯2a(35.6mg，0.15mmol)，然后加入无水碳酸氢钾(10.0mg，0.1mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4c。白色固体，收率84％。m.p.:189.0-191.5℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.88-7.85(m，2H)，7.80-7.77(m，2H)，7.56-7.42(m，9H)，7.34-7.32(m，3H)，4.70(d，J＝17.4Hz，1H)，3.79(d，J＝17.5Hz，1H)，3.39(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.6，166.5，153.1，134.9，134.2，133.5，132.2，131.1，129.6，129.4，128.9，128.7，127.0，126.5，126.2，59.2，41.3，32.7.HRMS(ESI)Calcd.forC₂₄H₂₁N₃NaO₄S[M+Na]⁺:470.1145；found:470.1131。

实施例4：

化合物4d的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1d(38.0mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯2a(35.6mg，0.15mmol)，然后加入三乙胺(10.1mg，0.1mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4d。白色固体，收率88％；m.p.:159.4-161.1℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.83-7.73(m，7H)，7.50(t，J＝7.4Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.28-7.17(m，5H)，7.14-7.06(m，4H)，4.97(t，J＝17.6Hz，1H)，3.36(d，J＝17.6Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.1，166.0，152.6，145.4，141.5，134.7，134.0，133.6，132.0，131.5，129.6，129.4，128.9，128.8，128.7，128.6，127.0，126.6，126.1，58.7，32.1，21.7，21.4.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₁H₂₇N₃NaO₄S[M+Na]⁺:560.1614；found:560.1611。

实施例5：

化合物4e的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1e(39.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯2a(35.6mg，0.15mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(12.9mg，0.1mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4e。白色固体，收率85％；White solid，m.p.:208.0-209.5℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.88-7.80(m，5H)，7.74(t，J＝7.3Hz，2H)，7.50(t，J＝7.4Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.26-7.18(m，3H)，7.14-7.06(m，4H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，4.97(d，J＝17.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.33(d，J＝17.5Hz，1H)，2.43(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.0，161.9，152.3，145.4，134.7，134.1，133.6，132.2，129.4，128.9，128.8，128.7，128.6，128.3，127.0，126.7，126.1，114.2，58.7，55.4，31.9，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₁H₂₇N₃NaO₅S[M+Na]⁺:576.1564；found:576.1560。

实施例6：

化合物4f的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1f(39.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯2a(35.6mg，0.15mmol)，然后加入无水碳酸钠(10.6mg，0.1mmol)，最后加入无水氯苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4f。白色固体，收率94％；m.p.:179.1-180.3℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75-7.72(m，3H)，7.52-7.34(m，6H)，7.26-7.17(m，3H)，7.15-7.08(m，4H)，7.02(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，4.89(d，J＝17.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.44(d，J＝17.6Hz，1H)，2.43(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.1，165.9，159.9，152.3，145.4，135.6，134.6，133.9，133.5，132.0，129.8，129.4，129.0，128.8，128.7，128.6，127.0，126.1，119.1，116.8，111.7，58.7，55.4，32.3，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₁H₂₇N₃NaO₅S[M+Na]⁺:576.1564；found:576.1569。

实施例7：

化合物4g的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1g(43.4mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯2a(35.6mg，0.15mmol)，然后加入无水碳酸钠(10.6mg，0.1mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4g。白色固体，收率99％；m.p.:180.0-181.0℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75-7.68(m，5H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.28-7.21(m，3H)，7.14-7.07(m，4H)，4.91(d，J＝17.6Hz，1H)，3.52(d，J＝17.6Hz，1H)，2.45(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.3，165.6，151.0，145.7，137.6，134.5，133.9，133.5，132.6(q，J＝33.0Hz，1C)，132.1，129.6，129.2，129.0，128.8，128.7，127.0，126.9，126.0，125.9(q，J＝3.8Hz，2C)，123.8(q，J＝270.0Hz，1C)，58.8，32.3，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₁H₂₄F₃N₃NaO₄S[M+Na]⁺:614.1332；found:614.1333。

实施例8：

化合物4h的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1h(40.0mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯2a(35.6mg，0.15mmol)，然后加入无水碳酸钠(10.6mg，0.1mmol)，最后加入无水二甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4h。白色固体，收率93％；m.p.:228.3-229.4℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.84-7.80(m，4H)，7.74-7.71(m，3H)，7.50(t，J＝7.3Hz，1H)，7.44-7.38(m，4H)，7.27-7.19(m，3H)，7.13-7.07(m，4H)，4.90(t，J＝17.6Hz，1H)，3.42(d，J＝17.6Hz，1H)，2.44(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.2，165.7，151.4，145.6，137.2，134.5，133.9，133.5，132.7，132.1，129.5，129.12，129.07，128.9，128.7，128.6，127.9，127.0，126.0，58.7，32.1，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₀H₂₄ClN₃NaO₄S[M+Na]⁺:580.1068；found:580.1054。

实施例9：

化合物4i的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1i(38.4mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯2a(35.6mg，0.15mmol)，然后加入无水碳酸钠(10.6mg，0.1mmol)，最后加入无水四氢呋喃(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4i。白色固体，收率85％；m.p.:212.1-213.0℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.91-7.81(m，4H)，7.74-7.72(m，3H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.27-7.09(m，9H)，4.91(d，J＝17.5Hz，1H)，3.42(d，J＝17.6Hz，1H)，2.44(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.1，164.3(d，J＝224.3Hz，1C)，151.6，145.5，134.6，133.9，133.5，132.1，130.5(d，J＝3.0Hz，1C)，129.5，129.0，128.8，128.7，128.6，127.0，126.0，116.0(d，J＝21.8Hz，2C)，58.7，32.2，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₀H₂₄FN₃NaO₄S[M+Na]⁺:564.1364；found:564.1370。

实施例10：

化合物4j的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1j(41.1mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯2a(35.6mg，0.15mmol)，然后加入无水碳酸钠(10.6mg，0.1mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4j。白色固体，收率99％；m.p.:198.8-199.8℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.59(s，1H)，8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74(d，J＝7.3Hz，2H)，7.69-7.63(m，2H)，7.52(t，J＝7.3Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.32-7.23(m，3H)，7.17-709(m，4H)，4.84(d，J＝17.6Hz，1H)，3.65(d，J＝17.6Hz，1H)，2.47(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.3，165.4，150.1，148.6，145.9，136.1，134.4，133.6，133.3，132.2，130.0，129.6，129.3，129.0，128.8，128.6，127.0，125.9，125.3，121.2，58.8，32.4，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₀H₂₄N₄NaO₆S[M+Na]⁺:591.1309；found:591.1315。

方法(二)

实施例11：

化合物4l的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1l(41.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯前体3a(30.6mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(30.9mg，0.15mmol)然后加入无水碳酸钠(12.7mg，0.12mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4l。白色固体，收率99％；m.p.:175.9-176.8℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.34(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.90-7.84(m，5H)，7.77(d，J＝7.1Hz，2H)，7.61-7.49(m，3H)，7.45-7.40(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，7.11-7.06(m，2H)，5.21(d，J＝17.6Hz，1H)，3.46(d，J＝17.5Hz，1H)，2.44(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.2，166.0，152.1，145.5，134.54，134.50，134.0，133.6，132.9，132.1，131.6，129.5，129.0，128.9，128.8，128.74，128.67，127.8，127.1，127.0，126.9，126.1，123.2，58.7，31.9，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₄H₂₇N₃NaO₄S[M+Na]⁺:596.1614；found:596.1616。

实施例12：

化合物4n的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1a(35.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯前体3n(34.7mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(30.9mg，0.15mmol)然后加入无水碳酸钠(12.7mg，0.12mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4n。白色固体，收率95％；m.p.:192.0-193.2℃.¹HNMR(300MHz，CDCl₃)7.93-7.90(m，2H)，7.83-7.80(m，3H)，7.75-7.72(m，2H)，7.54-7.40(m，6H)，7.29-7.26(m，2H)，7.18-7.02(m，3H)，6.93(t，J＝1.7Hz，1H)，5.03(d，J＝17.6Hz，1H)，3.32(d，J＝17.7Hz，1H)，2.44(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.1，165.4，152.7，145.9，136.3，134.8，134.0，133.5，133.3，132.2，131.2，129.8，129.6，129.2，129.0，128.7，128.6，127.0，126.6，126.4，124.6，58.2，31.8，21.8.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₀H₂₄ClN₃NaO₄S[M+Na]⁺:580.1068；found:580.1072。

实施例13：

化合物4p的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1a(35.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯前体3p(32.8mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(30.9mg，0.15mmol)然后加入无水碳酸钠(12.7mg，0.12mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4p。白色固体，收率96％；m.p.:216.5-217.2℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.92-7.89(m，2H)，7.84-7.81(m，3H)，7.75-7.69(m，2H)，7.54-7.39(m，6H)，7.28-7.26(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，6.79-6.74(m，2H)，5.01(d，J＝17.6Hz，1H)，3.32(d，J＝17.7Hz，1H)，2.45(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.1，165.8，162.7(d，J＝248.3Hz，1C)，152.4，145.7，134.1，133.8，133.4，132.2，131.2，130.3(d，J＝3.8Hz，1C)，129.5，129.0，128.7，128.2(d，J＝8.3Hz，2C)，127.0，126.6，115.7(d，J＝21.8Hz，2C)，58.0，32.1，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₀H₂₄FN₃NaO₄S[M+Na]⁺:564.1364；found:564.1363。

实施例14：

化合物4q的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1a(35.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯前体3q(32.3mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(30.9mg，0.15mmol)然后加入无水碳酸钠(12.7mg，0.12mmol)，最后加入无水二氯甲烷(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4q。白色固体，收率56％；m.p.:221.8-222.7℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.91-7.88(m，2H)，7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75-7.72(m，3H)，7.52-7.38(m，6H)，7.27-7.24(m，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，6.90(d，J＝8.2Hz，2H)，4.92(d，J＝17.6Hz，1H)，3.41(d，J＝17.6Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.23(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.1，166.0，152.5，145.4，138.9，134.3，134.0，133.6，132.0，131.6，131.0，129.5，129.4，128.8，128.7，128.6，127.0，126.6，126.0，58.5，32.2，21.7，21.0.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₁H₂₇N₃NaO₄S[M+Na]⁺:560.1614；found:560.1633。

实施例15：

化合物4s的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1a(35.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯前体3s(32.3mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(30.9mg，0.15mmol)然后加入无水碳酸钠(12.7mg，0.12mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4s。白色固体，收率76％；m.p.:224.8-226.0℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.91-788(m，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.55-7.46(m，5H)，7.30-7.18(m，5H)，7.11-7.06(m，4H)，4.97(d，J＝17.6Hz，1H)，3.41(d，J＝17.6Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ166.3，166.0，152.6，145.5，138.5，134.6，134.2，134.0，133.5，132.8，131.0，129.5，128.9，128.84，128.77，128.7，128.5，127.6，126.6，126.1，124.0，58.7，32.2，21.7，21.3.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₁H₂₇N₃NaO₄S[M+Na]⁺:560.1614；found:560.1615。

实施例16：

化合物4t的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1a(35.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯前体3t(40.0mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(30.9mg，0.15mmol)然后加入无水碳酸钠(12.7mg，0.12mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4t。白色固体，收率94％；m.p.:225.0-226.1℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.89-7.81(m，5H)，7.70(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.52-7.43(m，3H)，7.31-7.19(m，4H)，7.10-7.09(m，4H)，4.91(d，J＝17.5Hz，1H)，3.41(d，J＝17.6Hz，1H)，2.44(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ165.7，164.6，152.5，145.5，135.5，135.0，134.2，134.1，133.9，131.1，130.2，130.1，129.5，129.1，128.9，128.7，126.6，126.1，125.5，122.8，58.8，32.0，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₀H₂₄BrN₃NaO₄S[M+Na]⁺:624.0563；found:624.0573。

实施例17：

化合物4u的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1a(35.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯前体3u(36.6mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(30.9mg，0.15mmol)然后加入无水碳酸钠(12.7mg，0.12mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4u。白色固体，收率84％；m.p.:206.8-207.6℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.15-8.12(m，1H)，7.93-7.82(m，6H)，7.59(d，J＝7.1Hz，1H)，7.53-7.40(m，6H)，7.34(s，1H)，7.27-7.13(m，7H)，4.91(d，J＝17.4Hz，1H)，3.74(d，J＝17.5Hz，1H)，2.43(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ168.8，165.5，152.5，145.4，134.7，134.3，134.1，133.6，133.2，131.2，131.0，130.0，129.5，129.2，129.0，128.9，128.7，128.3，127.3，126.6，126.5，126.1，125.2，125.1，124.5，59.4，32.4，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₃₄H₂₇N₃NaO₄S[M+Na]⁺:596.1614；found:596.1619。

实施例18：

化合物4w的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1a(35.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯前体3w(31.3mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(30.9mg，0.15mmol)然后加入无水碳酸氢钾(12.7mg，0.12mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4w。白色固体，收率91％；m.p.:224.5-225.1℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.89-7.80(m，5H)，7.55(s，1H)，7.52-7.42(m，3H)，7.35-7.16(m，5H)，7.10-7.08(m，4H)，4.95(d，J＝17.6Hz，1H)，3.38(d，J＝17.6Hz，1H)，2.44(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ165.9，161.7，152.5，145.5，136.7，134.5，134.2，133.9，131.0，129.5，129.1，129.0，128.9，128.8，128.7，126.8，126.6，126.1，125.9，58.6，32.2，21.7.HRMS(ESI)Calcd.forC₂₈H₂₃N₃NaO₄S₂[M+Na]⁺:552.1022；found:552.1021。

实施例19：

化合物4x的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1a(35.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯前体3x(30.7mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(30.9mg，0.15mmol)然后加入无水碳酸钠(12.7mg，0.12mmol)，最后加入无水甲苯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4x。白色固体，收率96％；m.p.:186.5-187.8℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.39(s，1H)，8.54-8.53(m，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89-7.85(m，4H)，7.80(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.49-7.39(m，4H)，7.27-7.19(m，3H)，7.14-7.07(m，4H)，4.76(d，J＝17.4Hz，1H)，3.61(d，J＝17.4Hz，1H)，2.44(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ165.5，163.7，152.4，149.2，148.2，145.3，137.3，134.8，134.4，134.1，130.9，129.4，129.0，128.9，128.8，128.7，126.6，126.1，121.9，58.7，32.2，21.7.HRMS(ESI)Calcd.for C₂₉H₂₄N₄NaO₄S[M+Na]⁺:547.1410；found:547.1429。

实施例20：

化合物4y的合成：取干燥的硬质反应管，将α-溴代腙1a(35.6mg，0.1mmol)加入反应管中，加入吖内酯前体3y(26.8mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(30.9mg，0.15mmol)然后加入无水碳酸钠(12.7mg，0.12mmol)，最后加入无水乙酸乙酯(2mL)，置换氮气，在氮气保护下室温反应24h。反应完毕后，减压浓缩溶剂，经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得到化合物4y。白色固体，收率37％；m.p.:138.7-139.4℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.85-7.81(m，5H)，7.45-7.43(m，3H)，7.27-7.19(m，3H)，7.12-7.02(m，4H)，4.63(d，J＝17.3Hz，1H)，3.87-3.73(m，2H)，3.50(d，J＝17.3Hz，1H)，3.38(s，3H)，2.44(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ169.0，165.4，152.4，145.4，134.6，134.3，134.1，130.9，129.4，128.9，128.8，128.7，126.5，126.0，71.9，59.2，58.4，32.2，21.7.HRMS(ESI)Calcd.forC₂₆H₂₅N₃NaO₅S[M+Na]⁺:514.1407；found:514.1418。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。