阅读说明：本技术 一种苯妥英银复方药物及使用其制备的外用制剂 (Phenytoin-silver compound medicine and external preparation prepared by using same ) 是由 周红刚 张�杰 杨新意 陈立营 杨光 艾笑羽 李霄鹤 毕谆 肖婷 于 2019-12-19 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种苯妥英银复方药物及使用其制备的外用制剂,该复方药物,包括苯妥英银、罂粟壳、地龙、三七及黄连,且以上各组分的质量比为(10-30)：(1-3)：(3-10)：(4-15)：(4-15)。本发明使得促伤口愈合这类药物的治疗功能更广,疗效更佳。本发明扩大了苯妥英银外用复方制剂剂型的种类,所得复方制剂具有成分相对明确、起效迅速、质量可控、低毒等优点。(The invention provides a phenytoin-silver compound medicine and an external preparation prepared by using the same, the compound medicine comprises phenytoin-silver, poppy shell, earthworm, pseudo-ginseng and coptis, and the mass ratio of the components is (10-30): (1-3): (3-10): (4-15): (4-15). The invention ensures that the medicine for promoting wound healing has wider treatment function and better curative effect. The invention enlarges the variety of the dosage forms of the phenytoin silver external compound preparation, and the obtained compound preparation has the advantages of relatively clear components, quick response, controllable quality, low toxicity and the like.)

一种苯妥英银复方药物及使用其制备的外用制剂

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其是涉及一种苯妥英银复方药物及使用其制备的外用制剂。

背景技术

皮肤是人体最大的器官，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。当皮肤受到损伤，伤口较大时，难以很快愈合，会导致外界的病毒以及有害物质入侵到人体内部，造成伤口处的感染化脓等症状，这都会使伤口愈合难度加大。而及时有效的修复最外层皮肤是生活在陆地上的生物进化非常重要的环节。

目前，市面上促伤口愈合的药物各色各样，但效果参差不齐。应用于临床治疗伤口的药物主要起到抑制伤口感染或促进伤口愈合的功效，但是同时兼具这两种功效的药物少之又少。比如早期局部使用的苯妥英钠呈碱性，用药时伤口的pH值会变化，这种碱性环境对细菌不利的同时对损伤的皮肤具有强烈的刺激性，甚至产生强烈的刺痛感。市场上促愈合较好的磺胺嘧啶银，随着使用时间以及频率的增长，发现一些细菌对它逐渐产生耐药性，表现出一些毒副作用等。所以对于促进伤口愈合的整体效果并不理想。

CN201410009188.6公开了一种苯妥英衍生物-苯妥英银及其制备方法和用途，该制剂兼备抑菌、杀菌、消炎抗感染、促进伤口愈合特点。但是苯妥英银单方制剂虽有很好的疗效，但常因副作用引起药源性疾病。将其制备成中西药复方制剂可达到作用协同，标本兼治，降低毒性，治症扩大的目的。其中，添加的中药成分罂粟壳、地龙、三七及黄连有止痛、活血化瘀、生肌收敛、泻火解毒的功能。本发明使得促伤口愈合这类药物的治疗范围更广,疗效更佳，疗程缩短而得以减少用量，降低成本。用于伤口治疗具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种苯妥英银复方药物及使用其制备的外用制剂，该复方药物将苯妥英银，与罂粟壳、地龙、三七及黄连几种中药材联合作用，具有抑制伤口细菌感染、促进伤口愈合、去腐生肌、清热解毒、止痛和减少疤痕的效果。苯妥英银单方制剂仅具有前两种功效，对于伤口感染较严重的患者其治疗效果单一，而加入几种中药材制成复方制剂，扩大了苯妥英银的治疗功效，减少患者服药次数，增加患者依从性。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种苯妥英银复方药物，包括苯妥英银、罂粟壳、地龙、三七及黄连，且以上各组分的质量比为(10-30)：(1-3)：(3-10)：(4-15)：(4-15)；优选的，质量比为10：1：3：4：4。

一种使用如上所述的苯妥英银复方药物制备的外用软膏剂，外用软膏剂为凝胶剂、油性软膏剂或乳膏剂中的一种；

当为凝胶剂时，以质量分数计，包括0.1-50％苯妥英银复方药物、0.5-20％凝胶基质、1-20％保湿剂、0.01-5％防腐剂、0.01-1％抗氧化剂和0-5％pH调节剂，余量为水，且各组分的质量分数之和为100％；所述的凝胶基质包括卡波姆、聚乙二醇、明胶中的一种或至少两种以上的混合物；所述的保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或至少两种以上的混合物；所述的防腐剂包括尼泊金酯、苯甲酸钠、苯扎溴铵中的一种或至少两种以上的混合物；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的pH调节剂包括三乙醇胺、氢氧化钠中的一种或至少两种以上的混合物；

当为油性软膏时，以质量分数计，包括0.1-50％苯妥英银复方药物，0.01-1％抗氧化剂，余量为油脂性软膏基质，且各组分的质量分数之和为100％；所述的油脂性软膏基质包括矿脂类基质、脂肪及混合油基质及吸水性基质；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；

当为乳膏剂时，以质量分数计，包含0.1-50％苯妥英银复方药物、0.1-10％乳化剂、1-20％保湿剂、0.01-5％防腐剂、0.01-1％抗氧化剂和20-70％油相物质，余量为水，且各组分的质量分数之和为100％；所述的乳化剂包括脂肪酸硫酸酯、高级脂肪酸的多元醇酯中的一种或至少两种以上的混合物；所述的保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或至少两种以上的混合物；所述的防腐剂包括尼泊金酯、苯甲酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的油相物质包括凡士林、羊毛脂、石蜡中的一种或至少两种以上的混合物。

一种使用如上所述的苯妥英银复方药物制备的外用散剂，以质量分数计，包含0.1-50％苯妥英银复方药物，0.01-1％抗氧化剂，余量为散剂辅料，且各组分的质量分数之和为100％；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的散剂辅料包括淀粉、滑石粉、糊精中的一种或至少两种以上的混合物。

一种使用如上所述的苯妥英银复方药物制备的外用糊剂，以质量分数计，包括0.1-50％苯妥英银复方药物、0.01-1％抗氧化剂、0.01-5％防腐剂，余量为润湿剂，且各组分的质量分数之和为100％；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的防腐剂包括尼泊金酯、苯甲酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的润湿剂包括甘油、丙二醇、PEG600、PEG1000中的一种或至少两种以上的混合物。

一种使用如上所述的苯妥英银复方药物制备的外用硬膏剂，以质量分数计，包含0.1-50％苯妥英银复方药物，0.01-1％抗氧化剂，余量为基质，且各组分的质量分数之和为100％；所述的基质包括植物油，如麻油、花生油、菜籽油、桐油中的一种或至少两种以上的混合物；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物。

一种使用如上所述的苯妥英银复方药物制备的外用膜剂，以质量分数计，包含0.1-50％苯妥英银复方药物、0.5-20％膜剂基质、1-20％保湿剂、0.01-5％防腐剂、0.01-1％抗氧化剂，余量为水，且各组分的质量分数之和为100％；所述的膜剂基质包括聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或至少两种以上的混合物；所述的保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或至少两种以上的混合物；所述的防腐剂包括尼泊金酯、苯甲酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物。

一种使用如上所述的苯妥英银复方药物制备的外用涂膜剂，以质量分数计，包含0.1-50％苯妥英银复方药物、0.5-20％涂膜剂基质、1-20％保湿剂、0.01-5％防腐剂、0.01-1％抗氧化剂，余量为水，且各组分的质量分数之和为100％；所述的涂膜剂基质包括聚乙烯醇、壳聚糖、卡波姆、丙烯酸树脂聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或至少两种以上的混合物；所述的保湿剂包括甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或至少两种以上的混合物；所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物。

一种使用如上所述的苯妥英银复方药物制备的外用喷雾剂，以质量分数计，包括0.1-50％的苯妥英银复方药物，0.01-1％抗氧剂、0.01-5％防腐剂、0-5％表面活性剂，余量为水，且各组分的质量分数之和为100％；所述的抗氧剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的防腐剂为尼泊金酯、苯甲酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的表面活性剂包括十二烷基苯磺酸钠、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦(司盘)、聚山梨酯(吐温)中的一种或至少两种以上的混合物。

一种使用如上所述的苯妥英银复方药物制备的外用混悬剂，根据混悬剂存在形式分为粉末状或颗粒状制剂和液体制剂；

(1)粉末状或颗粒状制剂：以质量分数计，包含0.1-50％苯妥英银复方药物、29-95％赋形剂、0.05-10％助悬剂、0-25％致孔剂、0-12％崩解剂、0.01-1％抗氧化剂、0-12％消泡剂、0-5％表面活性剂及5-35％缓冲盐；所述的赋形剂包括蔗糖、乳糖、微晶纤维素中的一种或者两种以上；所述的助悬剂包括***胶、卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇中的任一种或两种以上；所述的致孔剂包括蔗糖、甘露醇、乳糖、微晶纤维素中的一种或两种以上；所述的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的任一种或两种以上；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的消泡剂包括硅油、二甲硅油中的一种或两种；所述的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80中的任一种或两种；所述的缓冲盐包括醋酸-醋酸钠缓冲盐、柠檬酸-柠檬酸三钠缓冲盐、磷酸盐缓冲盐中的一种或两种以上；

(2)液体制剂：以质量分数计，包括0.1-50％苯妥英银复方药物、29-95％赋形剂、0.05-36.4％助悬剂、0.01-5％防腐剂、0.01-1％抗氧化剂及5-35％缓冲盐；所述的赋形剂包括蔗糖、乳糖、微晶纤维素中的一种或者两种以上；所述的助悬剂包括***胶、卡波姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇中的任一种或两种以上；所述的防腐剂包括尼泊金酯、苯甲酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的缓冲盐包括醋酸-醋酸钠缓冲盐、柠檬酸-柠檬酸三钠缓冲盐、磷酸盐缓冲盐等。

一种使用如上所述的苯妥英银复方药物制备的外用贴剂，以质量分数计，包括0.1-50％苯妥英银复方药物，0.01-1％抗氧化剂，余量为贴剂辅料，且各组分的质量分数之和为100％；所述的抗氧化剂包括亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或至少两种以上的混合物；所述的贴剂辅料包括聚乙烯复合膜、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙二醇中的一种或至少两种以上的混合物。

其中苯妥英银具有抗菌消炎和促伤口愈合的疗效。而罂粟壳与地龙有止痛、活血化瘀及生肌收敛的作用。三七具有显著的活血化瘀、消肿定痛功效。黄连有清热燥湿、泻火解毒的功能。本发明使得促伤口愈合这类药物的治疗功能更广,疗效更佳。

相对于现有技术，本发明所述的苯妥英银复方药物及使用其制备的外用制剂，具有以下优势：

本发明提供的苯妥英银复方外用制剂具有显著防止伤口感染，促进伤口愈合，减少疤痕形成以及去腐生肌、清热解毒、止痛等疗效。可用于烫伤、创面溃烂、烧伤、战伤处理等领域。复方制剂与中药、西药单独应用相比，取长补短，发挥了各自的作用特点。不仅扩大了治疗范围，而且由于疗效的提高减少患者用量，降低患者用药成本。

本发明扩大了苯妥英银在医药领域的应用范围，并可制成多种不同的外用剂型(软膏剂、粉剂、糊剂、硬膏剂、膜剂、涂膜剂、喷雾剂、混悬剂和贴剂)，所得制剂具有成分明确、起效迅速、性质稳定、低毒等特点。

附图说明

图1为SD大鼠切除伤模型苯妥英银复方凝胶剂与阳性药对比不同给药组伤口愈合过程图。

图2为广西巴马小香猪切除伤模型不同给药组伤口愈合过程图。

图3为广西巴马小香猪伤口模型各组伤口面积随时间的变化图。

图4为苯妥英银复方凝胶剂抑菌活性测试结果。

具体实施方式

下面结合具体的外用复方剂型制备的方法及促伤口愈合的验证对本发明做进一步的详细说明。要理解的是，下面实施例仅用于说明本发明，这些实施例不限制本发明。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1：一种促伤口愈合的凝胶剂。

所述促进伤口愈合的软膏剂由以下重量配比的成分组成：

苯妥英银5g、中药材5g(罂粟壳0.5g、地龙1.5g、三七2g及黄连2g)、丙二醇8g、卡波姆940 2g、三乙醇胺适量、苯甲酸钠0.3g、亚硫酸钠0.5g、纯化水适量。

其制备方法如下：

取2g卡波姆940放入70mL纯化水中，待其自然溶胀后，加入5g苯妥英银、5g中药材(罂粟壳0.5g、地龙1.5g、三七2g及黄连2g)、0.3g苯甲酸钠、8g丙二醇、0.5g亚硫酸钠，待搅拌均匀后滴加三乙醇胺调节pH至5.5-6，加纯化水至100g，搅拌均匀，即得。

实施例2：一种促伤口愈合的软膏剂。

所述促进伤口愈合的软膏剂由以下重量配比的成分组成：

苯妥英银5g、中药材5g(罂粟壳0.5g、地龙1.5g、三七2g及黄连2g)、明胶1g、甘油5g、苯甲酸钠0.3g、亚硫酸钠0.5g，纯化水适量。

其制备方法如下：

取1g明胶于65mL纯化水中，待其自然溶胀后，加入5g苯妥英银、5g中药材(罂粟壳0.5g、地龙1.5g、三七2g及黄连2g)、0.5g亚硫酸钠、5g甘油、0.3g苯甲酸钠，加纯化水至100g，搅拌均匀，即得。

实施例3：一种促伤口愈合的粉剂。

取5g苯妥英银(过150目药筛)、5g中药材(罂粟壳0.5g、地龙1.5g、三七2g及黄连2g)、0.5g亚硫酸钠、89.5g乳糖，混合均匀，即得。

实施例4：一种促伤口愈合的糊剂。

将40g丙二醇、49.2g甘油混合，加热至85℃，在搅拌下加入5g苯妥英银、5g中药材(罂粟壳0.5g、地龙1.5g、三七2g及黄连2g)、0.3g苯甲酸钠和0.5g亚硫酸钠，搅拌均匀，降至室温，即得。

实施例5：一种促伤口愈合的膜剂。

取13g聚乙烯醇，加65mL纯化水，搅拌溶胀后在85℃的水浴锅上加速溶解，过滤，加入5g苯妥英银、5g中药材(罂粟壳0.5g、地龙1.5g、三七2g及黄连2g)、8g丙二醇、0.5g亚硫酸钠、0.3g苯甲酸钠，加纯化水至100g，搅拌均匀后涂膜，干燥，划痕分装，即得。

实施例6：一种促伤口愈合的涂膜剂。

取5g丙烯酸树脂-聚乙烯醇加入60mL纯化水中，8h后，待其自然溶胀后，于50℃水浴锅上加热以加快溶解，过滤，加入5g苯妥英银、5g中药材(罂粟壳0.5g、地龙1.5g、三七2g及黄连2g)、5g丙二醇、0.5g亚硫酸钠、0.3g苯甲酸钠，加纯化水至100g，搅拌均匀后，即得。

实施例7：一种促伤口愈合的干混悬剂。

将42g微晶纤维素、25g海藻酸钠、10g乳糖、8g羧甲基淀粉钠置于400mL水中，用电动搅拌机搅拌4h左右，即得助悬介质。取4mL的硅油和8g十二烷基硫酸钠加入乳化剂乳化，制成乳化液。将5g苯妥英银、5g中药材(罂粟壳0.5g、地龙1.5g、三七2g及黄连2g)、0.5g亚硫酸钠、60mL磷酸盐缓冲盐和40mL乳化液加入助悬介质中，用电动搅拌机搅拌均匀，将混悬液用烘箱干燥，即得。

实施例8：一种促伤口愈合的喷雾剂。

将微粉化后的5g苯妥英银、5g中药材(罂粟壳0.5g、地龙1.5g、三七2g及黄连2g)和90g甲壳素混合均匀，按每粒0.3g封装在胶囊(或泡眼型/或条杆型)的喷剂药物容器中，即得。

实施例9：一种促伤口愈合的贴剂。

取5g丙烯酸树脂-聚乙烯醇，撒入60mL纯化水中，放置8h，待其自然溶胀后，加入2.5g苯妥英银和2.5g中药材(罂粟壳0.25g、地龙0.75g、三七1g及黄连1g)、0.3g苯甲酸钠、0.5g亚硫酸钠，混合均匀，将上述溶液涂布于背衬材料上，再将含药背衬材料粘在条状医用胶布之上，其含药面用医用塑料薄膜盖衬，即得。

效果例1：本发明苯妥英银复方凝胶剂对大鼠伤口愈合的影响。

实验动物：SD大鼠，雌性，体重180g-200g

与阳性药对比SD大鼠伤口模型的制备及处理：

将SD大鼠(5只)于腹腔内注射10％水合氯醛，待其麻醉后，剃除其背部毛发后，用75％乙醇擦拭皮肤消，将皮肤用镊子夹起后用手术剪剪至深达筋膜伤口，建立三个直径为1cm的圆状伤口模型。将伤口用生理盐水擦拭干净后对伤口做等量的给药处理，保证药物涂布于整个伤口表面。第一个伤口作为对照，涂抹1％明胶；第二个伤口涂抹实施例一制备的苯妥英银复方凝胶剂；第三个伤口喷壳聚糖抗菌成膜喷剂(阳性药物)。造模后将灭菌的纱布附于鼠背，单笼饲养，每隔1天给药一次。每天观察记录给药后SD大鼠精神状态、体重、饮水量、食量、大小便的变化，并用相机在同一焦距下拍摄各实验组和对照组伤口愈合情况。

实验结果：

阳性药壳聚糖抗菌成膜喷剂用于皮肤、粘膜创面感染的预防和治疗，具有促进创面愈合、杀菌、消炎及减少疤痕形成等作用。通过与阳性药进行比较更能证实苯妥英银复方制剂的药效。如图1所示，苯妥英银复方凝胶剂和壳聚糖抗菌成膜喷剂处理的伤口愈合效果均较对照组要好。给予苯妥英银复方凝胶剂的全部伤口于第9天时基本完全愈合，有新生皮肤出现，且伤口在整个愈合过程中未出现化脓现象。但给予阳性药的伤口于第13天时基本愈合，部分伤口在第4天左右出现化脓现象。由此可知苯妥英银复方凝胶剂促伤口愈合效果优于阳性药。

效果例2：本发明苯妥英银复方凝胶剂对广西巴马小香猪伤口愈合的影响。

实验动物：广西巴马小香猪，体重20kg

巴马小香猪伤口模型的制备及处理：

将广西巴马小香猪(2头)腹腔内注射适量陆眠宁，待其麻醉后，剃除其背部毛发，用75％乙醇擦拭皮肤消毒清洁。用手术刀将皮肤全层切除，建立2个直径为2cm的圆状伤口模型。使用0.9％生理盐水将伤口擦拭干净后对伤口分别给药。随机选取1个伤口作为对照，将伤口中塞入等量1％明胶的脱脂棉；剩余1个伤口塞入等量苯妥英银复方凝胶剂的脱脂棉。将各伤口用纱布包扎，单笼饲养，每隔1天给药一次。每天观察记录给药后SD大鼠精神状态、体重、饮水量、食量、大小便的变化，并用相机在同一焦距下拍摄各实验组和对照组伤口愈合情况。

实验结果：

由于猪皮肤结构与人类皮肤结构最为接近。因此选取巴马小香猪作为实验对象，以准确、客观评价选取苯妥英银复方凝胶剂在人皮肤出现伤口时是否能够促进伤口愈合。2头广西巴马小香猪造模给药后，各组伤口愈合情况如图2所示，涂抹苯妥英银复方凝胶剂组伤口在第8天开始结痂，有新生皮肤出现，第11天基本愈合，第14天时结痂脱落。而对照组在第14天开始结痂，第19天基本愈合，愈合时间相比苯妥英银复方凝胶剂严重滞后。并且大部分对照组伤口在第2天时出现化脓、红肿现象。而涂抹苯妥英银复方凝胶剂的伤口未出现化脓现象。根据各组伤口面积随时间的变化，如图3所示，表明涂抹苯妥英银复方凝胶剂的实验组伤口均较对照组的愈合速率更快。

效果例3：苯妥英银复方凝胶剂的抑菌效果。

实验方法：

(1)分别将8μL大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌甘油菌，接种到三个8mL的液体LB培养基中，转移到小试管中，置于37℃摇床中，转速为220rpm/min，过夜培养；

(2)取培养过夜的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌菌液200μL，将其稀释10倍后，取200μL涂布于无抗的固体LB培养基上；

(3)使用打孔器打出直径为1cm的滤纸圆片，放在蒸馏水中高压灭菌；

(4)分别将蘸有无菌蒸馏水及苯妥英银复方凝胶剂的滤纸片置于长满金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的培养平板中。24h后观察培养皿中实验组和对照组的滤纸周围有无抑菌圈形成及抑菌圈的大小。

实验结果：

苯妥英银复方凝胶剂的抗菌检测结果如图4所示，长满金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的三个培养平板中，沾有苯妥英银凝胶剂的滤纸片周围均有清晰可见抑菌圈，而对照组的滤纸周围未出现上述现象，因此苯妥英银复方凝胶剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有很好的抑菌效果。

以上结果显示，苯妥英银复方凝胶剂可明显促进伤口愈合，抑制细菌生长，去腐生肌。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。