阅读说明：本技术 一种3-甲基-4-溴-7-（三氟甲基）-1h-吲唑的合成方法 (Synthetic method of 3-methyl-4-bromo-7- (trifluoromethyl) -1H-indazole ) 是由 史建云 刘超 戴红升 顾云龙 周超 江云青 于 2019-12-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑的合成方法,属于有机化学合成领域。该方法以6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛为原料,在氮气保护下,与甲基格氏试剂加成,再用二氧化锰氧化,最后和水合肼关环,得到目标产物3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑。本发明所述的合成方法选择性高,实验操作简单,易于实现,得到的产物收率较高。(The invention discloses a synthesis method of 3-methyl-4-bromo-7- (trifluoromethyl) -1H-indazole, belonging to the field of organic chemical synthesis. The method comprises the steps of taking 6-bromo-2-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde as a raw material, adding the raw material with a methyl Grignard reagent under the protection of nitrogen, oxidizing the obtained product with manganese dioxide, and finally closing a ring with hydrazine hydrate to obtain the target product 3-methyl-4-bromo-7- (trifluoromethyl) -1H-indazole. The synthesis method provided by the invention has the advantages of high selectivity, simple experimental operation, easiness in realization and higher yield of the obtained product.)

一种3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑的合成方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑的合成方法。

背景技术

近年来随着生物和药物化学的发展，越来越多的含氟有机化合物引起了人们的注意。三氟甲基具有氟化物的一般共性，即生物活性，在医药、农药、生命科学等方面有着广泛的应用。三氟甲基作为一种新型含氟基团，在含氟药物研究方面是新药研发的热点之一。

本发明以简单的三氟甲基苯化合物为原料，通过与水合肼关环引入杂环，生成具有抗肿瘤、镇痛、消炎等药物活性的吲唑类化合物。通过关环高、低成本地引入杂环，是新药设计的重要手段，也是未来重要的研究方向。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑的合成方法。主要解决没有文献报道该化合物合成方法的技术问题。

为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑的合成方法，所述合成方法为：

所述合成方法通过以下步骤实现：

(1)化合物A溶于有机溶剂中，在氮气保护下，与甲基格氏试剂反应，得到化合物B；

(2)化合物B溶于有机溶剂中，用二氧化锰氧化，得到化合物C；

(3)化合物C与水合肼反应，得到化合物D。

优选地，步骤(1)中有机溶剂为无水四氢呋喃，反应温度为-78～0℃，反应时间为0.5小时。

优选地，步骤(1)中化合物A、甲基格氏试剂的摩尔比为1：1.2。

优选地，步骤(1)中甲基格氏试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁。

优选地，步骤(1)中甲基溴化镁或甲基氯化镁的浓度为1mol/L。

优选地，步骤(2)中有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为15～40℃，反应时间为6～24小时。

优选地，步骤(2)中化合物B、二氧化锰的摩尔比为1：10。

优选地，步骤(3)中反应温度为50～100℃，反应时间为3～12小时。

优选地，步骤(3)中水合肼为质量分数80％的水溶液。

本发明的有益效果在于：

本发明首次提出3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑的合成方法，为3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑的制备提供了理论依据和实验数据；本发明所述的合成方法选择性高，实验操作简单，易于实现，得到的产物收率较高。

具体实施方式

本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。

实施例1

(1)化合物B的合成

将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(24.4g，90mmol，1eq.)溶于300ml无水四氢呋喃中，在氮气保护下，冷却至-5℃，滴加1mol/L的甲基溴化镁(108ml，108mmol，1.2eq.)。滴加结束后，在该温度下，反应半个小时。

反应结束后，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化得到23.8g淡黄色油状物1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇，收率92％。

(2)化合物C的合成

将1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇(23.8g，82.8mmol，1eq.)溶于480ml二氯甲烷中，加入二氧化锰(72g，828mmol，10eq.)，升温至40℃，保温反应6小时。

反应结束后，将反应液垫硅藻土抽滤。滤液浓缩后，经柱层析纯化得到21.5g淡黄色液体1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮，收率91％。直接用于下一步。

(3)化合物D的合成

向含有1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(21.5g，75.4mmol，1eq.)的反应瓶中加入350ml质量分数80％的水合肼溶液，升温至100℃，保温反应6小时。

反应结束后，趁热抽滤。用水洗涤，滤饼经干燥得到18.9g白色固体3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑，收率90％。

¹H NMR(d6-DMSO):13.55(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),2.71(s,3H)。

实施例2

(1)化合物B的合成

将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(19g，70mmol，1eq.)溶于230ml无水四氢呋喃中，在氮气保护下，冷却至-78℃，滴加1mol/L的甲基氯化镁(84ml，84mmol，1.2eq.)。滴加结束后，在该温度下，反应半个小时。

反应结束后，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化得到14.3g淡黄色油状物1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇，收率71％。

(2)化合物C的合成

将1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇(14.3g，49.7mmol，1eq.)溶于280ml二氯甲烷中，加入二氧化锰(43.2g，497mmol，10eq.)，在28℃下，保温反应15小时。

反应结束后，将反应液垫硅藻土抽滤。滤液浓缩后，经柱层析纯化得到11.8g淡黄色液体1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮，收率83％。直接用于下一步。

(3)化合物D的合成

向含有1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(11.8g，41.3mmol，1eq.)的反应瓶中加入190ml质量分数80％的水合肼溶液，升温至50℃，保温反应12小时。

反应结束后，趁热抽滤。用水洗涤，滤饼经干燥得到9.3g白色固体3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑，收率81％。

¹H NMR(d6-DMSO):13.55(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),2.71(s,3H)。

实施例3

(1)化合物B的合成

将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(29.8g，110mmol，1eq.)溶于360ml无水四氢呋喃中，在氮气保护下，温度调至-40℃，滴加1mol/L的甲基溴化镁(132ml，132mmol，1.2eq.)。滴加结束后，在该温度下，反应半个小时。

反应结束后，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化得到27.8g淡黄色油状物1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇，收率88％。

(2)化合物C的合成

将1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醇(27.8g，96.8mmol，1eq.)溶于550ml二氯甲烷中，加入二氧化锰(84.2g，968mmol，10eq.)，在15℃下，保温反应24小时。

反应结束后，将反应液垫硅藻土抽滤。滤液浓缩后，经柱层析纯化得到23.7g淡黄色液体1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮，收率86％。直接用于下一步。

(3)化合物D的合成

向含有1-[6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(23.7g，83.3mmol，1eq.)的反应瓶中加入380ml质量分数80％的水合肼溶液，升温至75℃，保温反应3小时。

反应结束后，趁热抽滤。用水洗涤，滤饼经干燥得到16.7g白色固体3-甲基-4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑，收率72％。

¹H NMR(d6-DMSO):13.55(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),2.71(s,3H)。