一种4-氯-7-甲基-1h-吲唑及其化学合成方法
阅读说明:本技术 一种4-氯-7-甲基-1h-吲唑及其化学合成方法 (4-chloro-7-methyl-1H-indazole and chemical synthesis method thereof ) 是由 汤艳峰 王纯 丁欣宇 葛明 胡玉林 倪人捷 刘维群 张梦珂 沈璐婕 徐润生 于 2019-09-02 设计创作,主要内容包括:本发明涉及一种4-氯-7-甲基-1H-吲唑的化学合成方法。本发明以4-氯-2-氟甲苯为原料,经甲酰化反应、关环反应等两步反应制备了4-氯-7-甲基-1H-吲唑。为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。(The invention relates to a chemical synthesis method of 4-chloro-7-methyl-1H-indazole. The 4-chloro-7-methyl-1H-indazole is prepared by using 4-chloro-2-fluorotoluene as a raw material through two-step reactions such as formylation reaction, ring closing reaction and the like. Provides a high-efficiency synthesis method for the synthesis of the compound.)
技术领域
本发明涉及一种4-氯-7-甲基-1H-吲唑及其化学合成方法。
背景技术
吲唑是重要的医药中间体,具有广泛生物活性,如抗菌、抗精神***和抗肿瘤。有报道指出,吲唑衍生物通过靶向于各种酪氨酸激酶如EGFR、FGFR及VEGF等发挥抗癌作用。此外,吲唑作为精细化工产品中间体,在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此,吲唑衍生物的合成具有非常重要的意义。
4-氯-7-甲基-1H-吲唑是一种重要的医药中间体,因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种可作为医药中间体的化合物,即4-氯-7-甲基-1H-吲唑,同时提供其高效的化学合成方法。
为实现上述目的,本发明的技术方案如下:
一种化合物Ⅰ,即:4-氯-7-甲基-1H-吲唑,其特征在于,其分子结构式如式1所示。
所述的化合物Ⅰ的化学合成方法,其特征在于,以4-氯-2-氟甲苯为原料,经两步反应合成了化合物Ⅰ,合成路线如式2所示。
所述的化合物Ⅰ的化学合成方法,其特征在于,包含如下合成步骤:
(A)将4-氯-2-氟甲苯,加入四氢呋喃,控制反应温度,滴加二异丙基氨基锂,反应1h,滴加N,N-二甲基甲酰胺,反应0.5h,制备6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛;
(B)将步骤(A)得到的6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛加入二甲亚砜中,然后加入水合肼,控制反应温度,随后分离出低沸点溶剂和水,合成4-氯-7-甲基-1H-吲唑;
进一步的,所述步骤(A)中反应温度为-80~-60℃。
进一步的,所述步骤(B)反应温度为120~140℃,所采用水合肼为体积比80%。
本发明的有益效果在于:本发明的化学合成方法,以4-氯-2-氟甲苯为原料出发,经两步反应合成了4-氯-7-甲基-1H-吲唑,本发明方法简单,易操控,为该类化合物材料的大量生产和后续研究提供坚实的基础。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物Ⅰ的1H-NMR谱图。
具体实施方法
下面
具体实施方式
,对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则,本发明的保护范围以权利要求为准,包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
(A)6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛的合成:
在5L的四口烧瓶中300g 4-氯-2-氟甲苯溶于2.4L的四氢呋喃,氮气保护下降温至-70℃以下后,缓慢滴加1245ml二异丙基氨基锂,滴加完反应1h。然后滴加193.7g N,N-二甲基甲酰胺,滴加完毕后反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全,用乙酸水溶液萃取(3L),倒入水中,甲基叔丁基醚萃取2次(3×2L),合并甲基叔丁基醚,用稀盐酸洗涤至酸性,干燥并浓缩至干,得6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛302.6g,收率为84.5%。
(B)4-氯-7-甲基-1H-吲唑的合成:
在3L的四口烧瓶中674g 6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛溶于2L的二甲亚砜中,机械搅拌下,加入488.4g水合肼,升温至130℃反应0.5h,分离出低沸点溶剂和水,然后继续升温至130℃反应4-5天。薄层色谱分析原料反应完全,将反应液倒入10L水,搅拌,过滤,水洗,滤饼溶解在10L乙酸乙酯,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,用500ml石油醚打浆,过滤烘干得4-氯-7-甲基-1H-吲唑固体184g,其1H-NMR谱图如图1所示。收率为28.4%。
实施例2
(A)6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛的合成:
在5L的四口烧瓶中300g 4-氯-2-氟甲苯溶于2.4L的四氢呋喃,氮气保护下降温至-80℃以下后,缓慢滴加1245ml二异丙基氨基锂,滴加完反应1h。然后滴加193.7g N,N-二甲基甲酰胺,滴加完毕后反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全,用乙酸水溶液萃取(3L),倒入水中,甲基叔丁基醚萃取2次(3×2L),合并甲基叔丁基醚,用稀盐酸洗涤至酸性,干燥并浓缩至干,得6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛310.7g,收率为86.8%。
(B)4-氯-7-甲基-1H-吲唑的合成:
在3L的四口烧瓶中674g 6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛溶于2L的二甲亚砜中,机械搅拌下,加入488.4g水合肼,升温至120℃反应0.5h,分离出低沸点溶剂和水,然后继续升温至120℃反应4-5天。薄层色谱分析原料反应完全,将反应液倒入10L水,搅拌,过滤,水洗,滤饼溶解在10L乙酸乙酯,水洗,无水硫酸钠干燥,蒸出多余溶剂,用500ml石油醚打浆,过滤烘干得4-氯-7-甲基-1H-吲唑固体176.4g,收率为27.2%。
实施例3
(A)6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛的合成:
在5L的四口烧瓶中,300g 4-氯-2-氟甲苯溶于2.4L的四氢呋喃,氮气保护下降温至-60℃以下后,缓慢滴加1245ml二异丙基氨基锂,滴加完反应1h。然后滴加193.7g N,N-二甲基甲酰胺,滴加完毕后反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全,用乙酸水溶液萃取(3L),倒入水中,甲基叔丁基醚萃取2次(3×2L),合并甲基叔丁基醚,用稀盐酸洗涤至酸性,干燥并浓缩至干,得6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛289.3g,收率为80.7%。
(B)4-氯-7-甲基-1H-吲唑的合成:
在3L的四口烧瓶中674g 6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛溶于2L的二甲亚砜中,机械搅拌下,加入488.4g水合肼,升温至140℃反应0.5h,分离出低沸点溶剂和水,然后继续升温至140℃反应4-5天。薄层色谱分析原料反应完全,将反应液倒入10L水,搅拌,过滤,水洗,滤饼溶解在10L乙酸乙酯,水洗,无水硫酸钠干燥,蒸出多余溶剂,用500ml石油醚打浆,过滤烘干得4-氯-7-甲基-1H-吲唑固体204.8g,收率为31.6%。
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