阅读说明：本技术 一种4-氯-7-甲基-1h-吲唑及其化学合成方法 (4-chloro-7-methyl-1H-indazole and chemical synthesis method thereof ) 是由 汤艳峰 王纯 丁欣宇 葛明 胡玉林 倪人捷 刘维群 张梦珂 沈璐婕 徐润生 于 2019-09-02 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种4-氯-7-甲基-1H-吲唑的化学合成方法。本发明以4-氯-2-氟甲苯为原料,经甲酰化反应、关环反应等两步反应制备了4-氯-7-甲基-1H-吲唑。为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。(The invention relates to a chemical synthesis method of 4-chloro-7-methyl-1H-indazole. The 4-chloro-7-methyl-1H-indazole is prepared by using 4-chloro-2-fluorotoluene as a raw material through two-step reactions such as formylation reaction, ring closing reaction and the like. Provides a high-efficiency synthesis method for the synthesis of the compound.)

一种4-氯-7-甲基-1H-吲唑及其化学合成方法

技术领域

本发明涉及一种4-氯-7-甲基-1H-吲唑及其化学合成方法。

背景技术

吲唑是重要的医药中间体,具有广泛生物活性,如抗菌、抗精神***和抗肿瘤。有报道指出,吲唑衍生物通过靶向于各种酪氨酸激酶如EGFR、FGFR及VEGF等发挥抗癌作用。此外，吲唑作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，吲唑衍生物的合成具有非常重要的意义。

4-氯-7-甲基-1H-吲唑是一种重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种可作为医药中间体的化合物，即4-氯-7-甲基-1H-吲唑，同时提供其高效的化学合成方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种化合物Ⅰ，即：4-氯-7-甲基-1H-吲唑，其特征在于，其分子结构式如式1所示。

所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于，以4-氯-2-氟甲苯为原料，经两步反应合成了化合物Ⅰ，合成路线如式2所示。

所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于，包含如下合成步骤：

(A)将4-氯-2-氟甲苯，加入四氢呋喃，控制反应温度，滴加二异丙基氨基锂，反应1h，滴加N,N-二甲基甲酰胺，反应0.5h，制备6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛；

(B)将步骤(A)得到的6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛加入二甲亚砜中，然后加入水合肼，控制反应温度，随后分离出低沸点溶剂和水，合成4-氯-7-甲基-1H-吲唑；

进一步的，所述步骤(A)中反应温度为-80～-60℃。

进一步的，所述步骤(B)反应温度为120～140℃，所采用水合肼为体积比80％。

本发明的有益效果在于：本发明的化学合成方法，以4-氯-2-氟甲苯为原料出发，经两步反应合成了4-氯-7-甲基-1H-吲唑，本发明方法简单，易操控，为该类化合物材料的大量生产和后续研究提供坚实的基础。

附图说明

图1为实施例1制备的化合物Ⅰ的1H-NMR谱图。

具体实施方法

下面

具体实施方式

，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。

实施例1

(A)6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛的合成：

在5L的四口烧瓶中300g 4-氯-2-氟甲苯溶于2.4L的四氢呋喃，氮气保护下降温至-70℃以下后，缓慢滴加1245ml二异丙基氨基锂，滴加完反应1h。然后滴加193.7g N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，用乙酸水溶液萃取(3L)，倒入水中，甲基叔丁基醚萃取2次(3×2L)，合并甲基叔丁基醚，用稀盐酸洗涤至酸性，干燥并浓缩至干，得6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛302.6g，收率为84.5％。

(B)4-氯-7-甲基-1H-吲唑的合成：

在3L的四口烧瓶中674g 6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛溶于2L的二甲亚砜中，机械搅拌下，加入488.4g水合肼，升温至130℃反应0.5h，分离出低沸点溶剂和水，然后继续升温至130℃反应4-5天。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液倒入10L水，搅拌，过滤，水洗，滤饼溶解在10L乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用500ml石油醚打浆，过滤烘干得4-氯-7-甲基-1H-吲唑固体184g，其1H-NMR谱图如图1所示。收率为28.4％。

实施例2

(A)6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛的合成：

在5L的四口烧瓶中300g 4-氯-2-氟甲苯溶于2.4L的四氢呋喃，氮气保护下降温至-80℃以下后，缓慢滴加1245ml二异丙基氨基锂，滴加完反应1h。然后滴加193.7g N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，用乙酸水溶液萃取(3L)，倒入水中，甲基叔丁基醚萃取2次(3×2L)，合并甲基叔丁基醚，用稀盐酸洗涤至酸性，干燥并浓缩至干，得6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛310.7g，收率为86.8％。

(B)4-氯-7-甲基-1H-吲唑的合成：

在3L的四口烧瓶中674g 6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛溶于2L的二甲亚砜中，机械搅拌下，加入488.4g水合肼，升温至120℃反应0.5h，分离出低沸点溶剂和水，然后继续升温至120℃反应4-5天。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液倒入10L水，搅拌，过滤，水洗，滤饼溶解在10L乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸出多余溶剂，用500ml石油醚打浆，过滤烘干得4-氯-7-甲基-1H-吲唑固体176.4g，收率为27.2％。

实施例3

(A)6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛的合成：

在5L的四口烧瓶中，300g 4-氯-2-氟甲苯溶于2.4L的四氢呋喃，氮气保护下降温至-60℃以下后，缓慢滴加1245ml二异丙基氨基锂，滴加完反应1h。然后滴加193.7g N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，用乙酸水溶液萃取(3L)，倒入水中，甲基叔丁基醚萃取2次(3×2L)，合并甲基叔丁基醚，用稀盐酸洗涤至酸性，干燥并浓缩至干，得6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛289.3g，收率为80.7％。

(B)4-氯-7-甲基-1H-吲唑的合成：

在3L的四口烧瓶中674g 6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛溶于2L的二甲亚砜中，机械搅拌下，加入488.4g水合肼，升温至140℃反应0.5h，分离出低沸点溶剂和水，然后继续升温至140℃反应4-5天。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液倒入10L水，搅拌，过滤，水洗，滤饼溶解在10L乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸出多余溶剂，用500ml石油醚打浆，过滤烘干得4-氯-7-甲基-1H-吲唑固体204.8g，收率为31.6％。