阅读说明：本技术 一种环己烷衍生物的盐 (Salt of cyclohexane derivative ) 是由 黄悦 郑飞 傅啸云 唐春兰 朱丹 于 2018-08-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种如式I所示化合物环己烷衍生物N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的磷酸盐及其晶型。该磷酸盐经体内实验证明其生物利用度高、半衰期较长,是式I化合物的理想盐基。<Image he="248" wi="700" file="DDA0001783609290000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a cyclohexane derivative N' - [ trans-4- [2- [7- (benzo [ b ]) as shown in a formula I]Thiophene) -7-piperazinyl]Ethyl radical]Cyclohexyl radical]-phosphates of N, N-dimethylurea and crystalline forms thereof. The phosphate is proved by in vivo experiments to have high bioavailability and longer half-life period, and is an ideal base of the compound shown in the formula I.)

一种环己烷衍生物的盐

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于治疗精神领域疾病的环己烷衍生物的盐及其制备方法。

背景技术

本发明人曾在CN106518841A中披露了如式I结构式的化合物1，其化学名称为N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲式I结构式表示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲具有D2/D3拮抗剂作用和5-羟色胺吸收抑制作用以及抗精神***作用，特别是其D3/D2受体选择性很高，副作用小。

为了提高该化合物的药动学性质，提高体内生物利用度，亟待一种更优的化合物形式，如式I化合物的盐。

发明内容

基于现有式I化合物，发明人经过深入研究，开发出以下式I化合物的如下盐，经体内实验证明其生物利用度高、起效时间长。具体而言，本发明提供了如下技术方案。

本发明提供了一种如式I所示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基] 乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的盐，所述盐包含阴离子，所述阴离子为磷酸盐

在一个实施例中，本发明的磷酸盐中，式I化合物和阴离子的化学计量为1:1。

在一个实施例中，本发明的磷酸盐中，所述式I化合物的磷酸盐的化学式为式II所示：

在一个实施例中，本发明的磷酸盐使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在13.986°±0.2°、15.241°±0.2°、15.844°±0.2°、18.154°±0.2°、21.005°±0.2°、 21.241°±0.2°和21.811°±0.2°处存在衍射峰；优选地，至少在13.986°±0.02°、15.241°±0.02°、 15.844°±0.02°、18.154°±0.02°、21.005°±0.02°、21.241°±0.02°和21.811°±0.02°处存在衍射峰。

在一个实施例中，本发明的磷酸盐中，还在2θ值为6.794°±0.2°、9.973°±0.2°、19.990°±0.2°、24.450°±0.2°、26.019°±0.2°、27.309°±0.2°、30.710°±0.2°、32.056°±0.2°、 35.718°±0.2°和36.401°±0.2°处存在衍射峰；优选地，还在2θ值为6.794°±0.02°、9.973°±0.02°、 19.990°±0.02°、24.450°±0.02°、26.019°±0.02°、27.309°±0.02°、30.710°±0.02°、32.056°±0.02°、 35.718°±0.02°和36.401°±0.02°处存在衍射峰。

在一个实施例中，本发明的磷酸盐XRPD图谱如图4A所示。

在一个实施例中，本发明的磷酸盐在DSC分析中，在213.9℃处具有吸热峰。

在一个实施例中，本发明的磷酸盐中，其DSC图谱如图4B所示。

在一个实施例中，本发明的磷酸盐在TGA分析中，在150℃处失重达0.7％。

在一个实施例中，本发明的磷酸酸盐中，其TGA图谱如图4C所示。

本发明还提供了一种制备如权利要求1-7的式I化合物的盐的方法，包括如下步骤：式I化合物与磷酸在有机溶剂中反应，即得式I所示化合物的磷酸盐。

在一个实施例中，所述式I化合物和磷酸的反应摩尔比为1：1～1：2；优选地，摩尔比为1：1～1：1.1。

在一个实施例中，所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯或者它们两种以上的混合物。

本发明还提供了一种用于治疗或改善精神***、精神紊乱、精神障碍、精神错乱、情绪紊乱、双相类精神障碍、抑郁症、恐惧症、强制性障碍、焦虑症或认知障碍疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如上述磷酸盐和药用辅料。

本发明的式I化合物的磷酸盐结晶度高、TGA失重小、DSC吸热信号较高且唯一，并且经体内实验证明其生物利用度高、半衰期较长，是式I化合物的理想盐基。

附图说明

图1为本发明的一个实施例中式I化合物的游离碱的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图2A为本发明的一个实施例中式I化合物的盐酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图2B为本发明的一个实施例中式I化合物的盐酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。

图2C为本发明的一个实施例中式I化合物的盐酸盐的热重分析图(TGA图)。

图3A为本发明的一个实施例中式I化合物的硫酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图3B为本发明的一个实施例中式I化合物的硫酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。

图3C为本发明的一个实施例中式I化合物的硫酸盐的热重分析图(TGA图)。

图4A为本发明的一个实施例中式I化合物的磷酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图4B为本发明的一个实施例中式I化合物的磷酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。

图4C为本发明的一个实施例中式I化合物的磷酸盐的热重分析图(TGA图)。

图5A为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图5B为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。

图5C为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的热重分析图(TGA图)。

图5D为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的₁H-NMR图。

图6A为本发明的一个实施例中式I化合物的酒石酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图6B为本发明的一个实施例中式I化合物的酒石酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

图7A为本发明的一个实施例中式I化合物的富马酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图7B为本发明的一个实施例中式I化合物的富马酸酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

图8A为本发明的一个实施例中式I化合物的柠檬酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图8B为本发明的一个实施例中式I化合物的柠檬酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

图9A为本发明的一个实施例中式I化合物的乙醇酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图9B为本发明的一个实施例中式I化合物的乙醇酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

图10A为本发明的一个实施例中式I化合物的苹果酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图10B为本发明的一个实施例中式I化合物的苹果酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

图11A为本发明的一个实施例中式I化合物的乳酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图11B为本发明的一个实施例中式I化合物的乳酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

图12A为本发明的一个实施例中式I化合物的琥珀酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图12B为本发明的一个实施例中式I化合物的琥珀酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

图13A为本发明的一个实施例中式I化合物的己二酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图13B为本发明的一个实施例中式I化合物的己二酸酸盐的差示扫描量热法图(DSC 图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

图14A为本发明的一个实施例中式I化合物的对甲苯磺酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD 图)。

图14B为本发明的一个实施例中式I化合物的对甲苯磺酸盐的差示扫描量热法图(DSC 图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

图15A为本发明的一个实施例中式I化合物的甲磺酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图15B为本发明的一个实施例中式I化合物的甲磺酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

图16A为本发明的一个实施例中式I化合物的氢溴酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。

图16B为本发明的一个实施例中式I化合物的氢溴酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。

具体实施方式

以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。

本发明的N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的多种盐的晶型的X射线粉末衍射图，表现为衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面间距d

衍射峰相对强度(I/I0)。

术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。

术语“实质相同”是指X射线粉末衍射图中至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％的峰出现在所给出的示例性X-射线粉末衍射光谱图1中。

实施例

试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。

式I化合物的无定型形式按照现有文献比如CN106518841A中实施例5报道的方法制备，并且不局限于此。

X射线粉末衍射：

采用CuKα射线，在PANalytacal生产的X-射线粉末衍射仪上进行X射线粉末衍射分析，测试功率为45kV×40mA，步宽0.02°，扫描范围3～40°(2θ)的θ～2θ连续扫描。

差示扫描量热法(DSC)表征：

采用TA公司Q2000/2500差示扫描量热仪，在保护气体为氮气条件下、升温速度为10℃/min、温度从25℃逐渐上升到设置终点的条件下测定。

热重分析(TGA)：

采用TA公司的Q5000/5500热重分析仪，在保护气体为氮气条件下、升温速度10℃/min、温度从室温逐渐上升到设置终点的条件下测定。

含量检测方法(HPLC)：

色谱条件

溶液配制

稀释剂(空白溶液):乙腈/水＝1/1(V/V)

供试品溶液：精密称取样品5mg置于10ml量瓶中，加2ml甲醇溶解后加稀释剂(空白溶液)定容混匀，即得。

离子色谱仪测试(IC)条件(成盐摩尔比测试)：

实施例1：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物)游离碱晶型A的制备及鉴定

游离碱参照CN106518841A的实施例5的制备。

1-苯并[b]噻吩-4-哌嗪盐酸盐的制备

将7.20g 7-溴苯并[b]噻吩、19.9g哌嗪酐、4.70g叔丁氧基钠、0.32g(R)-(+)-2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-二萘(BINAP)、0.63g二钯三(二亚苄基丙酮)和150ml甲苯的混合物在氮气氛围中回流1小时。在反应溶液中倒入150ml水，然后用100ml×3乙酸乙酯萃取，经水洗后，无水硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发(0.01MPa，45℃)。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇:25％氨水＝100:10:1)提纯，获得4.60g黄色油形式的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪。将2ml浓盐酸加入含有4.6g 1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪的甲醇溶液(25ml)中，并将溶剂在减压条件下蒸发(0.01MPa，45℃)。在剩余物中加入乙酸乙酯(50ml)，沉淀结晶经过滤，在15ml 甲醇中回流溶解后冷却至室温(25℃)重结晶，获得无色针状结晶的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐。

反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基-氨基甲酸叔丁酯的制备

将2.54g(10mmol)1-苯并[b]噻吩-4-哌嗪盐酸盐和2.40g(10mmol)反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧碳基)氨基]环己基}-乙醛溶于120ml二氯甲烷中，在室温(25℃±2℃)下加入1.40ml(10mmol)三乙胺缓慢搅拌10分钟，然后逐步加入3.16g(14.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温下继续搅拌反应24小时，反应结束后加入10％碳酸氢钠溶液120ml。反应体系直接萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，最后过滤旋蒸至干，固体用15ml乙酸乙酯回流溶解冷却至室温(25℃±2℃)结晶得到3.70g目标产物。

反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己胺的制备

冰水浴下，将4.43g反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基-氨基甲酸叔丁酯置于反应瓶中，加入80ml饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌反应8小时进行脱保护反应，最后生成白色沉淀，得到标题化合物的盐酸盐3.42g。将上述固体加入50ml二氯甲烷溶液中，50ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌半小时后，分液萃取，有机相浓缩(0.01MPa，40℃)得到目标产物3.30g。

N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的制备

将1.73g反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己氨溶于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺1.40ml，接着加入5.50mmol的N,N-二甲酰基甲酰氯。室温(25℃±2℃)搅拌48小时。反应结束加入50ml水萃取分液，有机相浓缩(0.01MPa，45℃)，用甲醇:二氯甲烷＝1:10 柱层析(400目硅胶型号)收集目标组份，浓缩得到1.89g无定形的目标产物。

游离碱晶型A的制备及鉴定：

将上述无定型产物200mg溶于乙酸乙酯于77℃回流溶清，冷却至室温(20-25℃)搅拌1h，抽滤，重结晶得到晶型形式，命名为式I化合物的游离碱的晶型A，其X射线衍射图(XRPD)示于图1；游离碱晶型A在水中的溶解度约为0.031mg/ml。

实施例2：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的盐酸盐)的制备及鉴定

盐的制备：将来自实施例1的游离碱产物200mg与1.05摩尔比的盐酸在甲苯(toluene) 中室温混旋搅拌3天，并50℃真空干燥3天得到。其为晶型形式，命名为式I化合物的盐酸盐晶型B。

图2A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表1中提供了2θ处相应间距值的特征峰。

表1盐酸盐晶型B的XRPD衍射峰数据

关于式I化合物的盐酸盐晶型B，在水中的溶解度大于4.6mg/ml；图2B的DSC结果显示样品在278.2℃处有一个吸热峰图；图2C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.49％失重。HPLC/IC测定结果符合1：1化学计量(碱：盐酸)。

实施例3：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的硫酸盐)的制备及鉴定

硫酸盐的制备(a)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温混旋搅拌4天，并50℃真空干燥3天得到，其为晶型形式，命名为式I 化合物的硫酸盐晶型A。

图3A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表2中提供了2θ处相应间距值的特征峰。

表2硫酸晶型A的XRPD衍射峰数据

关于式I化合物的硫酸盐晶型A，在水中的溶解度大于8.0mg/ml；图3B的DSC结果显示样品在195.1℃处有一个吸热峰；图3C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.43％失重。HPLC/IC测定结果符合1：1化学计量(碱：硫酸)。

硫酸盐的制备(b)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在异丙胺(IPA) 中室温混旋搅拌4天，并50℃真空干燥3天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的硫酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

硫酸盐的制备(c)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在乙腈(ACN)中室温混旋搅拌4天，并50℃真空干燥3天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的硫酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

硫酸盐的制备(d)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在甲苯(Toluene) 中室温混旋搅拌4天，并50℃真空干燥3天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的硫酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

实施例4：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的磷酸盐)的制备及鉴定

磷酸盐的制备(a)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在丙酮(Acetone)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，命名为式I化合物的磷酸盐晶型A。

图4(a)显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表3中提供了2θ处相应间距值

的特征峰。

表3磷酸盐晶型A的XRPD衍射峰数据

关于式I化合物的磷酸盐晶型A，在水中的溶解度大于7.6mg/ml；图4B的DSC结果显示样品在213.9℃处有一个吸热峰；图4C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.7％失重。HPLC/IC测定结果符合1：1化学计量(碱：磷酸)。

磷酸盐的制备(b)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在异丙胺(IPA) 中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

磷酸盐的制备(c)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A 的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

磷酸盐的制备(d)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在乙腈(ACN)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

磷酸盐的制备(e)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在甲苯(Toluene) 中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

实施例5：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的马来酸盐)的制备及鉴定

马来酸盐的制备(a)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在丙酮(Acetone)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，命名为式I化合物的马来酸盐晶型 A。

图5A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表4中提供了2θ处相应间距值

的特征峰。

表4马来酸盐晶型A的XRPD衍射峰数据

关于式I化合物的马来酸盐晶型A，在水中的溶解度大于2.6mg/ml；图5B的DSC结果显示样品在191.8℃处有一个吸热峰；图5C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.41％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：马来酸)，结果见图5D。

马来酸盐的制备(b)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在异丙胺(IPA)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型A 的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

马来酸盐的制备(c)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

马来酸盐的制备(d)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在乙腈(ACN) 中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

马来酸盐的制备(e)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在甲苯(Toluene)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型 A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。

对比例1：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的酒石酸盐)的制备及鉴定

酒石酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的酒石酸在丙酮(Acetone) 中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的酒石酸盐晶型A。

关于式I化合物的酒石酸盐晶型A，图6A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图6B 的DSC结果显示样品在169.8℃处有一个吸热峰；图6B的TGA显示样品加热至150℃时样品有5.5％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：酒石酸)。

对比例2：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的富马酸盐)的制备及鉴定

富马酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的富马酸在丙酮(Acetone) 中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的富马酸盐晶型A。

关于式I化合物的酒石酸盐晶型A，图7A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图7B 的DSC结果显示样品在200.3℃处有一个吸热峰；图7B的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.9％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：富马酸)。

对比例3：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的柠檬酸盐)的制备及鉴定

柠檬酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的柠檬酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的柠檬酸盐晶型A。

关于式I化合物的酒石酸盐晶型A，图8A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图8B 的DSC结果显示样品在126.8℃处有一个吸热峰；图8B的TGA显示样品加热至140℃时样品有2.6％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：柠檬酸)。

对比例4：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的乙醇酸盐)的制备及鉴定

乙醇酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的乙醇酸在异丙胺(IPA)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的乙醇酸盐晶型A。

关于式I化合物的乙醇酸盐晶型A，图9A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图9B 的DSC结果显示样品在129.2℃处有一个吸热峰；图9B的TGA显示样品加热至120℃时样品有11.9％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：乙醇酸)。

对比例5：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的苹果酸盐)的制备及鉴定

苹果酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的L-苹果酸在丙酮(Acetone)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的苹果酸盐晶型A。

关于式I化合物的苹果酸盐晶型A，图10A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图10B 的DSC结果显示样品在140.4和155.0℃处有两个吸热峰；图10B的TGA显示样品加热至 140℃时样品有8.8％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：苹果酸)。

对比例6：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的DL-乳酸盐)的制备及鉴定

乳酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的DL-乳酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的苹果酸盐晶型A。

关于式I化合物的苹果酸盐晶型A，图11A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图11B 的DSC结果显示样品在106.9℃处有一个吸热峰；图11B的TGA显示样品加热至100℃时样品有1.7％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：乳酸)。

对比例7：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的琥珀酸盐)的制备及鉴定

琥珀酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的琥珀酸在在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的琥珀酸盐晶型A。

关于式I化合物的琥珀酸盐晶型A，图12A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图12B 的DSC结果显示样品在152.0℃处有一个吸热峰；图12B的TGA显示样品加热至150℃时样品有2.3％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：琥珀酸)。

对比例8：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的-己二酸盐)的制备及鉴定

己二酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的己二酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的己二酸盐晶型A。

关于式I化合物的己二酸盐晶型A，图13A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，图13B 的TGA显示样品加热至150℃时样品有1.0％失重；图13B的DSC结果显示样品在115.0℃处有一个吸热峰。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：己二酸)。

对比例9：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的对甲苯磺酸盐)的制备及鉴定

对甲苯磺酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的对甲苯磺酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A。

关于式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，图14A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图14B的DSC结果显示样品在205.6℃处有一个吸热峰图；14B的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.8％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：对甲苯磺酸)。

对比例10：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的甲磺酸盐)的制备及鉴定

甲磺酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的甲磺酸在异丙胺(IPA)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的甲磺酸盐晶型A。

关于式I化合物的甲磺酸盐晶型A，图15A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图15B 的DSC结果显示样品在211.1℃处有一个吸热峰；图15B的TGA显示样品加热至150℃时样品有3.0％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：甲磺酸)。

对比例11：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I 化合物的氢溴酸盐)的制备及鉴定

氢溴酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的氢溴酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的氢溴酸盐晶型A。

关于式I化合物的氢溴酸盐晶型A，图16A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图16B 的DSC结果显示样品在249.6℃处有一个吸热峰；图16B的TGA显示样品加热至150℃时样品有1.4％失重。₁H-NMR符合1：1化学计量(碱：氢溴酸)。

对上述盐及晶型的XRPD图、DSC图和TGA图的分析、基于较高的结晶度、较小的 TGA失重、较高且唯一的DSC吸热信号结合算的安全等级，可得出，式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和马来酸盐较佳。

实施例6

本试验对式I化合物的两盐(实施例2的盐酸盐、实施例3的硫酸盐及实施例4的磷酸盐)在大鼠体内的吸收过程及特点进行了初步研究。在SD大鼠上分别进行了1mg/kg式 I化合物的三种盐(盐形式碱基浓度计算)单次灌胃给药的药动学研究。

实验方法：

SD大鼠分别单次灌胃给予1mg/kg实施例2-4三种盐(包括实施例2的盐酸盐、实施例3的硫酸盐以及实施例4的磷酸盐)。每组4只雄性大鼠。测定血浆中式I化合物的浓度，根据浓度-时间曲线计算药动学参数，获得结果见表5。

表5大鼠灌胃1mg/kg式I化合物的三种盐后血浆药代动力学参数 (用非房室模型分析)(Mean±SD，n＝6)

表5可以看出，相比式I化合物的盐酸盐和硫酸盐，磷酸盐的生物利用度高；相比游离碱和硫酸盐，其半衰期相对较长从而起效时间长。