阅读说明：本技术 环己烷衍生物的制备方法 (Process for the preparation of cyclohexane derivatives ) 是由 黄悦 郑飞 徐辉 于 2018-08-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种环己烷衍生物的制备方法,包括下述步骤：(1)2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯与N,N-二甲氨基甲酰氯进行酰化反应,生成2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯；(2)2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯发生还原反应,生成3-(4-(2-羟基乙基)环己基)-1,1-二甲基脲SM01B；(3)化合物SM01B经反应生成化合物SM01A；(4)化合物SM01A或SM01B与化合物SM02进行亲核取代反应,得到环己烷衍生物。本发明的产品中单甲基杂质含量低、收率高,有利于工业规模生产。(The invention relates to a preparation method of a cyclohexane derivative, which comprises the following steps: (1) performing acylation reaction on the ethyl 2- (4-aminocyclohexyl) acetate and N, N-dimethylcarbamoyl chloride to generate ethyl 2- (4- (3, 3-dimethylureido) cyclohexyl) acetate; (2)2- (4- (3, 3-dimethylureido) cyclohexyl) ethyl acetate is subjected to reduction reaction to generate 3- (4- (2-hydroxyethyl) cyclohexyl) -1, 1-dimethylurea SM 01B; (3) reacting the compound SM01B to generate a compound SM 01A; (4) nucleophilic substitution reaction is carried out on the compound SM01A or SM01B and the compound SM02 to obtain the cyclohexane derivative. The product of the invention has low content of monomethyl impurities and high yield, and is beneficial to industrial scale production.)

环己烷衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种环己烷衍生物的制备方法。

背景技术

CN106518841A中公开了一类环己烷衍生物或其立体异构体或盐，这些环己烷衍生物的结构如下式IB所示：

其中X为N或C；R为：

这些环己烷衍生物对多巴胺D₃受体、5-羟色胺具有较强亲和力，而对D₂受体亲和力较弱，表现出对D₃/D₂受体的高选择性，有较强的抗精神***症症状作用，并且仅有极低的毒性，安全性好，可用于制备神经精神类疾病药物。

在CN106518841A中，由哌嗪与R-Br对接形成式IV化合物，进而反应制得该些环己烷衍生物。然而，后续实验中发现，该反应会形成较多的双取代杂质。

此外，在CN106518841A中，在最后一步对接N,N-二甲氨基甲酰氯，然而，该步反应存在反应不完全的情况，并且产物中杂质较多，尤其是存在大量的掉甲基杂质。如何避免副产物的产生、提高产品收率是个急需解决的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的产物收率低、杂质含量高、纯度低等缺陷，本发明经过研究和反复试验，开发出一种合成式IB所示环己烷衍生物的新工艺，提供了一种单甲基杂质imp1和二聚物imp6杂质含量少、收率高的制备方法。具体而言，本发明采用以下技术方案。

一种制备式IB所示环己烷衍生物的方法，包括以下步骤：

(1)2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯与N,N-二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，生成2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯；

(2)2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯发生还原反应，生成式SM01B所示化合物3-(4-(2-羟基乙基)环己基)-1,1-二甲基脲(或称2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙醇)；

(3)任选地，化合物SM01B经反应生成化合物SM01A；其中L为离去基团，较佳地为-OTs、-OMs、-Br、-Cl或-I；

(4)化合物SM01A或者化合物SM01B，与化合物SM02或化合物SM02的盐进行亲核取代反应，即得化合物IB；

合成路线为：

其中R为：

在一种实施方式中，步骤(1)中所述酰化反应在碱存在的条件下进行，所用的碱选自有机碱比如：三乙胺、DIPEA、DBU等；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，碱的当量为1～10eq。

上述步骤(1)中所述酰化反应的溶剂优选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、DMF、乙腈、甲苯或者它们两种以上的混合物。

上述步骤(1)中所述酰化反应的反应温度优选为-20～100℃，反应时间优选为1-48h。

在一种实施方式中，上述步骤(2)中所述还原反应的还原剂选自硼氢化钠和/或硼氢化钾，还原剂的当量为1～10eq。

上述步骤(2)中所述还原反应的溶剂优选自甲醇、四氢呋喃、乙醇或者它们两种以上的混合物。

上述步骤(2)中所述还原反应的反应温度优选为-20～100℃，反应时间优选为1-48h。

在一种实施方式中，上述步骤(3)中所述反应的试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、NBS、二氯亚砜、三氯氧磷、碘或三溴化磷。

上述步骤(3)中所述反应一般在碱存在下进行，所述碱优选自三乙胺、二异丙基乙基胺和咪唑中的一种或多种。

上述步骤(3)中所述反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、氯仿、或者它们两种以上的混合物。

上述步骤(3)中所述反应的反应温度优选为-20～180℃，反应时间优选为1-48h。

在一种实施方式中，上述步骤(4)中，当SM01A与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应一般在碱存在下进行，所述碱优选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或多种。

上述步骤(4)中，当SM01A与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应的溶剂优选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、或者它们两种以上的混合物。

上述步骤(4)中，当SM01A与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应的反应温度优选为-20～180℃，反应时间优选为1-48h。

在另一种实施方式中，上述步骤(4)中，当SM01B与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应一般是在钌催化剂例如Ru₃(CO)₁₂的催化下进行，膦配体优选自Xantphos、Ruphos或Xphos等。

上述步骤(4)中，当SM01B与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应的溶剂优选自甲苯、二甲苯、或者它们的混合物。

上述步骤(4)中，当SM01B与SM02或其盐进行反应时，所述亲核取代反应的反应温度优选为-20～180℃，反应时间优选为1-48h。

在一种实施方式中，上述步骤(4)中，除化合物SM01A或者化合物SM01B外，另一反应原料为化合物SM02或者化合物SM02的盐。其中化合物SM02的盐优选自盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，更佳地为盐酸盐。

化合物SM02或其盐可按本领域常规方法制得。例如，SM02化合物的盐可由SM02化合物与酸反应制得，所述酸选自盐酸、硫酸、醋酸、磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；或者，也可以由下式的SM02-A直接反应制得。相应地，SM02游离碱可以由SM02-A直接反应制得，或者，也可以由SM02-A的盐进一步游离制得。

在一种实施方式中，化合物SM02可以通过R-X与哌嗪进行偶联反应制得，合成路线为：

其中X为Cl、Br或I，优选X为Br。

按本领域常识，上述偶联反应一般是在钯催化剂的催化下，在强碱性物质的存在下进行。所述偶联反应的温度优选为50-150℃，哌嗪与R-X的摩尔比优选为1-5:1。

上述钯催化剂优选自Pd₂(dba)₃、四三苯基膦钯或dppf二氯化钯，膦配体为BINAP。所述强碱性物质优选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯。

在另一种可选的实施方式中，化合物SM02还可以通过包含下述步骤的方法制得：

①R-X与Pg-哌嗪进行偶联反应，生成SM02-A；

②SM02-A脱保护，得到化合物SM02，

合成路线为：

其中X为Cl、Br或I，优选X为Br；Pg是氨基保护基，优选自苄基Bn、甲酸苄酯CBz或叔丁氧羰基Boc。

按本领域常识，上述步骤①中所述偶联反应一般是在钯催化剂催化下进行，所述钯催化剂优选自Pd₂(dba)₃、四三苯基膦钯或dppf二氯化钯，膦配体为BINAP。

优选地，步骤①中所述偶联反应在碱存在下进行，所用的碱优选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯。

上述步骤①中所述偶联反应的溶剂优选自甲苯、二甲苯或者它们的混合物。

上述步骤①中所述偶联反应的反应温度优选为-20～180℃，反应时间优选为1-48h。

优选地，步骤②中所述脱保护反应一般在酸存在下进行，所用的酸优选自氯化氢(比如氯化氢乙醇溶液)、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。

上述步骤②中所述脱保护反应所用的溶剂优选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或者它们两种以上的混合物。

上述步骤②中所述脱保护反应温度优选为-80～100℃，反应时间优选为1-48h。

更具体地，步骤②中所述脱保护反应当Pg为叔丁氧羰基Boc时，加入酸来脱氨基保护基，所述酸为氯化氢有机溶液(比如氯化氢乙醇溶液)或三氟乙酸等；或者，当Pg为苄基Bn或甲酸苄酯CBz时，使用钯碳加氢来脱氨基保护基，加氢压力为0.1-1Mpa。

本发明制备的环己烷衍生物IB大大降低了二聚体杂质imp6以及单甲基杂质imp1的含量，几乎检测不出，而且反应条件温和，易于控制，操作简单、安全，因而更适合工业化大规模生产。

具体实施方式

本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如式SM01A所示化合物和化合物SM01A都是指代相同的化合物。类似地，式IB所示化合物和化合物IB都是指代相同的化合物。

本文中，化合物imp6和imp8属于二聚体杂质，化合物imp1属于单甲基杂质(或称掉甲基杂质、去甲基杂质、单杂)。

在优选的实施方式中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、干燥等纯化操作。

应理解，当式IB的环己烷衍生物具有特定的立体构型，则按照本领域常识，化合物SM01以及其相应的反应原料都具有相对应的立体构型。例如，在一具体实施方式中，式IB化合物为N’-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(下式IB-1)时，则SM01为1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)脲，可采用反式-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯制备该SM01。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

需说明的是，发明人还对包括CN106518841A在内的现有技术方法进行了验证，实验表明现有技术的方法中最后一步上脲基团，产物均存在单甲基杂质imp1；且采用烷基化路线先上脲，产物中均存在脲基团被亲核取代的二聚杂质imp6。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法能够以高收率制备得到式IB的环己烷衍生物，并且产物二聚体杂质imp6以及单甲基杂质imp1含量低(未检出)。而且，反应条件温和，易于控制，因而操作简单、安全。

以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。

本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。

本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。

实施例

试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。

检测仪器：

核磁共振仪型号：Bruker avance HD 600MHz，Bruker avance III 400MHz；

质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120B，检测器为DAD。

实施例1化合物SM01B-1和SM01A-1的制备

反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酸乙酯的制备：

于500ml单口烧瓶中，加入反式-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯盐酸盐(44.2g，0.2mol)，三乙胺(84ml，0.6mol，3eq)，二氯甲烷(250ml)混合搅拌，冰浴冷却至10℃以下，滴加N,N-二甲氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液(N,N-二甲氨基甲酰氯32.2g，0.3mol，1.5eq溶于50ml二氯甲烷中)滴毕，自然升温，搅拌反应2h。取样检测原料反应完全，将反应液倒入100ml冰冷的1N稀盐酸中搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷(100ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得白色固体55g，即为反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酸乙酯。

反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙醇(化合物SM01B-1)的制备：

于1L单口烧瓶中，加入上述反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酸乙酯(55g，0.2mol)，四氢呋喃(500ml)，搅拌溶清。分批加入硼氢化钠(38g，1mol，5eq)。加毕，搅拌15min后，滴加甲醇(250ml)。滴毕，升温回流反应过夜，取样检测原料反应完全，停止加热，待反应冷却至室温后，旋干反应液，残留物加水(300ml)和乙酸乙酯(250ml)搅拌溶清，分液，水相乙酸乙酯(150ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得白色固体31.2g，即为化合物SM01B-1。

反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙基-4甲基苯磺酸酯(化合物SM01A-1)的制备：

于100ml单口烧瓶中，加入化合物SM01B(3.3g，0.0154mol)，三乙胺(4.7g，0.0463mol，3eq)，二氯甲烷(40ml)混合搅拌，分批加入对甲苯磺酰氯(3.5g，0.0185mol，1.2eq)。加毕，搅拌反应过夜。取样检测原料反应完全后，将反应液倒入冰的1N稀盐酸(50ml)中，搅拌15min，分液，水相用二氯甲烷(40ml*2)萃取，合并有机相，一次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得粗品，经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得到白色固体2.6g，即为化合物SM01A-1。

实施例2化合物SM02-1的制备

于500ml单口烧瓶中，加入7-溴苯并噻吩(21.2g，0.1mol)，Boc哌嗪(20.5g，0.11mol，1.1eq)，叔丁醇钾(16.8g，0.15mol，1.5eq)，甲苯(300ml)，混合搅拌，氮气置换3次。加入BINAP(3.74g)，Pd₂(dba)₃(2g)后，氮气置换3次。放入油浴中升温至100℃，搅拌反应过夜(8h)。取样点板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，原料基本反应完全。停止加热，待反应液冷却至室温后，硅藻土抽滤，滤饼用甲苯(300ml)淋洗，合并滤液，饱和食盐水洗涤，旋干(水浴45℃～60℃)得到棕红色油状物38g。经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：1～30：1，得到淡黄色油状物21.2g，即为化合物SM02-A1。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.55 1H d，7.42 1H d，7.33 2H m，6.93 1H d，3.67 4Hm，3.17 4H m，1.51 9H s

于500L单口烧瓶中，加入上述中间体SM02-A(21.2g)，氯化氢乙醇溶液(20ml)，无水乙醇(150ml)混合，油浴55℃加热反应2h，反应过程中有白色固体析出。取样点板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，原料基本反应完全。停止加热，待反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到类白色固体15g，即为化合物SM02-1盐酸盐。

上述15g盐酸盐经氢氧化钠溶液游离后，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干后，得到黄色油状物12g，即为1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪(SM02-1)。

实施例3化合物IB-1的制备

于100ml单口烧瓶中，加入化合物SM01A-1(1.47g，0.004mol)，化合物SM02-1(0.96g，0.0044mol，1.1eq)，碳酸钾(1.1g，0.008mol，2eq)，乙腈(40ml)，混合搅拌，油浴75℃加热反应过夜。取样检测，原料反应完全后，停止加热。待反应液冷却至室温后，旋干溶剂，残留物加水(50ml)和二氯甲烷(30ml)搅拌溶清，分液。水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到棕色固体2.5g。经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得淡黄色固体1.8g，经乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.8g，即为化合物IB-1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.52 1H d，7.41 1H d，7.32 2H m，6.94 1H d，4.12 1Hd，3.59 1H m，3.29 4H s，2.88 6H s，2.72 4H m，2.50 2H m，2.03 2H m，1.79 2H m，1.502H m，1.26 1H m，1.11 4H m；

MS(EI)m/z:M+1＝415

HPLC:IB-1，86.35％；二聚物杂质imp8，13.22％。

产物中未检出掉甲基杂质imp1和双取代杂质imp6。

另一种方法制备化合物IB-1：

于100ml单口烧瓶中，加入化合物SM01B(2.14g，0.01mol)，化合物SM02游离碱(2.4g，0.011mol，1.1eq)，Ru₃(CO)₁₂(0.25g，0.0004mol，0.04eq)，Xantphos(0.35g，0.0006mol，0.06eq)，甲苯(20ml)混合搅拌。氮气置换后，加热回流反应过夜。旋干溶剂，柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到淡黄色固体2g，上述固体用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.8g，即为化合物IB-1。

实施例4-8合成不同R取代基的IB化合物

参照实施例1-3中的合成方法，按下述合成路线合成不同R取代基的IB化合物。相应的结构和收率见下表1。

表1、多种IB化合物的收率

经HPLC检测，实施例4-8所制得的产物中无单杂imp1和二聚体杂质imp6，IB化合物占85％以上。

对比例1用其他合成路线制备化合物IB-1

于2L单口烧瓶中，加入化合物A(100g)，无水甲醇700ml，混合搅拌，加入氯化氢乙醇溶液(100ml)后，油浴升温55℃搅拌反应，随着反应有白色固体析出，反应2h后，取样检测中间体A反应完全，停止加热，待反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到中间体B，类白色固体85g。

于2L单口烧瓶中，加入中间体B(62.28g，0.15mol)，氢氧化钠水溶液(氢氧化钠60g，1.5mol，10eq，溶于375ml水中)，二氯甲烷(375ml)，混合，加入四丁基溴化磷(6g)，搅拌溶清。冰浴冷却至5℃，滴加二甲氨基甲酰氯(64.2g，0.6mol，4eq)，约45min滴完。滴毕，于25℃油浴升温搅拌反应过夜(8h)。取样检测，原料基本反应完全，反应液分液，水相用二氯甲烷(200ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到IB-1粗品100g，淡黄色粘稠固体。

HPLC:10.62min(imp1)32.25％；12.63min(IB-1)61.35％；29.52min(imp6)0.28％。

IB-1粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到淡黄色固体80g，上述固体用800ml乙酸乙酯重结晶，得到IB-1白色固体35g。

HPLC：imp1 0.06％；目的产物99.64％；imp6 0.29％。

该路线最后一步中，与二甲氨基甲酰氯的反应，粗品中有约30％的单甲基杂质imp1，采用柱层析和乙酸乙酯重结晶进行纯化，均无法将该杂质降到0.05％以下。

上述实验表明，本发明的方法制备的产物中未检出imp6和单甲基杂质imp1，而且后处理简单，能够显著降低生产成本，因而更适合工业化大规模生产。