阅读说明：本技术 一种制备环己烷衍生物的方法 (Method for preparing cyclohexane derivative ) 是由 黄悦 郑飞 徐辉 于 2018-08-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种制备的环己烷衍生物方法,包括下述步骤：使式SM01所示化合物2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙醛与式SM02所示化合物进行缩合亚胺还原反应,得到环己烷衍生物。本发明的方法副反应少、产品收率高、纯度高,有利于工业规模生产。(The invention relates to a method for preparing cyclohexane derivatives, comprising the following steps: a cyclohexane derivative is obtained by subjecting a compound represented by the formula SM01, namely 2- (4- (3, 3-dimethylureido) cyclohexyl) acetaldehyde, to a condensation imine reduction reaction with a compound represented by the formula SM 02. The method has the advantages of less side reaction, high product yield and high purity, and is beneficial to industrial scale production.)

一种制备环己烷衍生物的方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备环己烷衍生物的方法。

背景技术

CN106518841A中公开了一类环己烷衍生物或其立体异构体或盐，这些环己烷衍生物的结构如下式IB所示：

其中X为N或C；R为：

这些环己烷衍生物对多巴胺D₃受体、5-羟色胺具有较强亲和力，而对D₂受体亲和力较弱，表现出对D₃/D₂受体的高选择性，有较强的抗精神***症症状作用，并且仅有极低的毒性，安全性好，可用于制备神经精神类疾病药物。

在CN106518841A中，由哌嗪与R-Br对接形成式IV化合物，进而反应制得该些环己烷衍生物。然而，后续实验中发现，该反应会形成较多的双取代杂质。

由于许多候选药物因不需要的杂质对人体代谢产生无法预料的影响或毒性而在临床试验中失败，因此在早期临床前研究中消除这些杂质很有必要。

发明内容

发明人经研究发现，采用CN106518841A中的合成路线，在最后一步对接N,N-二甲氨基甲酰氯，该步反应存在反应不完全的情况，尤其是脲被亲核取代的二聚体杂质含量和去甲基杂质较高。如何避免副产物的产生、提高产品收率是个急需解决的问题。在大规模制备式IB所示环己烷衍生物时，最终产物往往包含两类不需要的杂质，即脲分别被亲核取代的二聚体杂质imp6和imp8、以及单甲基杂质(或称掉甲基杂质、去甲基杂质、单甲基杂质)imp1：

而且，通过目前工业上常用的纯化技术比如重结晶和柱层析方法无法实现该两类杂质的去除纯化。

针对现有技术中存在的产物收率低、杂质含量高、纯度低等缺陷，发明人另辟蹊径，改变了式IB所示环己烷衍生物的合成路线，提供了一种副反应少、产物纯度高的制备方法。具体而言，本发明采用以下技术方案。

一种制备式IB所示环己烷衍生物的方法，包括以下步骤：

使式SM01所示化合物2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙醛与式SM02所示化合物或其盐进行还原胺化反应，得到式IB所示环己烷衍生物：

其中R为：

其中，上述还原胺化反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。本发明中，所述还原胺化反应的还原剂优选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠加醋酸或者硼氢化钾加醋酸，还原剂的当量优选为1～10eq。

上述还原胺化反应的溶剂优选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、醋酸或者它们两种以上的混合物。

所述还原胺化的反应温度优选为-20～100℃，反应时间优选为1-48h。

在一种实施方式中，上述还原胺化反应中的反应原料为SM02游离碱，在采用游离碱的情况下，所述还原胺化反应中无需添加额外的碱。

在另一种实施方式中，上述还原胺化反应中的反应原料为SM02的盐，其中式SM02所示化合物的盐选自盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，较佳地为盐酸盐。

上述式SM02所示化合物的盐可以由化合物SM02与酸反应制得，所述酸选自盐酸、硫酸、醋酸、磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。

优选地，上述还原胺化反应在碱存在条件下进行，所述碱比如是三乙胺、DIPEA、或DBU等。

本发明中，所述SM01化合物可按本领域常规的制备方法制得。

在一种实施方式中，上述式SM01所示化合物较佳地由包括以下步骤的方法制备：

1)使式I所示化合物2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯与N,N-二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，得到式II所示化合物2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯；

2)使式II所示化合物发生还原反应，生成式III所示化合物3-(4-(2-羟基乙基)环己基)-1,1-二甲基脲；

3)使式III所示化合物发生氧化反应，得到式SM01所示化合物2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙醛。

合成路线为：

优选地，步骤1)中所述酰化反应在碱存在的条件下进行，所用的碱选自三乙胺、DIPEA、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，碱的当量为1～10eq。

优选地，上述步骤1)中所述酰化反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、DMF、乙腈、甲苯或者它们两种以上的混合物。

上述步骤1)中所述酰化反应的反应温度优选为-20～100℃，反应时间优选为1-48h。

优选地，步骤2)中所述还原反应的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾，还原剂的当量为1～10eq。

上述步骤2)中所述还原反应的溶剂优选自甲醇、四氢呋喃、乙醇或者它们两种以上的混合物。

上述步骤2)中所述还原反应的反应温度优选为-20～100℃，反应时间优选为1-48h。

按本领域常识，步骤3)中所述氧化反应可为本领域常规的氧化反应，包括但不限于Swern氧化、TEMPO氧化等。本发明中，所述氧化反应的氧化条件优选自：草酰氯，DMSO；三氧化硫吡啶，DMSO；TEMPO；次氯酸钠；PCC；PDC；或者，过碘酸酯。

上述步骤3)中所述氧化反应的溶剂优选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或者它们两种以上的混合物。

上述步骤3)中所述氧化反应的反应温度优选为-80～100℃，反应时间优选为1-48h。

本发明中，所述SM02化合物可按本领域常规的制备方法制得。

在一种实施方式中，上述式SM02所示化合物通过R-X与哌嗪进行偶联反应制得，合成路线为：

其中X为Cl、Br或I，优选X为Br。R如上定义。

按本领域常识，上述偶联反应一般是在钯催化剂的催化下，在强碱性物质的存在下进行。所述偶联反应的温度优选为50-150℃，哌嗪与R-X的摩尔比优选为1-5:1。

上述钯催化剂优选自Pd₂(dba)₃、四三苯基膦钯或dppf二氯化钯，膦配体为BINAP。上述强碱性物质优选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯。

在另一种可选的实施方式中，上述式SM02所示化合物通过包含下述步骤的方法制得：

①R-X与Pg-哌嗪进行偶联反应，生成SM02-A；

②SM02-A脱保护，去除氨基保护基Pg，得到化合物SM02；

合成路线为：

其中X为Cl、Br或I，优选X为Br；Pg是氨基保护基，选自苄基Bn、甲酸苄酯CBz或叔丁氧羰基Boc；R如上定义。

按本领域常识，上述步骤①中所述偶联反应一般是在钯催化剂催化下进行，所述钯催化剂优选自Pd₂(dba)₃、四三苯基膦钯或dppf二氯化钯，膦配体为BINAP。

优选地，步骤①中所述偶联反应在碱存在下进行，所用的碱优选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯。

上述步骤①中所述偶联反应的溶剂优选自甲苯、二甲苯或者它们的混合物。

上述步骤①中所述偶联反应的反应温度优选为-20～180℃，反应时间优选为1-48h。

优选地，步骤②中所述脱保护反应在酸存在下进行，所用的酸优选自氯化氢(比如氯化氢乙醇溶液)、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸。

上述步骤②中所述脱保护反应所用的溶剂优选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或者它们两种以上的混合物。

上述步骤②中所述脱保护反应温度优选为-80～100℃，反应时间优选为1-48h。

更具体地，步骤②中所述脱保护反应当Pg为叔丁氧羰基Boc时，加入酸来脱氨基保护基，所述酸为氯化氢有机溶液(比如氯化氢乙醇溶液)或三氟乙酸等；或者，当Pg为苄基Bn或甲酸苄酯CBz时，使用钯碳加氢来脱氨基保护基，加氢压力为0.1-1Mpa。

本发明的另一方面提供了一种包含上述式IB所示环己烷衍生物和化合物imp1的组合物，其中式IB所示环己烷衍生物与化合物imp1的质量比在99.5:0.05以上：

其中，基团R的定义如前所述。

较佳地，上述组合物中，式IB所示环己烷衍生物与imp1的质量比在99.7:0.02以上。

本发明的另一方面提供了一种包含所述式IB所示环己烷衍生物的组合物，其中IB所示环己烷衍生物占所述组合物质量的99.5％以上；imp1、imp6和imp8相对于式IB所示环己烷衍生物的质量比均在0.1％以下：

其中，基团R的定义如前所述。

较佳地，imp6和imp8相对于式IB所示环己烷衍生物的质量比各自独立地在0.05％以下。

更佳地，imp6和imp8相对于式IB所示环己烷衍生物的质量比各自独立地在0.02％以下。

更佳地，化合物imp1相对于式IB所示环己烷衍生物的质量比在0.05％以下，进一步地在0.02％以下。

最佳地，所述组合物中不含imp6和/或imp8。

在本发明的一优选实施方式中，所述组合物中，式IB所示环己烷衍生物的含量占所述组合物质量的99.6％以上，例如99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。

本发明的方法副反应少，通过该方法制备的环己烷衍生物IB产物纯度高、收率高，大大降低了杂质含量，特别是二聚体杂质imp6和imp8、以及单甲基杂质imp1含量低(单杂小于0.1％)，因而产品纯度高，容易达到药物质量标准，更适合工业化大规模生产。

具体实施方式

本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如式I所示化合物和化合物I都是指代相同的化合物。类似地，式IB所示化合物和化合物IB都是指代相同的化合物。

本文中，化合物imp6和imp8属于二聚体杂质，化合物imp1属于单甲基杂质(或称掉甲基杂质、去甲基杂质)。

从商品原料式I所示化合物2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯出发，直至最终产物环己烷衍生物IB的制备，本发明的制备方法总体上分为四个步骤：

1)使式I所示化合物2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯与N,N-二甲氨基甲酰氯进行酰化反应，得到式II所示化合物2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙酸乙酯；

2)使式II所示化合物发生还原反应，生成式III所示化合物3-(4-(2-羟基乙基)环己基)-1,1-二甲基脲；

3)使式III所示化合物发生氧化反应，得到式SM01所示化合物2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙醛；

4)使式SM01所示化合物与式SM02所示化合物进行还原胺化反应，得到式IB所示环己烷衍生物；

合成路线为：

其中R为：

在优选的实施方式中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、干燥等纯化操作。在最后一步即步骤4)的还原胺化反应之后，所进行的产物纯化操作甚至可以不包括柱层析纯化，也能得到不含二聚体杂质imp6和imp8、单甲基杂质imp1的产物，或者含量极低，几乎检测不出。通过省去柱层析纯化步骤，可以大大提高生产率，并且显著降低生产成本。

应理解，当式IB的环己烷衍生物具有特定的立体构型，则按照本领域常识，化合物SM01以及其相应的反应原料都具有相对应的立体构型。例如，在一具体实施方式中，式IB化合物为N’-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(下式IB-1)时，则SM01为1,1-二甲基-3-(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)脲，可采用反式-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯制备该SM01。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

需说明的是，发明人还对包括CN106518841A在内的现有技术方法进行了验证，实验表明现有技术的方法中最后一步上脲基团，产物均存在单甲基杂质imp1；且采用烷基化路线无论是先上脲还是最后一步上脲，产物中均存在脲基团被亲核取代的二聚杂质imp6和imp8。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法能够以高收率制备得到式IB的环己烷衍生物，并且产物中杂质含量低，特别是二聚体杂质imp6和imp8、以及单甲基杂质imp1含量低(单杂小于0.1wt％)。而且，反应条件温和，易于控制，因而操作简单、安全。

以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。

本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。

本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。

实施例

试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。

检测仪器：

核磁共振仪型号：Bruker avance HD 600MHz，Bruker avance III 400MHz；

质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120B，检测器为DAD。

实施例1反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙醛(化合物SM01-1)的制备

反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酸乙酯(化合物II)的制备：

于500ml单口烧瓶中，加入反式-2-(4-氨基环己基)乙酸乙酯盐酸盐(化合物I)(44.2g，0.2mol)，三乙胺(84ml，0.6mol，3eq)，二氯甲烷(250ml)，混合搅拌，冰浴冷却至10℃以下，滴加N,N-二甲氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液(N,N-二甲氨基甲酰氯32.2g，0.3mol，1.5eq溶于50ml二氯甲烷中)滴毕，自然升温，搅拌反应2h。取样检测原料反应完全，将反应液倒入100ml冰冷的1N稀盐酸中搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷(100ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酸乙酯中间体(化合物II)，白色固体55g。

反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙醇(化合物III)的制备：

于1L单口烧瓶中，加入中间体化合物II(55g，0.2mol)，四氢呋喃(500ml)，搅拌溶清。分批加入硼氢化钠(38g，1mol，5eq)。加毕，搅拌15min后，滴加甲醇(250ml)。滴毕，升温回流反应过夜，取样检测原料反应完全，停止加热，待反应冷却至室温后，旋干反应液，残留物加水(300ml)和乙酸乙酯(250ml)搅拌溶清，分液，水相用乙酸乙酯(150ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙醇(化合物III)，白色固体31.2g。

反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙醛(SM01-1)的制备：

Swern氧化

于250ml三口烧瓶中，加入DMSO(4.37g，0.056mol，3eq)，溶于50ml二氯甲烷中，氮气置换，干冰浴冷却至-78℃。滴加草酰氯(4.74g，0.0373mol，2eq)，控温不超过-65℃。滴毕，保温-70～-78℃反应1小时。滴加化合物III的二氯甲烷溶液(反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙醇4g，0.0187mol，溶于30ml二氯甲烷)，控温不超过-65℃。滴毕，保温-70～-78℃反应1小时。加入三乙胺(26ml，0.1867mol，10eq)，控温不超过-45℃。加毕，撤除干冰浴，自然升温至-20℃，将反应液倒入冰冷的1N盐酸(100ml)中，搅拌15min。分液，水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得淡黄色固体3.8g。经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得反式-2-(4-(3,3-二甲基脲基)环己基)乙醛(化合物SM01-1)，白色固体3g。

ESI:M+1＝213

TEMPO氧化

于250ml三口烧瓶中，加入化合物III(4.28g，0.02mol)，TEMPO(0.03g，0.0002mol，0.01eq)，碳酸氢钠(4.2g，0.05mol，2.5eq)，溴化钠(0.2g，0.002mol，0.1eq)，二氯甲烷(50ml)，水(50ml)，混合搅拌溶清后，冰盐浴冷却至0℃。滴加10％的次氯酸钠溶液，控温不超过5℃。滴毕，于0～10℃反应30min，取样检测原料基本反应完全。反应液分液，水相用二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到浅棕色油状物5g。经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得反式-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙醇(化合物III)，白色固体3.1g。

ESI:M+1＝213

实施例2 1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪(化合物SM02-1)的制备

于500ml单口烧瓶中，加入7-溴苯并噻吩(21.2g，0.1mol)，Boc哌嗪(20.5g，0.11mol，1.1eq)，叔丁醇钾(16.8g，0.15mol，1.5eq)，甲苯(300ml)，混合搅拌，氮气置换3次。加入BINAP(3.74g)，Pd₂(dba)₃(2g)后，氮气置换3次。放入油浴中升温至100℃，搅拌反应过夜(8h)。取样点板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，原料基本反应完全。停止加热，待反应液冷却至室温后，硅藻土抽滤，滤饼用甲苯(300ml)淋洗，合并滤液，饱和食盐水洗涤，旋干(水浴45℃～60℃)得到棕红色油状物38g。经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝50：1～30：1，得到中间体SM02-A1，淡黄色油状物21.2g。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.55 1H d，7.42 1H d，7.33 2H m，6.93 1H d，3.674Hm，3.17 4H m，1.51 9H s

于500L单口烧瓶中，加入上述中间体SM02-A1(21.2g)，氯化氢乙醇溶液(20ml)，无水乙醇(150ml)混合，油浴55℃加热反应2h，反应过程中有白色固体析出。取样点板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，原料基本反应完全。停止加热，待反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到SM02-1盐酸盐，类白色固体15g。

上述15g盐酸盐经氢氧化钠溶液游离后，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干后，得到黄色油状物12g，即为1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪(SM02-1)。

ESI:M+1＝219

实施例3 N’-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(化合物IB-1)的制备

用SM02-1盐酸盐制备IB-1

于100ml单口烧瓶中，加入SM01-1(1.7g，0.008mol)，SM02-1盐酸盐(2.03g，0.008mol，1eq)，三乙胺(1.3ml，0.0096mol，1.2eq)，二氯甲烷50ml，混合搅拌溶清，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.6g，0.0241mol，1.5eq)。加毕，搅拌反应4h。取样检测，原料基本反应完全，反应液倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌15min，分液，水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得粗品3.4g，经乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色得到IB-1白色固体1.6g，HPLC检测到单杂小于0.1％，收率48％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.52 1H d，7.41 1H d，7.32 2H m，6.94 1H d，4.12 1Hd，3.59 1H m，3.29 4H s，2.88 6H s，2.72 4H m，2.50 2H m，2.03 2H m，1.79 2H m，1.502H m，1.26 1H m，1.11 4H m；

MS(EI)m/z:M+1＝415

HPLC:imp1 0.02％；目的产物99.76％；imp6N/A，imp8N/A；无大于0.1％单杂。

用SM02-1游离碱制备IB-1：

于100ml单口烧瓶中，加入SM01-1(1.7g，0.008mol)，SM02-1游离碱(1.75g，0.008mol，1eq)，二氯甲烷50ml，混合搅拌溶清，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.6g，0.0241mol，1.5eq)。加毕，搅拌反应4h。取样检测，原料基本反应完全，反应液倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌15min，分液，水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得粗品3.2g。经乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色得到IB-1白色固体1.7g，HPLC检测到单杂小于0.1％，51％收率。

实施例4-8合成不同R取代基的IB化合物

参照实施例1-3中的合成方法，按下述合成路线合成不同R取代基的IB化合物。相应的结构和收率见下表1。

表1、多种IB化合物的收率

经HPLC检测，实施例4-8所制得的产物中无大于0.1％的单杂，IB化合物占99.5％以上。

对比例1用SM02与反式-对甲苯磺酸2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酯(式TM)制备IB-1

于100ml单口烧瓶中，加入反式-对甲苯磺酸2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酯(化合物TM)(1.47g，0.004mol)，SM02(0.96g，0.0044mol，1.1eq)，碳酸钾(1.1g，0.008mol，2eq)，乙腈(40ml)，混合搅拌，油浴75℃加热反应过夜。取样检测，原料反应完全后，停止加热。待反应液冷却至室温后，旋干溶剂，残留物加水(50ml)和二氯甲烷(30ml)搅拌溶清，分液。水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到棕色固体2.5g。经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得淡黄色固体1.8g，经乙酸乙酯重结晶得到IB-1白色固体0.8g。

HPLC：IB-1，86.35％；二聚物杂质imp8，13.22％。

产物中包含二聚物杂质imp8，结构式为：

对比例2用其他合成路线制备IB-1

于2L单口烧瓶中，加入化合物A(100g)，无水甲醇700ml，混合搅拌，加入氯化氢乙醇溶液(100ml)后，油浴升温55℃搅拌反应，随着反应有白色固体析出，反应2h后，取样检测中间体A反应完全，停止加热，待反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到中间体B，类白色固体85g。

于2L单口烧瓶中，加入中间体B(62.28g，0.15mol)，氢氧化钠水溶液(氢氧化钠60g，1.5mol，10eq，溶于375ml水中)，二氯甲烷(375ml)，混合，加入四丁基溴化磷(6g)，搅拌溶清。冰浴冷却至5℃，滴加二甲氨基甲酰氯(64.2g，0.6mol，4eq)，约45min滴完。滴毕，于25℃油浴升温搅拌反应过夜(8h)。取样检测，原料基本反应完全，反应液分液，水相用二氯甲烷(200ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到IB-1粗品100g，淡黄色粘稠固体。

HPLC：imp1 32.25％；目的产物61.35％；imp6 0.28％。

IB-1粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到淡黄色固体80g，上述固体用800ml乙酸乙酯重结晶，得到IB-1白色固体35g。

HPLC：imp1 0.06％；目的产物99.64％；imp6 0.29％。

该路线最后一步中，与二甲氨基甲酰氯的反应，粗品中有约30％的单甲基杂质imp1，乙酸乙酯重结晶无法去除该杂质，而采用多次柱层析无法将该杂质降到0.05％以下。

产物中包含二聚物杂质imp6，结构式为：

专利CN106518841A中最后一步上脲结果同对比例2，存在大量单甲基杂质和二聚杂质，无法除去。

上述实验表明，本发明的方法制备的产物IB-1纯度高，大大降低了杂质含量、特别是二聚体杂质和单甲基杂质含量(单杂小于0.1％)，容易达到药物质量标准。而且后处理简单，能够显著降低生产成本，因而更适合工业化大规模生产。