一种硝酸舍他康唑中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种硝酸舍他康唑中间体的制备方法 (Preparation method of sertaconazole nitrate intermediate ) 是由 韦家华 李博福 刘玉 于 2021-07-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种硝酸舍他康唑中间体的制备方法,以环己烷为反应溶剂,在过氧化苯甲酰的存在下,使3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与溴化试剂反应,生成3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩。本发明以环己烷为反应溶剂承载用于制备3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的溴化反应。与四氯化碳相比,环己烷的毒性更小,不会与臭氧反应而破坏大气层。而且其使用不受到限制,更有利于工业生产。(The invention discloses a preparation method of a sertaconazole nitrate intermediate, which takes cyclohexane as a reaction solvent, and leads 3-methyl-7-chlorobenzo [ b ] thiophene to react with a bromination reagent in the presence of benzoyl peroxide to generate 3-bromomethyl-7-chlorobenzo [ b ] thiophene. The invention uses cyclohexane as reaction solvent to carry bromination reaction for preparing 3-bromomethyl-7-chlorobenzo [ b ] thiophene. Cyclohexane is less toxic than carbon tetrachloride and does not react with ozone and destroy the atmosphere. And the use of the method is not limited, and the method is more favorable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及一种硝酸舍他康唑中间体的制备方法。
背景技术
硝酸舍他康唑，分子式：C20H15Cl3N2OS·HNO3，化学名1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2,4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐，是人工合成的咪唑类广普抗真菌药，对皮肤真菌、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和杀灭作用，对革兰氏阳性菌有较强抗菌作用。
硝酸舍他康唑常见的合成工艺是使1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇和3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩进行成盐反应，制备硝酸舍他康唑。
对于硝酸舍他康唑的中间体3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩，专利文献CN112694470A记载了以下的制备过程：以邻氯硫酚和氯丙酮作为起始原料，经过酰化、环合、溴化后得到3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩。其中，在溴化步骤中，以四氯化碳作为反应溶剂。
众所周知，四氯化碳挥发后气体分子会与臭氧在光照下发生反应进而消耗臭氧，使臭氧层变得稀簿，破坏整个大气层，因此，出于环保的需要，在实际的工业生产中，四氯化碳的使用逐渐受到限制。
有鉴于此，寻找其它合适的溶剂代替四氯化碳用于上述的溴化反应来制备3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩，是十分重要的。
发明内容
本发明的发明人通过不断的探索试验，发现环己烷可以作为溶剂代替四氯化碳用于制备3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩。更出人意料地是，本发明人发现，当采用环己烷作为反应溶剂时，相比于四氯化碳，3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的产率和纯度都有明显的提高，并基于此，完成了本发明。
具体技术方案如下。
本发明提供了一种硝酸舍他康唑中间体的制备方法，以环己烷为反应溶剂，在过氧化苯甲酰的存在下，使3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与溴化试剂反应，生成3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩。
在本发明的一些实施方式中，所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺。
在本发明的一些实施方式中，其特征在于，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与溴化试剂的摩尔比为1：(1-1.1)。
在本发明的一些实施方式中，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与溴化试剂的摩尔比为1：1.05。
在本发明的一些实施方式中，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与过氧化苯甲酰的摩尔比为1：(0.04-0.1)。
在本发明的一些实施方式中，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与过氧化苯甲酰的摩尔比为1：0.05。
在本发明的一些实施方式中，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与环己烷的质量比为1：(6-10)。
在本发明的一些实施方式中，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与环己烷的质量比为1：(7-8)。
在本发明的一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：
向环己烷中加入3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，并采用灯泡照射，
在搅拌下加入过氧化苯甲酰，加热至沸，
分批加入溴化试剂，加入完毕后，在沸腾下继续搅拌4-6小时。
在本发明的一些实施方式中，所述方法还包括：搅拌完毕后，冷却、过滤、浓缩滤液至有沉淀析出后静置3-5小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤。
有益效果
本发明以环己烷为反应溶剂承载用于制备3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的溴化反应。与四氯化碳相比，环己烷的毒性更小，不会与臭氧反应而破坏大气层。而且其使用不受限制，更适于工业化生产。
更为重要地是，将反应溶剂更换为环己烷后，3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的产率和纯度均有明显的提升，产生了预料不到的技术效果。
附图说明
图1是实施例3制备的3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的核磁谱图；
图2是实施例3制备的3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的HPLC纯度的色谱图；
图3是对比例1制备的3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的HPLC纯度的色谱图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面通过具体实施例将对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述。
需要说明的是，以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1制备3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩
(1)邻氯苯硫代丙酮的制备
将80kg纯化水加入反应釜中，打开搅拌，边搅拌边加入2.92kg氢氧化钠，使之完全溶解，得到3.6wt％氢氧化钠溶液，再加入10.4kg邻氯硫酚，室温搅拌30min；搅拌下加入6.66kg氯丙酮，加完再搅拌反应60min，反应完毕后静置，分层为水层和油层。然后加21.36kg乙醚萃取水层，水洗3次。分层收集乙醚层，与油层合并后减压蒸馏，回收乙醚，得邻氯苯硫代丙酮12.14kg。
(2)制备3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩
在反应釜A中加入121.4kg多聚磷酸，搅拌，再加入12.14kg邻氯苯硫代丙酮，升温至120℃开始保温5小时，控制温度在120～140℃。在另一反应釜B中加入水，降温备用。放出反应釜A中的反应液，缓慢加入另一反应釜B中稀释。加入86.20kg乙醚萃取，静置分层，取乙醚层。乙醚层水洗后浓缩，减压蒸馏；收集135～137℃/10mmHg馏分，得3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩16.72kg。
实施例2溴化反应溶剂的考察
以实施例1制备的3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩为底物，以N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化试剂，以过氧化苯甲酰为引发剂，按以下的制备过程，考察不同种类的有机溶剂作为反应溶剂时3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的制备情况。
具体的制备过程如下：
在反应瓶中加入溶剂和3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，200W灯泡照射，搅拌下，投入过氧化苯甲酰，加热至沸，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌4小时。
上述反应的投料配比如下：
原料
投料量
物质的量
摩尔比
3-甲基-7氯苯并[b]噻吩
29.3g
0.16mol
1
过氧化苯甲酰
1.76g
0.0072mol
0.045
N-溴代丁二酰亚胺
29.89g
0.168mol
1.05
溶剂
230g
——
——
筛选方法如下：
在N-溴代丁二酰亚胺加料完毕后，按以下方式对有机溶剂进行筛选：
(1)继续搅拌2小时后，以石油醚(PE)为展开剂进行簿层色谱(TLC)分析，以监控反应过程，并确定底物的溴化反应是否发生。如果根据簿层色谱分析确定溴化反应未发生，则表明该有机溶剂不能作为溴化反应溶剂。
(2)在确定溴化反应能够发生的情况下，在搅拌4小时后对反应液采用高效液相色谱HPLC(面积归一化法)跟踪反应转化路径；通过产物与底物(加样)定位分析确定反应液中各组分的相对保留时间，考察各溶剂对反应进程的影响，从而确定在反应液中除了生成目标产物一溴代产物外，是否还存在其它副产物二溴代物、三溴代物。如果生成了二溴代物、三溴代物，则表明该有机溶剂影响溴化反应的选择性，不适合做为溴化反应溶剂。
考察结果如下表所示。
从上表中可以看出，当使用二氯甲烷、乙腈、1、2-二氯乙烷作为反应溶剂时，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩无法发生溴化反应。
当使用三氯甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、环氧丙烷、二甲基乙酰胺、乙酸丙酯、乙酸乙酯作为反应溶剂时，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩可以发生溴化反应，但是溴化反应的选择性差，除了生成目标产物一溴代物外，还生成了较多的二溴代物和/或三溴代物，因此也不适合作为本发明的反应溶剂。
当使用环已烷和苯作为反应溶剂时，溴化反应能够发生且选择性较好，除了生成目标产物一溴代物外，基本不生成二溴代物和/或三溴代物，因此从化学反应的角度考虑，环已烷和苯可以作为溴化反应溶剂。但是考虑到苯作为有机溶剂，其毒性大于四氯化碳，因此从环保的角度，本发明选择环已烷作为反应溶剂。
3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的制备
实施例3溶剂为环己烷
在反应瓶中加入228.54g环已烷，29.30g 3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，200W灯泡照射，搅拌下，投入1.94g过氧化苯甲酰，加热至沸，分批加入29.89g N-溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌5小时。冷却，过滤，浓缩滤液至有沉淀析出后静置4小时，过滤，滤饼用21.8g石油醚(Ⅱ)洗涤，得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末23.92g，其核磁谱图如图1所示。
对比例1溶剂为四氯化碳
对比例1与实施例3的区别仅在与将实施例3中的溶剂环己烷替换为四氯化碳，其它与实施例3相同。
实施例3以及对比例1产物的性状、摩尔收率和HPLC纯度如下表所示。
产物性状
HPLC纯度
摩尔收率
实施例3
深黄色晶体
98.1％
57％
对比例1
深黄色晶体
94.0％
54％
其中，实施例3和对比例1的HPLC纯度的色谱图分别如图2及图3所示。HPLC检测根据《中华人民共和国药典》2015年版四部通则0512)进行。
摩尔收率＝产物3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的摩尔数/底物3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩的摩尔数。
从上表中可以看出，实施例3与对比例1相比，在将四氯化碳替换为环己烷作为反应溶剂后，无论是收率还是纯度出人预料的均有明显提升。而且环己烷的毒性更小，不会与臭氧反应而破坏大气层，其使用不受到限制，更有利于工业生产。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域中的技术人员来说，本申请可以有各种修改和变化。凡在本申请的主旨和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
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