阅读说明：本技术 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法 (Post-treatment method of Sacubitril valsartan sodium intermediate ) 是由 郑希冬 邹斌彬 谭鑫强 吴超男 陈雪兰 龙承基 于 2019-11-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。该方法采用合适的缚酸剂,对氯化亚砜/乙醇体系制备得到的中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)粗产品中的酸性物质进行脱除,可以得到纯度高的中间体1,该方法操作简单,克服了现有技术采用正庚烷反复减压浓缩的方法对仪器设备的腐蚀性问题。本发明所述后处理方法更有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备,适用于大规模产业化生产。(The invention discloses a post-treatment method of a Sacubitril valsartan sodium intermediate. According to the method, an appropriate acid-binding agent is adopted to remove acidic substances in the intermediate 1((2R,4S) -4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-methyl ethyl valerate hydrochloride) crude product prepared by a thionyl chloride/ethanol system, so that the intermediate 1 with high purity can be obtained, the method is simple to operate, and the problem of corrosion of instruments and equipment by adopting a method of repeated reduced pressure concentration of n-heptane in the prior art is solved. The post-treatment method is more beneficial to the subsequent preparation of the valsartan sodium from the Sacubitril and is suitable for large-scale industrial production.)

一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。

背景技术

沙库巴曲缬沙坦钠是脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦的组合复方，适用于有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)的患者，其优点是可以降低心血管死亡和心力衰竭住院的概率，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性，具有广阔的市场前景。

目前合成沙库巴曲缬沙坦钠的方法基本是由沙库巴曲与缬沙坦及氢氧化钠的水溶液共结晶而制得，如WO2008/083967公开了一种制备沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，反应路线如下：

其中，缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，主要合成焦点集中在沙库巴曲的合成上。实践中发现，上述合成路线中由于氯化亚砜过量加入，使制备得到的中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)存在大量的酸性物质。酸性物质的存在一方面会影响后续反应的进行，另一方面中间体1的主体结构(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯在酸性条件下，容易发生氨基与酯基缩合的胺解反应，形成胺解杂质；或者是发生氢离子催化的酯键水解反应，形成水解杂质；这两种杂质的存在都将影响终产物的纯度，因此现有技术中，希望在得到(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐时，能有效地去除酸性物质。

为了除去中间体1中的酸性物质，中国专利申请CN101631765A公开了一种用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法，在说明书的实施例9-1中，将制备得到的含有中间体1的反应液通过补加正庚烷反复减压浓缩夹带以去除酸性物质，但是该方法仅能去除部分酸性物质，除杂效果不佳，纯度不理想，并且在正庚烷反复浓缩(套蒸)及成品烘干过程中，会产生大量的酸雾，对仪器设备的腐蚀性很大，不利于产品扩大化和规模化生产。

因此，迫切需要提供一种可以去除大部分酸性物质，提高中间体1纯度，减少对仪器设备腐蚀性的沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术除酸不彻底、纯度不理想、除酸方法对仪器设备具有腐蚀性的缺陷，提供一种更有效除酸，提高中间体1纯度，并且能避免对仪器设备产生较大腐蚀性的沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；

具体包括以下步骤：

S1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇中与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；

S2.于步骤S1.所得反应液中加入缚酸剂，充分反应后减压浓缩至无明显液滴，加入非质子性溶剂搅拌，抽滤，滤液减压浓缩，即得；

其中，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑、吡啶或四丁基溴化铵；缚酸剂与起始原料的摩尔量比为(1～5):1。

本发明提供了一种全新的中间体1后处理方法，利用特定的缚酸剂与反应过程中过量的二氯亚砜、盐酸等酸性物质反应，形成酸式盐，反应液浓缩后，加入乙酸乙酯溶解中间体1，酸式盐不溶于乙酸乙酯可被过滤去除。发明人在实践中发现，中间体1的产率会受缚酸剂碱性强弱的影响，如N,N-二异丙基乙胺和三乙胺碱性过强不利于形成盐酸盐，影响析晶，会显著降低中间体1的收率。

优选地，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑。发明人惊喜地发现，当缚酸剂为咪唑时，所得中间体1的收率和纯度均较好，其原因是：咪唑显弱碱性，同时又具有酸性，可与氯亚砜、盐酸等酸性物质形成稳定的酸式盐，以其为缚酸剂，既可以不破坏中间体1的盐酸盐结构，又能去除酸性物质，提高中间体1的收率，显著减少胺解杂质和水解杂质的产生。

优选地，步骤S2.中，所述缚酸剂与起始原料的摩尔量比为2:1。据信，在此条件下，缚酸剂可以与反应液中的酸性物质充分反应，提高试剂的利用率。

进一步地，步骤S2.中，所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、***、丙酮或乙酸乙酯中的一种。

优选地，步骤S2.中，所述非质子性溶剂为乙酸乙酯。

更进一步地，步骤S2.中，所述加入非质子性溶剂搅拌的时间为5～20min。

进一步地，步骤S1.中，所述反应液中含有水解杂质(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸≥0.1％，和/或胺解杂质(3R,5S)-5-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮≥1％。

更进一步地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(30～80)。

优选地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(50～80)。

更优选地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:50。据信，在此条件下，无水乙醇的量可供起始原料与氯化亚砜进行充分接触和反应，提高试剂的利用率。

进一步地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～5)。

优选地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～3)。

更优选地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:2。据信，在此条件下，起始原料和氯化亚砜可以充分反应完全，提高试剂的利用率。

更进一步地，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加速度为1～2mL/min。

进一步地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的温度为70～80℃。

更进一步地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的时间为1～2h。

优选地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的反应时间为1.5h。

进一步地，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加温度在10℃以下

本发明具有以下有益效果：

本发明提供了一种全新的(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐后处理方法，利用缚酸剂与反应过程中过量的二氯亚砜、盐酸等酸性物质反应，形成酸式盐，再用乙酸乙酯去除，可以得到纯度高的(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，并且方法操作简单，可显著减少正庚烷反复减压浓缩产生酸雾对仪器设备的腐蚀性，有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备，适用于大规模产业化生产。

附图说明

图1为本发明中间体1系统适用性溶液高效液相色谱图。

图2为本发明水解杂质系统适用性溶液高效液相色谱图。

图3为本发明胺解杂质系统适用性溶液高效液相色谱图。

图4为本发明实施例1制备的中间体1高效液相色谱图。

图5为本发明实施例2制备的中间体1高效液相色谱图。

图6为本发明实施例3制备的中间体1高效液相色谱图。

图7为本发明对比例1制备的中间体1高效液相色谱图。

图8为本发明对比例2制备的中间体1高效液相色谱图。

图9为本发明对比例3制备的中间体1高效液相色谱图。

具体实施方式

以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购，其中，中间体1、水解杂质和胺解杂质对照品均购自南京华威医药科技集团有限公司。

实施例1中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备

采用如下方法制备分离得到所述中间体1：

S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；

S2.于步骤S1所得反应液中加入35.5g咪唑(2eq)，搅拌10min，减压浓缩至无明显液滴，加入600g乙酸乙酯，搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩，得81.6g中间体1。

实施例2中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备

采用如下方法制备分离得到所述中间体1：

S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；

S2.于步骤S1所得反应液中加入41.3g吡啶(2eq)，搅拌10min，减压浓缩至无明显液滴，加入600g乙酸乙酯，搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩，得77.3g中间体1。

实施例3中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备

采用如下方法制备分离得到所述中间体1：

S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；

S2.于步骤S1所得反应液中加入168.1g四丁基溴化铵(2eq)，搅拌10min，减压浓缩至无明显液滴，加入600g乙酸乙酯，搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩，得78.5g中间体1。

实施例4中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备

与实施例1不同之处在于，实施例4的步骤S2.中，加入的咪唑与起始原料的摩尔量比为1:1，采用的非质子性溶剂为二氯甲烷，其余参数及操作参考实施例1，得80.9g中间体1，收率为89.2％。

实施例5中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备

与实施例1不同之处在于，实施例5的步骤S2.中，加入的咪唑与起始原料的摩尔量比为5:1，采用的非质子性溶剂为丙酮，其余参数及操作参考实施例1，得80.7g中间体1，收率为89.0％。

对比例1中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备

采用如下方法制备分离得到所述中间体1：

S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；

S2.于步骤S1所得反应液中加入67.4g N,N-二异丙基乙胺(2eq)，搅拌10min，减压浓缩至无明显液滴，加入600g乙酸乙酯，搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩，得70.9g中间体1。

对比例2中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备

采用如下方法制备分离得到所述中间体1：

S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；

S2.于步骤S1所得反应液中加入52.8g三乙胺(2eq)，搅拌10min，减压浓缩至无明显液滴，加入600g乙酸乙酯，搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩，得69.6g中间体1。

对比例3中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备

参考中国专利申请CN101631765A实施例9-1方法2制备分离得到所述中间体1，具体步骤如下：

S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；

S2.将步骤S1所得反应液减压蒸馏除去溶剂，加入1000mL正庚烷混合，减压蒸馏除去溶剂，加入1000mL正庚烷混合，减压蒸馏除去1/3溶剂，加入1000mL正庚烷混合，经1h将混合液冷却至室温，搅拌2h，过滤收集固体，用正庚烷洗涤、干燥后，得78.9g中间体1。

实验例1中间体1的杂质、纯度、收率检测结果

利用高效液相色谱仪，对实施例1～3和对比例1～3所制得的中间体1的杂质、纯度进行检测，计算分离收率。

其中，系统适用性溶液：分别精密称取中间体1、水解杂质和胺解杂质对照品适量，分别用乙腈水溶液(乙腈:水＝33:67)溶解并稀释制成每1mL溶液中含中间体1、水解杂质和胺解杂质为1mg、0.01mg和0.01mg的对照品溶液，作为系统适用性溶液。

供试品溶液：分别取实施例1～3或对比例1～3制备得到的中间体1样品10mg，精密称定，置于10ml容量瓶中，用乙腈水溶液(乙腈:水＝33:67)溶解并稀释、定容，摇匀，作为供试品溶液。

高效液相色谱条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，设置检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，进样量10μL，以0.1％的三氟乙酸水溶液为流动相A，以0.1％三氟乙酸乙腈溶液为流动相B，按表1条件进行梯度洗脱，记录色谱图。

表1高效液相色谱梯度洗脱条件

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	67	33
26	67	33
			38	20	80
50	20	80
			51	67	33
60	67	33

实验结果参见图1～7和表2，其中，图4～9与图1～3相对比可知，2.5～2.8min左右出现的峰为水解杂质峰，6.4～6.9min左右出现的峰为中间体1，22.0～23.4min左右出现的峰为胺解杂质峰。

表2实施例和对比例所得中间体1的杂质、纯度、收率

注：检测限：胺解杂质应不得超过1.0％，其它单个杂质应不得超过0.5％，总杂质应不得超过2.0％。

由表2可见：

(1)实施例1～3以咪唑、吡啶或四丁基溴化铵作为缚酸剂，所得中间体1的水解或胺解杂质较少，纯度均在99％以上，且收率也均在85％以上，其中，实施例1采用的咪唑处理所得中间体1的纯度和收率均较高，为本发明最佳实施例；

(2)对比例1～2以N,N-二异丙基乙胺和三乙胺等碱性较强物质作为缚酸剂，会对中间体1的盐酸盐结构进行破坏，增加了水解杂质的产生，显著降低了中间体的纯度和收率；

(3)对比例3采用正庚烷套蒸的方法对中间体1进行后处理，其纯度和收率都不如实施例1高，并且具体操作步骤繁琐、对仪器设备损害较大。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。