用于治疗癌症的IL-1β结合抗体
阅读说明：本技术 用于治疗癌症的IL-1β结合抗体 (IL-1 β binding antibodies for the treatment of cancer ) 是由 M·利格罗斯-萨伊兰 P·马特查巴 T·索伦 P·里德凯尔 P·莉比 P·奥特韦尔 Y· 于 2018-06-22 设计创作，主要内容包括：本公开涉及IL-1β结合抗体或其功能片段、尤其是卡那吉努单抗或其功能片段或格沃吉珠单抗或其功能片段、以及生物标志物在治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症中的用途。(The present disclosure relates to the use of IL-1 β binding antibodies or functional fragments thereof, in particular canargiunumab or functional fragments thereof or gavagizumab or functional fragments thereof, and biomarkers for the treatment and/or prevention of cancer with at least a partial basis for inflammation.)
技术领域
本发明涉及IL-1β结合抗体或其功能片段用于治疗和/或预防癌症(所述癌症具有至少部分炎症基础，例如本文所述的癌症，例如肺癌)的用途。
背景技术
肺癌是世界范围内男性和女性中最常见的癌症之一。肺癌分为两种类型：小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。所述类型根据组织学和细胞学观察来区分，其中NSCLC约占肺癌病例的85％。非小细胞肺癌进一步分为亚型，包括但不限于，鳞状细胞癌、腺癌、支气管肺泡癌和大细胞(未分化)癌。尽管有多种治疗选择，但5年生存率仅在10％至17％之间。因此，仍然需要开发针对肺癌的新的治疗选择。
同样地，尽管当前的标准护理已经为其它具有至少部分炎症基础的癌症提供了显著的结果改善，但对于化疗中进展的患者，绝大多数患者患有无法治愈的疾病，生存期有限。
发明内容
本公开涉及IL-1β结合抗体或其功能片段用于治疗和/或预防癌症(所述癌症具有至少部分炎症基础，特别是肺癌)的用途。典型地具有至少部分炎症基础的其它癌症包括结肠直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、***癌、头颈癌、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、***、子宫内膜癌、胰腺癌、神经内分泌癌、血液癌(尤其是多发性骨髓瘤、急性粒细胞白血病(AML))和胆道癌。
本发明的目的是提供一种疗法来改善具有至少部分炎症基础的癌症(例如，本文所述的癌症(例如肺癌))的治疗。因此，本发明涉及IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗、适当地是格沃吉珠单抗)用于治疗和/或预防癌症(所述癌症具有至少部分炎症基础，例如本文所述的癌症(例如肺癌))的新用途。在另一方面，本发明涉及针对施用IL-1β结合抗体或其功能片段的特定临床剂量方案，用于治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症，例如本文所述的癌症(例如肺癌)。在另一方面，患有具有至少部分炎症基础的癌症包括肺癌的受试者，除了施用IL-1β结合抗体或其功能片段之外，还施用一种或多种治疗剂(例如，化学治疗剂)和/或已经接受/将要接受减积手术。
还提供了在有需要的人受试者中治疗或预防具有至少部分炎症基础的癌症(例如本文所述的癌症(例如肺癌))的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段。
本发明的另一方面是IL-1β结合抗体或其功能片段用于制备治疗癌症(所述癌症具有至少部分炎症基础(例如本文所述的癌症(例如肺癌))的药物的用途。
本公开还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗和/或预防患者中具有至少部分炎症基础的癌症，例如本文所述的癌症(例如肺癌)。在某些方面，以每次治疗等于或大于30mg的剂量施用IL-1β结合抗体或其功能片段。在一方面，所述IL-1β结合抗体或其功能片段是卡那吉努单抗，并且以每次治疗约30mg至约450mg的剂量、或每次治疗至少150mg、或每次治疗至少200mg、或以每次治疗200mg至约450mg的剂量施用。在另一方面，所述IL-1β结合抗体或其功能片段是格沃吉珠单抗，并且以每次治疗约30mg至180mg、或每次治疗约60mg至120mg的剂量施用。这样的施用可以是，例如，每两周、每三周或每四周(每月)；并且可以皮下、或静脉内、和/或以包含在预装在注射器中的液体形式或以用于重构的冻干形式来施用。
本发明还涉及高敏感性C反应蛋白(hsCRP)在癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的诊断、患者选择、和/或预后中用作生物标志物。本发明还涉及高敏感性C反应蛋白(hsCRP)在患者中治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)中用作生物标志物。在进一步的方面，本发明涉及高敏感性C反应蛋白(hsCRP)在患者中治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)中用作生物标志物，其中所述患者用IL-1β抑制剂、IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)进行治疗。在一个方面，在首次施用IL-1β抑制剂(例如IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗))之前，患者的hsCRP等于或大于约2mg/L、等于或大于4mg/L、或等于或大于10mg/L。在另一方面，首次施用IL-1β抑制剂(例如IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗))后至少约3个月进行评估，患者的hsCRP水平已降低至低于约3.5mg/L、低于约2.3mg/L，优选地降低至低于约2mg/L、或优选地降低至低于约1.8mg/L。在一些实施例中，在首次施用IL-1β抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)之前，患者的hsCRP水平大于6mg/L、10mg/L、15mg/L，并且例如，在施用所述IL-1β抗体或其功能片段后评估(例如在施用IL-1β抗体或其功能片段后约3个月进行评估)的患者hsCRP水平降低至2.5mg/L或更低。在一些实施例中，首次施用IL-1β抑制剂(例如IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗))后至少约3个月进行评估，与基线相比，患者的hsCRP水平降低了至少20％。在一些实施例中，首次施用IL-1β抑制剂(例如IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗))后至少约3个月进行评估，与基线相比，患者的白介素-6(IL-6)水平降低了至少20％。
在一个方面，本发明的特征在于治疗患有具有至少部分炎症基础的癌症(例如，本文所述的癌症例如肺癌)并且hsCRP水平大于或等于6mg/L，例如10mg/L、15mg/L或20mg/L的人受试者的方法，所述方法包括向受试者施用一定剂量的IL-1β结合抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)。在一个实施例中，以本文描述的剂量施用所述IL-1β抗体或其功能片段。在一个实施例中，所述方法进一步包括在施用IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)后确定受试者中的hsCRP水平，以确定所述疗法在所述受试者中的功效，例如，确定在施用所述IL-1β抗体或其功能片段后评估(例如在施用所述IL-1β抗体或其功能片段后约3个月进行评估)的患者hsCRP水平是否降低至2.5mg/L或更低。
一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于有需要的男性患者，以治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症，例如本文所述的癌症(例如肺癌)。
一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于有需要的患者，以治疗和/或预防癌症，例如具有至少部分炎症基础的癌症，例如本文所述的癌症但不包括肺癌。本申请中公开的每个实施例分别地或组合地应用于该方面。
一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于有需要的患者，以治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症，例如本文所述的癌症但不包括乳腺癌。本申请中公开的每个实施例分别地或组合地应用于该方面。
一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于有需要的患者，以治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症，例如本文所述的癌症，但不包括肺癌和结肠直肠癌。本申请中公开的每个实施例分别地或组合地应用于该方面。
一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于有需要的患者，以治疗和/或预防选自下组的癌症，该组由以下组成：肺癌，尤其是NSCLC、结肠直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、***癌、头颈癌、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、***、子宫内膜癌、胰腺癌、神经内分泌癌、多发性骨髓瘤、急性粒细胞白血病(AML)和胆道癌。
附图说明
图1.CANTOS试验谱。
图2-4.随机分配给安慰剂、50mg卡那吉努单抗、150mg卡那吉努单抗或300mg卡那吉努单抗的CANTOS参与者中的致命癌症(图2)、肺癌(图3)和致命肺癌(图4)的累积发生率。
图5.危险比森林图(已确诊的肺癌患者)-300mg相比于安慰剂。
图6.通过治疗组在第3个月的hsCRP与基线相比的中值变化(已确诊的肺癌分析组)。
图7.自发性人乳腺癌向人骨转移的体内模型预测IL-1β信号转导在乳腺癌骨转移中的关键作用。将两块0.5cm3的人股骨皮下植入8周龄的雌性NOD SCID小鼠中(n＝10/组)。4周后将萤光素酶标记的MDA-MB-231-luc2-TdTomato或T47D细胞注射至后***脂肪垫中。每个实验在三个分开的时间进行，使用不同患者的骨骼进行每次重复。直方图显示与GAPDH相比IL-1B、IL-1R1、胱天蛋白酶1和IL-1Ra拷贝数(dCT)的倍数变化，在体内生长的肿瘤细胞与在组织培养瓶中生长的肿瘤细胞相比(a i)；转移的乳腺肿瘤与未转移的乳腺肿瘤相比(a ii)；循环肿瘤细胞与保留在脂肪垫中的肿瘤细胞相比(a iii)，以及骨转移与相匹配的原发肿瘤相比(a iv)。(b)中显示了IL-1β蛋白表达的倍数变化，(c)中显示了与GAPDH相比与EMT相关的基因(E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和JUP)拷贝数的倍数变化。与原初骨相比，*＝P<0.01**＝P<0.001，***＝P<0.0001，^^^＝P<0.001。
图8.用IL-1B稳定转染乳腺癌细胞。使用具有C端GFP标签的人cDNA ORF质粒或对照质粒，用IL-1B稳定转染MDA-MB-231、MCF7和T47D乳腺癌细胞。a)显示了与乱序序列对照相比，来自IL-1β阳性肿瘤细胞裂解物的pg/ng IL-1β蛋白。b)显示了通过ELISA测量的来自10,000个IL-1β+和对照细胞的分泌IL-1β的pg/ml。IL-1B过表达对MDA-MB-231和MCF7细胞增殖的影响分别在(c和d)中显示。与乱序序列对照相比，显示的数据为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图9.肿瘤来源的IL-1β在体外诱导上皮向间充质转化。稳定转染MDA-MB-231、MCF7和T47D细胞以表达高水平的IL-1B，或转染乱序序列(对照)以评估内源性IL-1B对与转移相关的参数的影响。升高的内源性IL-1B导致肿瘤细胞从上皮变为间充质表型(a)。b)显示分别与GAPDH和β-连环蛋白相比，IL-1B、IL-1R1、E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和JUP的拷贝数和蛋白表达的倍数变化。(c)显示了肿瘤细胞通过基质胶和/或8μM孔侵袭成骨细胞的能力，以及使用伤口闭合测定显示了细胞在24和48小时内迁移的能力(d)。数据显示为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图10.IL-1B的药理阻断抑制体内自发的转移至人骨。携带两块0.5cm3的人股骨的雌性NOD-SCID小鼠在***内注射了MDA-MB-231Luc2-TdTomato细胞。注射肿瘤细胞后一周，小鼠用1mg/kg/天的IL-1Ra、20mg/kg/14天的卡那吉努单抗或安慰剂(对照)进行治疗(n＝10/组)。注射肿瘤细胞后35天选取所有动物。通过萤光素酶成像在体内以及在尸体解剖后立即评估对骨转移的影响(a)并在组织切片上进行离体确认。数据显示为皮下注射D-萤光素2分钟后每秒发出的光子数。(b)中显示了对在循环中检测到的肿瘤细胞数量的影响。*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图11.肿瘤来源的IL-1B在体内促进乳腺癌的骨归巢。向8周大的雌性BALB/c裸鼠经侧尾静脉注射对照(乱序序列)或过表达IL-1B的MDA-MB-231-IL-1B+细胞。通过GFP成像在体内测量骨和肺中的肿瘤生长，并且在组织切片上离体确认发现。a)显示了骨骼中的肿瘤生长；b)显示了带有胫骨的肿瘤的代表性μCT图像，并且该图显示了骨体积(BV)/组织体积(TV)之比，表明对肿瘤引起的骨破坏有影响；c)显示了肺中检测到的来自每种细胞系的肿瘤的数量和大小。*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。(B＝骨骼，T＝肿瘤，L＝肺)
图12.肿瘤细胞-骨细胞相互作用刺激IL-1B产生细胞增殖。单独培养MDA-MB-231或T47D人乳腺癌细胞系，或与活人骨、HS5骨髓细胞或OB1原代成骨细胞组合培养。a)显示了在活人骨盘中培养MDA-MB-231或T47D细胞对分泌到培养基中的IL-1β浓度的影响。b)和c)中显示了MDA-MB-231或T47D细胞与HS5骨细胞共培养对源自细胞分选后的单个细胞类型的IL-1β的影响以及对这些细胞的增殖的影响。d)中显示了MDA-MB-231或T47D细胞与OB1(成骨细胞)共培养对增殖的影响。数据显示为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图13.骨微环境中的IL-1β刺激骨转移微环境的扩展。(a)中显示了向MDA-MB-231或T47D乳腺癌细胞中添加40pg/ml或5ng/ml重组IL-1β的影响，以及b)和c)分别显示了添加20pg/ml、40pg/ml或5ng/ml IL-1B对HS5、骨髓或OB1成骨细胞增殖的影响。(d)在来自10-12周龄雌性IL-1R1基因敲除小鼠的胫骨小梁区域中进行CD34染色后，测量了IL-1驱动的骨血管改变。(e)用1mg/ml/天的IL-1Ra治疗31天的BALB/c裸鼠，以及(f)用10μM卡那吉努单抗治疗4-96小时的C57BL/6小鼠。数据显示为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图14.IL-1信号传导的抑制影响骨完整性和血管。对来自不表达IL-1R1(IL-1R1KO)的小鼠、每天以1mg/kg的IL-1R拮抗剂治疗21天和31天的BALB/c裸鼠和以10mg/kg的卡那吉努单抗(Ilaris)治疗0-96小时的C57BL/6小鼠的胫骨和血清针对以下进行分析：通过μCT分析骨完整性并且通过针对内皮素1和泛VEGF的ELISA分析血管。a)显示了IL-1R1 KO的影响；b)阿那白滞素的影响，以及c)与组织体积(i)、内皮素1的浓度(ii)和分泌到血清中的VEGF的浓度相比卡那吉努单抗对骨体积的影响。与对照相比，显示的数据为平均值+/-SEM，*＝P<0.01，**＝P<0.001，***＝P<0.0001。
图15.肿瘤来源的IL-1β预测II期和III期乳腺癌患者的未来复发和骨复发。对约1300例无转移迹象的II期和III期乳腺癌患者的原发性乳腺癌样品进行17kD活性IL-1β染色。在肿瘤细胞群体中对肿瘤进行IL-1β评分。显示的数据为Kaplan Meyer曲线，表示肿瘤来源的IL-1β与随后的在10年时间段内a)在任何部位或b)在骨中复发之间的相关性。
图16.卡那吉努单抗PK谱和hsCRP谱的模拟。a)显示了卡那吉努单抗浓度时间谱。实线和带：预测间隔为2.5％-97.5％的各个模拟浓度的中值(300mg Q12W(底线)、200mgQ3W(中线)，和300mg Q4W(顶线))。b)显示了三个不同群体第3个月hsCRP低于1.8mg/L的临界点的比例：所有CANTOS患者(情境1)，确诊的肺癌患者(情境2)和晚期肺癌患者(情境3)以及三种不同的剂量方案。c)与b)相似，临界点为2mg/L。d)显示了三种不同剂量随时间的hsCRP浓度中值。e)显示了单剂量后与基线hsCRP相比的降低百分比。
图17.对接受PDR001与卡那吉努单抗组合、PDR001与依维莫司组合和PDR001与其它组合的结肠直肠癌患者，通过RNA测序进行基因表达分析。在热图的附图中，每一行代表标记基因的RNA水平。用垂直线描绘患者样品，在左列中显示筛选(预处理)样品，在右列中显示周期3(治疗中)样品。每个基因的RNA水平均按行标准化，黑色表示RNA水平较高的样品，白色表示RNA水平较低的样品。中性粒细胞特异性基因FCGR3B、CXCR2、FFAR2、OSM和G0S2加框表示。
图18.格沃吉珠单抗治疗后的临床数据(a组)及其外推至更高剂量(b，c和d组)。a)患者中hsCRP相对于基线的调整百分比变化。b)中显示了六种不同的hsCRP基线浓度的hsCRP暴露应答关系。b)和c)中显示了两种不同剂量的格沃吉珠单抗的模拟。
图19.在两种癌症小鼠模型中抗IL-1β治疗的影响。a)、b)和c)显示来自MC38小鼠模型的数据，d)和e)显示来自LL2小鼠模型的数据。
具体实施方式
在慢性炎症区域出现许多恶性肿瘤(1)，并且认为炎症消退的不足在肿瘤的侵袭、进展和转移中起主要作用(2-4)。炎症与肺癌具有特殊的病理生理相关性，其中由石棉、二氧化硅、吸烟和其它外部吸入毒素触发的慢性支气管炎导致持续的促炎反应(5、6)。肺中的炎症激活部分是通过激活Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎性体并随后局部产生白介素-1β(IL-1β)来介导的，该过程可导致慢性纤维化和癌症(7、8)。在鼠模型中，炎性体激活和IL-1β产生可加速肿瘤的侵袭、生长和转移扩散(2)。例如，在IL-1β-/-小鼠中，用黑色素瘤细胞系进行局部或静脉接种后，既没有局部肿瘤也没有肺转移，数据表明IL-1β可能对于已经存在的恶性肿瘤的侵袭至关重要(9)。因此推测IL-1β的抑制可能在具有至少部分炎症基础的癌症的治疗中具有辅助作用(10-13)。
本发明至少部分源于对CANTOS试验产生的数据的分析，CANTOS试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的试验。CANTOS旨在评估每季度皮下施用卡那吉努单抗是否可以预防具有hsCRP升高的稳定的心肌梗塞后患者的心血管事件复发。招募的10,061个患有心肌梗塞和炎性动脉粥样硬化的患者没有先前诊断出的癌症，并且具有高敏感性C反应蛋白(hsCRP)≥2mg/L。将三个递增卡那吉努单抗剂量(每3个月皮下给药50mg、150mg和300mg)与安慰剂进行比较。在平均3.7年的随访期内，对参与者进行了偶发癌症诊断。
患者群体如果患者既往有心肌梗塞病史，且尽管使用了积极的二级预防策略，但血液中hsCRP水平≥2mg/L，则符合参加CANTOS的条件。由于卡那吉努单抗是一种全身性免疫调节剂，因此该试验的目的是将具有慢性或反复感染史、除基底细胞皮肤癌以外的既往恶性肿瘤、疑似或已知的免疫功能低下、有结核病或HIV相关疾病史或高风险、或正在持续使用全身性抗炎治疗的患者排除在招募之外。
随机化(图1)根据IIb期研究(19)的经验，最初为卡那吉努单抗选择每三个月150mg SC的“锚定剂量”。此外，最初还选择在两周内给药两次、然后每三个月给药一次300mg的高剂量，以解决关于IL-1β自诱导的理论问题。因此，在2011年4月11日对第一名患者进行筛查时，CANTOS作为一项三组试验开始，将标准护理加安慰剂与标准护理加卡那吉努单抗150mg或卡那吉努单抗300mg进行比较，并将参与者以1:1:1的比例分配给每个研究组。但是，根据卫生当局的反馈需要更广泛的剂量应答数据，将较低剂量的卡那吉努单抗组引入试验中(每三个月50mg SC)。因此，对该方案进行了修订，并于2011年7月批准了正式的四组结构，但在地区和站点采用其的时间上有所不同。
为了适应这种结构性变化，最终将被分配给安慰剂的个体比例随着将被随机分配给50mg剂量的个体比例变动而增加。因此，治疗分配比例从对首批招募的741名参与者的1:1:1的安慰剂:150mg卡那吉努单抗:300mg卡那吉努单抗分别改变成对剩余9,320名参与者的2:1.4:1.3:1.3的安慰剂:50mg卡那吉努单抗:150mg卡那吉努单抗:300mg卡那吉努单抗。试验招募已于2014年3月完成，所有参与者随访至2017年5月。
根据方案，所有CANTOS参与者均在基线和随机化后3、6、9、12、24、36和48个月进行全血细胞计数、血脂板测试、hsCRP以及肾和肝功能测量。
终点该分析的目的临床终点是试验随访期间诊断和报告的任何偶发癌症。对于任何此类事件，均获得了医疗记录，并且由不知道研究药物分配的肿瘤学家小组审查癌症诊断。在可能的情况下，应指出主要来源，以及特定部位转移的任何证据。试验终点委员会也将癌症分类为致命或非致命。
统计分析Cox比例危险模型用于分析卡那吉努单抗和安慰剂组的总体癌症发病率，以及致命和非致命癌症的发病率，以及特定部位的癌症发病率。为达到概念验证的目的，并与在整个试验过程中对所有数据和安全监控委员会会议进行的分析一致，在安慰剂时的发病率和各个单独卡那吉努单抗剂量、递增卡那吉努单抗剂量(与剂量成正比的评分为0、1、3和6)以及组合活化的卡那吉努单抗治疗组的发病率之间进行比较。
结果
CANTOS显示符合主要的终点，这表明与标准护理结合时，卡那吉努单抗(也称为ACZ885)可以降低先前有心脏病发作和炎症性动脉粥样硬化的患者发生主要不良心血管事件(MACE)的风险。MACE是心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风的复合。事实证明，ACZ885可通过选择性靶向炎症来降低先前患有心脏病的人的心血管风险。
患者表1中为那些在试验随访期间诊断出或未诊断出癌症的患者提供了10,061名CANTOS参与者的基线临床特征。
与未诊断出癌症的患者相比，形成偶发肺癌的患者年龄更大(P<0.001)，更有可能是当前吸烟者(P<0.001)。与先前的工作表明某些癌症具有很强的炎症成分相一致，在随访期间被诊断出患有肺癌的人中，hsCRP中值水平在基线时比未进行任何癌症诊断的人中的hsCRP水平更高(6.0相比于4.2mg/L，P<0.001)。对于白介素-6观察到相似的数据(3.2相比于2.6ng/L，P<0.0001)。
在试验随访期间，与安慰剂相比，卡那吉努单抗与以下相关：hsCRP剂量依赖性降低27％至40％(所有P值<0.0001)，而IL-6剂量依赖性降低25％至43％(所有P值<0.0001)。卡那吉努单抗对LDL或HDL胆固醇无影响。
对总癌症事件和致命癌症事件的影响安慰剂、50mg、150mg和300mg卡那吉努单抗组中任何癌症的发病率分别为每100人年1.84、1.82、1.68和1.72(与安慰剂相比，跨卡那吉努单抗剂量组的P＝0.34)。相比之下，对于致命癌症观察到了统计学显著的剂量依赖性效应，其中在安慰剂、50mg、150mg和300mg组中的发病率分别为每100人年0.64、0.55、0.50和0.31(与安慰剂相比跨卡那吉努单抗剂量组的P＝0.001)(表2)。
对肺癌的影响在中值3.7年的随访期内，随机分配给卡那吉努单抗与总癌症死亡率的统计学显著的剂量依赖性降低相关。对于这个终点(N＝196)，参照安慰剂，卡那吉努单抗50mg、150mg和300mg组的危险比(95％置信区间，P值)分别为0.86(0.59-1.24，P＝0.42)、0.78(0.54-1.13，P＝0.19)和0.49(0.31-0.75，P＝0.0009)。这些数据分别对应于安慰剂、50mg、150mg和300mg组的每100人年0.64、0.55、0.50和0.31的发生率(与安慰剂相比，跨活性剂量组的P＝0.0007)(表2和图2)。
这种影响主要是由于肺癌的减少；在分配给安慰剂的患者中，肺癌占所有癌症的26.0％，在所有癌症死亡中占47％，而在分配给卡那吉努单抗的患者中，肺癌占所有癌症的16％，在癌症死亡中占34％。对于偶发肺癌(N＝129)，参照安慰剂，卡那吉努单抗50mg、150mg和300mg组的危险比(95％置信区间，P值)分别为0.74(0.47-1.17，P＝0.20)、0.61(0.39-0.97，P＝0.034)和0.33(0.18-0.59，P＝0.0001)。这些数据分别对应于安慰剂、50mg、150mg和300mg组的每100人年0.49、0.35、0.30和0.16的发生率(与安慰剂相比，跨活性剂量组的P<0.0001)(表2和图3)。
吸烟分层显示，与过去吸烟者相比，当前吸烟者中卡那吉努单抗对肺癌的相对益处稍大(当前吸烟者HR 0.50，P＝0.005；过去吸烟者HR0.61，P＝0.006)。对于最高的卡那吉努单抗剂量(当前吸烟者HR 0.25，P＝0.002；过去吸烟者HR 0.44，P＝0.025，表S2)，这种影响更为明显。
对于肺癌死亡率(N＝77)，参照安慰剂，卡那吉努单抗50mg、150mg和300mg组的危险比(95％置信区间，P值)分别为0.67(0.37-1.20，P＝0.18)、0.64(0.36-1.14，P＝0.13)和0.23(0.10-0.54，P＝0.0002)。这些数据分别对应于安慰剂、50mg、150mg和300mg组的每100人年0.30、0.20、0.19和0.07的发生率(与安慰剂相比，跨活性剂量组的P＝0.0002)(表2和图4)。
卡那吉努单抗的益处在未明确肺癌类型或组织学表现为腺癌或低分化的大细胞癌的患者中明显(安慰剂、卡那吉努单抗50mg、150mg和300mg剂量组的发病率分别为0.41、0.33、0.27和0.12[与安慰剂相比，跨各剂量组的P趋势＝0.0004]。在组织学显示为小细胞肺癌或鳞状细胞癌的病例中，能力仅限于明确说明卡那吉努单抗的影响(表S3)。
在组合卡那吉努单抗剂量的分析中，那些在3个月时hsCRP降低幅度大于或等于中值的患者，总肺癌的风险降低更大。具体而言，与安慰剂相比，在3个月时实现hsCRP降低大于1.8mg/L中值的人中观察到的肺癌危险比为0.29(95％CI 0.17-0.51，P<0.0001)，其优于hsCRP降低小于中值的那些观察到的影响(HR 0.83，95％CI 0.56-1.22，P＝0.34)。对于在3个月时达到的中值IL-6水平观察到了类似的影响。
尽管CANTOS方案旨在排除患有既往非基底细胞恶性肿瘤的个体，但在详细记录审查中发现10,061例患者中有76例(0.8％)有既往癌症。事后排除这些个体对以上结果没有影响。
不良事件关于骨髓功能，血小板减少症和中性粒细胞减少症很少见，但在分配给卡那吉努单抗的患者中更为常见(表3)。如在其它地方报道的(20)，虽然总感染率没有增加，但合并三个卡那吉努单抗组并与安慰剂比较时，蜂窝织炎和难辨梭菌结肠炎的发生率增加，并且归因于感染或败血症的致命事件增加(发病率每100人年0.31相比于0.18，P＝0.023)。死于感染的参与者往往年龄更大，并且更可能患有糖尿病。尽管有这种不良影响，非心血管死亡率(HR 0.97，95％CI 0.79-1.19，P＝0.80)和全因死亡率(HR 0.94，95％CI0.83-1.06，P＝0.31)均非显著地降低。在卡那吉努单抗和安慰剂治疗组中，严重的结核感染很少见，并且发生率相似(0.06％)。卡那吉努单抗和安慰剂组的注射部位反应发生的频率相似。与IL-1β抑制的已知影响一致，卡那吉努单抗导致关节炎、痛风和骨关节炎的不良报道显著减少(表4)。
在这些随机、双盲、安慰剂对照的试验数据中，使用卡那吉努单抗对IL-1β抑制3.7年的中值时间显著降低了不具有事先诊断出癌症的具有升高的hsCRP的动脉粥样硬化患者中致命和非致命肺癌的发病率。在随机分配给最高卡那吉努单抗剂量(每3个月300mg SC)的患者中，总肺癌和致命肺癌的相对危险度分别降低67％(P＝0.0001)和77％(P＝0.0002)，影响呈剂量依赖性。在开始治疗的几周内，观察到卡那吉努单抗对偶发肺癌的有益影响，尤其在最高卡那吉努单抗剂量下再次观察到。炎症生物标志物hsCRP和白介素-6水平升高的患者发生肺癌的风险最高，并且似乎与当前吸烟者一样受益最大。相比之下，卡那吉努单抗对除肺癌以外的特定部位的癌症没有显著影响。然而，对于那些随机分配给卡那吉努单抗300mg SC的患者，总癌症死亡率下降了一半(P＝0.0009)。
CANTOS是一项针对在hsCRP升高以及当前或过去吸烟率高的心肌梗塞后患者进行的炎症减轻试验(17)。这些特征使CANTOS人群患肺癌的风险高于平均风险，并为本研究提供了在此报道的额外的机会来研究白介素-1β抑制对癌症的影响。但是，根据设计，没有关于无动脉粥样硬化疾病或hsCRP水平低的个体的数据。
尽管有可能，卡那吉努单抗不太可能对肿瘤发生和新肺癌的发展产生任何直接影响。随访期间患肺癌的患者在研究开始时平均年龄为65岁，90％以上是当前或过去的吸烟者。此外，平均随访时间可能不足以证明新癌症的减少。
相反，似乎更可能的是，卡那吉努单抗(一种白介素-1β的强力抑制剂)显著降低了肺癌的进展率、侵袭性和转移性扩散，这些肺癌在试验开始时普遍存在，但未被诊断。在这方面，临床数据与先前的实验工作一致，表明诸如IL-1β的细胞因子可以促进血管生成和肿瘤生长，并且IL-1β对于已经存在的恶性细胞的肿瘤侵袭是必需的(2-4、9)。在鼠模型中，肿瘤微环境中的高IL-1β浓度与更强的表型相关(13)，并且源自该微环境(或直接来自恶性细胞)的分泌IL-1β可以促进肿瘤侵袭性，并在某些情况下诱发肿瘤介导的抑制作用(2、9、21)。
乳腺癌骨转移是无法治愈的，并且与患者预后不良有关。当肿瘤细胞扩散到骨髓中并在骨转移微环境中占据时，就会发生骨转移。这个微环境被认为是由三个相互作用的微环境组成：成骨细胞、血管和造血干细胞微环境(由Massague和Obenauf，2016；Weilbaecher等人，2011)综述)。来自在其它器官中转移的证据表明，血管内皮细胞的增殖和新血管的出现也可能促进骨驱动转移形成中肿瘤细胞的增殖(Carbonell等人，2009；Kienast等人，2010)。先前已显示，与亲本MDA-MB-231细胞相比，寻骨骼性乳腺癌细胞系MDA-IV产生高浓度的IL-1β(Nutter等人，2014)。同样地，在***癌的PC3模型中，IL-1β的基因过表达增加了注入心脏的肿瘤细胞的骨转移，而该分子的基因敲低则降低了骨转移(Liu等人，2013)。
自Virchow时代以来，炎症就与癌症有关；正如Balkwill和Mantovani所写的那样，‘如果基因损伤是癌症的“点燃火的火柴”，那么某些类型的炎症可能会提供“助长火焰的燃料”’(22)。该假设有助于部分解释为什么阿司匹林以及其它非甾体类抗炎药的长期使用与结肠直肠癌和肺腺癌的降低的死亡率有关(23，24)。但是，与这些需要十年或更长时间使用才能显示出功效的药物相反，在一项时间框架更短的试验中观察到了卡那吉努单抗对肺癌发病率和肺癌死亡率的有益影响。在开始治疗的几周内观察到了卡那吉努单抗的明显有益影响。考虑到炎性小体介导的IL-1β产生是由多种吸入的环境毒素触发的，该毒素已知会诱发局部肺部炎症以及癌症，因此卡那吉努单抗在肺癌数据中的特异性及其在当前吸烟者中的增强的影响尤其令人关注(7，8)。
该试验并非设计为癌症治疗研究。相反，根据设计，该试验招募了既往没有癌症史的动脉粥样硬化患者。这种针对其它癌症类型的IL-1靶向细胞因子方法已有先例。例如，在47名患者的案例中已报道IL-1受体拮抗剂阿那白滞素会适度降低郁积或惰性骨髓瘤的进展(25)。在52名患有各种转移性癌症的第二例案例中，靶向IL-1α的人单克隆抗体具有良好的耐受性，并且在瘦体重、食欲和疼痛方面显示出适度的改善(26)。
总之，这些随机的安慰剂对照试验数据提供了证据，即用卡那吉努单抗(一种靶向IL-1β的单克隆抗体)抑制先天免疫功能显著降低肺癌发生率和肺癌死亡率。
因此，一方面，本发明提供了IL-1β结合抗体或其功能片段(术语“IL-1β结合抗体或其功能片段”在本申请中有时称为“本发明的药物”，应将其理解为相同的术语)、适当地是卡那吉努单抗或其功能片段(包括在本发明的药物中)、适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段(包括在本发明的药物中)，用于治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症(例如本文所述的癌症，包括但不限于肺癌)的用途。
在一个实施例中，所述癌症是肺癌，并且所述肺癌具有伴随的炎症激活的炎症或部分通过Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体激活并由此引起局部白介素-1β的产生而介导的炎症。
描绘肿瘤与肿瘤微环境之间相互作用的高级研究表明，慢性炎症可以促进肿瘤的发展，而肿瘤可以促进炎症，从而促进肿瘤的进展和转移。具有细胞和非细胞分泌因子的炎症微环境通过诱导血管生成、招募促肿瘤细胞、免疫抑制细胞和抑制免疫效应细胞介导的抗肿瘤免疫应答为肿瘤进展提供了庇护所。支持肿瘤发展和进展的主要炎性途径之一是IL-1β，它是由肿瘤和肿瘤相关的免疫抑制细胞(包括肿瘤微环境中的中性粒细胞和巨噬细胞)产生的促炎细胞因子。
因此，本公开提供了使用IL-1β结合抗体或其功能片段治疗癌症的方法，其中这样的IL-1β结合抗体或其功能片段可以减轻炎症和/或改善肿瘤微环境，例如，可以在肿瘤微环境中抑制IL-1β介导的炎症和IL-1β介导的免疫抑制。在本文的实例7中显示了使用IL-1β结合抗体来调节肿瘤微环境的例子。在一些实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段单独用作单一疗法。在一些实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段与另一种疗法(例如检查点抑制剂或一种或多种化疗剂)组合使用。如本文所论述，炎症可以促进肿瘤发展，IL-1β结合抗体或其功能片段单独或与另一种疗法组合，可以用于治疗可受益于减轻炎症和/或改善肿瘤环境的任何癌症。尽管程度不同，但炎症组分普遍存在于癌症的发展过程中。
如本文所用，“癌症”意指包括所有类型的癌性生长或致癌过程、转移性组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而不考虑组织病理学类型或侵袭的阶段。癌性疾病的实例包括但不限于实体瘤、血液癌症、软组织肿瘤和转移性病灶。实体瘤的实例包括各种器官系统(诸如影响肝、肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如，结肠)、泌尿生殖道(例如，肾细胞、尿路上皮细胞)、***和咽的那些器官系统)的恶性肿瘤，例如肉瘤和癌(包括腺癌和鳞状细胞癌)。腺癌包括诸如大多数结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食管癌的恶性肿瘤。鳞状细胞癌包括例如肺、食管、皮肤、头颈部区域、口腔、***和子宫颈中的恶性肿瘤。在一个实施例中，癌症是黑素瘤，例如晚期黑素瘤。还可以使用本发明的方法和组合物来治疗或预防上述癌症的转移性病灶。
可以使用本文披露的抗体分子抑制其生长的示例性癌症包括通常对免疫疗法有应答的癌症。用于治疗的优选的癌症的非限制性实例包括黑素瘤(例如，转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、***癌(例如，激素难治性***腺癌)、乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如，非小细胞肺癌)。另外，可以使用本文描述的抗体分子来治疗难治性或复发性恶性肿瘤。
可以治疗的其他癌症的实例包括骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***癌、胃食管癌、胃癌、脂肪肉瘤、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、外阴癌、默克(Merkel)细胞癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱导的癌症(包括石棉诱导的癌症(例如，间皮瘤))以及所述癌症的组合。在某些实施例中，所述癌症是皮肤癌，例如默克尔细胞癌或黑素瘤。在一实施例中，所述癌症是默克尔细胞癌。在其它实施例中，所述癌症是黑素瘤。在其它实施例中，所述癌症是乳腺癌，例如三阴性乳腺癌(TNBC)或HER2阴性乳腺癌。在其它实施例中，所述癌症是肾癌，例如肾细胞癌(例如，透明细胞肾细胞癌(CCRCC)或非透明细胞肾细胞癌(nccRCC))。在其它实施例中，所述癌症是甲状腺癌，例如间变性甲状腺癌(ATC)。在其它实施例中，所述癌症是神经内分泌肿瘤(NET)，例如非典型肺类癌或胰腺、胃肠道(GI)或肺中的NET。在某些实施例中，所述癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)(例如鳞状NSCLC或非鳞状NSCLC)。在某些实施例中，所述癌症是白血病(例如，急性髓细胞性白血病(AML)，例如复发或难治性AML或初发AML)。在某些实施例中，所述癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)(例如，高危MDS)。
在一些实施例中，所述癌症选自肺癌、鳞状细胞肺癌、黑素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、***癌、乳腺癌、ER+乳腺癌、IM-TN乳腺癌、结肠直肠癌、微卫星不稳定性高的结肠直肠癌、EBV+胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、血液癌、非霍奇金淋巴瘤、或白血病，或癌症的转移性病变。在一些实施例中，所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、NSCLC腺癌、NSCLC鳞状细胞癌或肝细胞癌。
“具有至少部分炎症基础的癌症”或“具有至少部分炎症基础的癌症”的含义是本领域所熟知的，并且如本文所用，是指其中IL-1β介导的炎症应答促成肿瘤发展和/或传播(包括但不限于转移)的任何癌症。此类癌症通常具有伴随的炎症激活的炎症或部分通过Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体激活并由此引起局部白介素-1β的产生而介导的炎症。在患有这种癌症的患者中，与正常组织相比，通常可以在肿瘤的部位(尤其是在肿瘤的周围组织中)检测到IL-1β的表达或甚至过表达。可以通过本领域已知的常规方法来检测IL-1β的表达，例如在肿瘤以及血清/血浆中的免疫染色、基于ELISA的测定、ISH、RNA测序或RT-PCR。IL-1β的表达或更高表达可以被推断出，例如针对阴性对照，通常在相同部位的正常组织或在血清/血浆中的IL-1β高于正常水平。同时或可替代地，患有这种癌症的患者通常具有慢性炎症，其典型地表现为高于正常水平的CRP或hsCRP、IL-6或TNFα。癌症，尤其是具有至少部分炎症基础的癌症，包括但不限于肺癌(特别是NSCLC)、结直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括胃癌和肠癌)、食管癌(尤其是食管下部)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、***癌、头颈癌(包括HPV、EBV和烟草和/或酒精引起的头颈癌)、膀胱癌、肝癌(例如肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、卵巢癌、***、子宫内膜癌、神经内分泌癌和胆道癌(包括但不限于胆管癌和胆囊癌)以及血液学癌症(例如急性粒细胞白血病(AML)、骨髓纤维化和多发性骨髓瘤(MM))。癌症还包括直到这种癌症的前期治疗(例如，包括用如本文所述的化疗剂治疗，其有助于在肿瘤和/或肿瘤微环境中表达IL-1β)之后才表达IL-1β的癌症。在一些实施例中，所述方法和用途包括治疗用所述试剂治疗后复发或再发生的患者。在其它实施例中，所述试剂与IL-1β表达相关，并且IL-1β抗体或其功能片段与该药剂组合给药。
IL-1β的抑制导致炎症状态降低，包括但不限于降低的hsCRP或IL-6水平。特别地，本发明首次表明，该影响与癌症(如肺癌)的治疗功效有关。因此，本发明对癌症患者的影响可以通过减少的炎症状态来测量，包括但不限于降低的hsCRP或IL-6水平。
术语“具有至少部分炎症基础的癌症(cancers that have at least a partialinflammatory basis或cancer having at least a partial inflammatory basis)”还包括受益于IL-1β结合抗体或其功能片段的治疗的癌症。由于炎症通常已在早期阶段促进肿瘤生长，因此施用IL-1β结合抗体或其功能片段(卡那奴单抗或gevokizumab)可能会在早期阶段有效阻止肿瘤生长或在早期阶段有效延迟肿瘤进展，即使炎症状态(例如表达或过表达IL-1β，或CRP或hsCRP、IL-6或TNFα的水平升高)仍然不明显或无法测量。但是，患有早期癌症的患者仍然可以从IL-1β结合抗体或功能片段的治疗中受益，这可以在临床试验中表现出来。临床受益可以通过以下方法测量，包括但不限于无病生存期(DFS)、无进展生存期(PFS)、总体应答率(ORR)、疾病控制率(DCR)、应答持续时间(DOR)和总体生存期(OS)，优选在临床试验情境中对照安慰剂组或对照通过标准护理药物达到的效果。
本领域技术人员已知的可用技术允许检测和定量组织以及血清/血浆中的IL-1β，特别是当IL-1β表达至高于正常水平时。例如，使用R&D系统公司的高灵敏度IL-1b ELISA试剂盒，无法在大多数健康供体血清样品中检测到IL-1β，如下表所示。
样品值
血清/血浆-在此测定中评估了来自显然健康的志愿者的样品中人IL-1β的存在。该研究的供体没有可用病史。
ND＝不可检测的
因此，根据本测试，使用高灵敏度R&D Il-1βELISA试剂盒，在健康人中IL-1β水平几乎检测不到或略高于检测极限。预期在具有至少部分炎症基础的癌症患者中，其IL-1β水平通常高于正常水平，并且可以通过相同的试剂盒进行检测。以健康人的IL-1β表达水平为正常水平(参考水平)，术语“高于正常水平的IL-1β”是指高于参考水平的IL-1β水平。通常，参考水平的至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍被认为高于正常水平。阻断IL-1β途径通常会触发补偿机制，导致更多的IL-1β产生。因此，术语“高于正常水平的IL-1β”也表示并包括IL-1β结合抗体或其片段施用后或更优选地在施用之前的IL-1β水平。用IL-1β抑制剂以外的药剂(例如某些化疗剂)治疗癌症可导致肿瘤微环境中IL-1β的产生。因此，术语“高于正常水平的IL-1β”也指在施用这种药剂之前或之后的IL-1β水平。
当使用染色(例如免疫染色)检测组织制品中的IL-1β表达时，术语“高于正常水平的IL-1β”是指通过特异性IL-1β蛋白或IL-1βRNA检测分子产生的染色信号明显强于不表达IL-1β的周围组织的染色信号。
如本文使用的，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指由施用一种或多种疗法导致的障碍(例如增殖性障碍)的进展、严重性和/或持续时间的减少或缓解，或者障碍的一种或多种症状(适当地，一种或多种可辨别的症状)的缓解。在具体的实施例中，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指改善增殖性障碍的至少一种可测量的物理参数，如肿瘤的生长，这不一定是患者可辨别的。在其他实施例中，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指通过例如稳定可辨别的症状来物理地，或通过例如稳定物理参数来生理地，或通过两者，抑制增殖性障碍的进展。在其他实施例中，所述术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指减少或稳定肿瘤大小或癌细胞计数。就本文讨论的癌症而言，以肺癌为例，术语治疗是指以下至少一种：减轻肺癌的一种或多种症状、延迟肺癌的进展、缩小肺癌患者的肿瘤大小、抑制肺癌肿瘤生长、延长总体生存期、延长无进展生存期、预防或延迟肺癌肿瘤转移、减少(例如根除)先前存在的肺癌肿瘤转移、减少先前存在的肺癌肿瘤转移的发生率或负担、或预防肺癌的复发。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗和/或预防肺癌，其中与未接受这种治疗的患者相比，肺癌的发病率降低了至少30％、至少40％或至少50％。
肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)/非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC是除小细胞肺癌(SCLC)以外的任何类型的上皮性肺癌，可以分为鳞状(约30％)或非鳞状(约70％；包括腺癌和大细胞组织学)组织学类型。术语“NSCLC”包括但不限于肺腺癌(本文称为“腺癌”)、低分化的大细胞癌、鳞状细胞(表皮样)肺癌、腺鳞癌和肉瘤样癌以及细支气管肺泡癌。肺癌还包括转移为肺癌和小细胞肺癌。在本发明的一个实施例中，所述肺癌是小细胞肺癌。在另一个实施例中，所述肺癌是NSCLC。在一实施例中，所述肺癌是肺腺癌。在另一个实施例中，所述肺癌是肺中低分化的大细胞癌。在另一个实施例中，所述肺癌是非鳞状肺癌。在本发明的另一个实施例中，所述肺癌是鳞状细胞(表皮样)肺癌。在又一个实施例中，所述肺癌选自下组，该组由腺鳞癌或肉瘤样癌或转移为肺癌组成。
NSCLC根据既定指南进行分期，例如AJCC癌症分期手册.第8版.纽约:斯普林格出版社；2017，由Goldstraw P等人总结.The IASLC lung cancer staging project:proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming(eighth)edition of the TNM classification for lung cancer[IASLC肺癌分期项目：即将出版的(第8版)肺癌分类中有关修订TNM分期分组的建议].Journal of Thoracic Oncology[胸肿瘤学杂志]2016；11(1):39-51)。I期的特征是局部肿瘤，尚未扩散到任何***。II期的特征是局部肿瘤，其已经扩散到肺周围部分内包含的***。通常，I或II期被视为早期阶段，因为它们显示出适合手术切除的大小和位置。
III期的特征是局部肿瘤，其已经扩散到肺中不包含的区域***，例如纵隔***。III期进一步分为两个子期：IIIA期，其中***转移与原发肿瘤在肺的同一侧；IIIB期，其中癌症已经扩散到对侧的肺、到锁骨上方的***、到肺周围的液体，或其中癌症生长成胸部的重要结构。IV期的特征是癌症扩散到肺的不同部分(肺叶)，或到机体中的远距离位置，例如扩散到脑、骨、肝脏和/或肾上腺。
在一个优选的实施例中，患者患有早期肺癌，尤其是NSCLC。在一个优选的实施例中，患者在基于成像的肺癌筛查之后诊断出患有肺癌。在另一个实施例中，所述肺癌是晚期、转移性、复发性和/或难治性肺癌。在一实施例中，所述患者患有IA期NSCLC。在一实施例中，所述患者患有IB期NSCLC。在一实施例中，所述患者患有IIA期NSCLC。在一实施例中，所述患者患有IIB期NSCLC。在一实施例中，所述患者患有IIIA期NSCLC。在一实施例中，所述患者患有IIIB期NSCLC。在另一个实施例中，所述患者患有IV期NSCLC。
在一个实施例中，所述患者是吸烟者，包括当前吸烟者和过去吸烟者。CANTOS试验数据与一般观念相一致，即吸烟者中肺癌的发生率高于非吸烟者。尽管与安慰剂组相比，治疗组中当前吸烟者和过去吸烟者的危险比均降低，但吸烟分层显示与过去吸烟者相比，当前吸烟者中卡那吉努单抗对肺癌的相对受益更大(当前吸烟者HR 0.50，P＝0.005；过去吸烟者HR 0.61，P＝0.006)。在所述CANTOS试验中，特别是将当前吸烟者定义为在筛查时过去30天内吸烟的人。过去吸烟者的定义是在筛选时以前但不在过去30天内吸烟的人。
因此，在一个实施例中，所述受试者是吸烟者。在另一个实施例中，所述受试者是过去吸烟者。在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防肺癌的IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，其中与未接受这种治疗的吸烟者相比，吸烟者肺癌的发生率降低了至少30％、至少40％或至少50％。
在一个实施例中，所述受试者是患有肺癌的男性患者。在一个实施例中，所述男性患者是当前或过去吸烟者。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段、适当地是卡那吉努单抗或其功能片段、格沃吉珠单抗或其功能片段在具有高于正常水平的C反应蛋白(hsCRP)的患者中治疗和/或预防癌症中的用途，所述癌症例如是具有至少部分炎症基础的癌症，包括但不限于肺癌。在另一个实施例中，所述患者是吸烟者。在另一个实施例中，所述患者是当前吸烟者。典型地具有至少部分炎症基础的、可能会使患者表现出高于正常的hsCRP水平的癌症包括但不限于肺癌(尤其是NSCLC)、结直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、***癌、头颈癌、膀胱癌、肝癌(例如肝细胞癌(HCC))、卵巢癌、***、子宫内膜癌、胰腺癌、神经内分泌癌、多发性骨髓瘤、急性粒细胞白血病(AML)和胆道癌。
高于正常水平的C反应蛋白(hsCRP)在(包括但不限于)肺癌(特别是NSCLC)、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤和胰腺癌中有特别报道。
如本文所用，“C反应蛋白”和“CRP”是指血清或血浆C反应蛋白，其典型地用作炎症急性期应答的指标。但是，在例如癌症的慢性疾病中，CRP水平可能会升高。血清或血浆中的CRP水平可用任何浓度给出，例如mg/dl、mg/L、nmol/L。可通过多种众所周知的方法来测量CRP的水平，例如放射免疫扩散、电免疫测定、免疫比浊法(例如颗粒(例如乳胶)-增强的比浊免疫测定)、ELISA、比浊法、荧光偏振免疫测定和激光比浊法。CRP测试可采用标准CRP测试或高敏感性CRP(hsCRP)测试(即通过使用免疫测定或激光比浊法能够测量样品中较低水平的CRP的高敏感性测试)。可从多家公司购买用于检测CRP水平的试剂盒，例如卡尔生物技术公司(Calbiotech Inc)、凯门化学公司(Cayman Chemical)、罗氏诊断公司(RocheDiagnostics Corporation)、Abazyme、DADE Behring、Abnova公司、Aniara公司、Bio-QuantInc.、西门子医疗诊断(Siemens Healthcare Diagnostics)、雅培实验室公司(AbbottLaboratories)等。
如本文所用，术语“hsCRP”是指通过高敏感性CRP测试测量的血液(血清或血浆)中的CRP水平。例如，可使用Tina定量C反应蛋白(乳胶)高敏感性测定法(罗氏诊断公司)来定量受试者的hsCRP水平。可在
每个当地实验室都会根据该实验室计算正常最大CRP的规则(即基于该实验室的参考标准)采用异常(高)CRP或hsCRP的临界值。医生通常会从当地实验室订购CRP测试，并且当地实验室使用特定实验室用来计算正常CRP的规则(即根据其参考标准)来确定CRP或hsCRP值并报告正常或异常(低或高)CRP。因此，可由进行测试的当地实验室确定患者的C反应蛋白(hsCRP)水平是否高于正常水平。
本发明首次在试验剂量范围内的临床环境中表明，卡那吉努单抗可有效降低总肺癌和致命性肺癌的危险。在分配给最高卡那吉努单抗剂量(300mg，两周两次，然后每3个月一次)的队列中，效果最为明显。
此外，本发明在临床环境中首次表明IL-1β抗体，卡那吉努单抗，可有效降低hsCRP水平，并且hsCRP的降低与治疗和/或预防肺癌的效果有关。因此，有可能的是，IL-1β抗体或其片段，例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，在治疗和/或预防患者中具有至少部分炎症基础的其它癌症方面是有效的，尤其是当所述患者具有高于正常水平的hsCRP时。与卡那吉努单抗一样，格沃吉珠单抗特异性结合IL-1β。与卡那吉努单抗直接抑制IL-1β与其受体的结合不同，格沃吉珠单抗是一种变构抑制剂。它不抑制IL-1β与其受体结合，但阻止受体被IL-1β激活。与卡那吉努单抗一样，在一些基于炎症的适应症中对格沃吉珠单抗进行了测试，并被证明可有效地减轻炎症，例如，通过降低这些患者的hsCRP水平。此外，从可用的IC50值来看，格沃吉珠单抗似乎是比卡那吉努单抗更有效的IL-1β抑制剂。
此外，本发明提供了有效剂量范围，在该剂量范围内，HsCRP水平可降低至一定阈值，低于所述阈值，更多具有至少部分炎症基础的癌症患者可成为应答者，或者低于所述阈值，同一患者可从本发明药物的巨大治疗效应中受益更多，且副作用可忽略或可耐受。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)用于治疗和/或预防患者中的癌症(例如，具有至少部分炎症基础的癌症，包括但不限于肺癌)的用途，所述患者优选地在首次施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段之前具有等于或高于2mg/L、等于或高于3mg/L、等于或高于4mg/L、等于或高于5mg/L、等于或高于6mg/L、等于或高于7mg/L、等于或高于8mg/L、等于或高于9mg/L、等于或高于10mg/L、等于或高于12mg/L、等于或高于15mg/L、等于或高于20mg/L或等于或高于25mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平。优选地，所述患者具有等于或高于4mg/L的hsCRP水平。优选地，所述患者具有等于或高于6mg/L的hsCRP水平。优选地，所述患者具有等于或高于10mg/L的hsCRP水平。优选地，所述患者具有等于或高于20mg/L的hsCRP水平。在另一个实施例中，所述患者是吸烟者。在另一个实施例中，所述患者是当前吸烟者。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)用于治疗患者中的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症)的用途，所述患者优选地在首次施用本发明的药物之前具有等于或高于2mg/L、高于6mg/L、等于或高于10mg/L、或等于或高于20mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平。在一个优选的实施例中，具有至少部分炎症基础的癌症选自下组，该组由以下组成：肺癌(特别是NSCLC)、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤和胰腺癌。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)用于治疗患者中的CRC的用途，所述患者优选地在首次施用本发明的药物之前具有等于或高于2mg/L、高于6mg/L、等于或高于10mg/L、或等于或高于20mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)用于治疗患者中的RCC的用途，所述患者优选地在首次施用本发明的药物之前具有等于或高于2mg/L、高于6mg/L、等于或高于10mg/L、或等于或高于20mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)用于治疗患者中的胰腺癌的用途，所述患者优选地在首次施用本发明的药物之前具有等于或高于2mg/L、高于6mg/L、等于或高于10mg/L、或等于或高于20mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)用于治疗患者中的黑素瘤的用途，所述患者优选地在首次施用本发明的药物之前具有等于或高于2mg/L、高于6mg/L、等于或高于10mg/L、或等于或高于20mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)用于治疗患者中的HCC的用途，所述患者优选地在首次施用本发明的药物之前具有等于或高于2mg/L、高于6mg/L、等于或高于10mg/L、或等于或高于20mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)用于治疗患者中的胃癌(包括食管癌)的用途，所述患者优选地在首次施用本发明的药物之前具有等于或高于2mg/L、高于6mg/L、等于或高于10mg/L、或等于或高于20mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地卡那吉努单抗)在治疗和/或预防患者肺癌中的用途，其中所述患者患有动脉粥样硬化。
在一个实施例中，本发明提供了卡那吉努单抗在治疗和/或预防患者肺癌中的用途，其中所述患者符合条件的CV事件。
如本文所用，术语“符合条件的CV事件”选自下组，该组由以下组成：心肌梗塞(MI)、中风、不稳定型心绞痛、血运重建、支架血栓症、急性冠脉综合征或任何其它在IL-1β结合抗体或其功能片段治疗开始之前的CV事件(不包括心血管死亡)。
在一个实施例中，本发明提供了卡那吉努单抗在治疗和/或预防患者肺癌中的用途，其中所述患者先前患有心肌梗塞。在另一个实施例中，所述患者是稳定的心肌梗塞后患者。
如本文所用，IL-1β抑制剂包括但不限于卡那吉努单抗或其功能片段、格沃吉珠单抗或其功能片段、阿那白滞素、双醋瑞因、利纳西普、IL-1亲合体(SOBI 006，Z-FC(瑞典Orphan Biovitrum/亲合体)和鲁吉珠单抗(ABT-981)(雅培公司)，CDP-484(细胞技术公司(Celltech))，LY-2189102(礼来公司(Lilly))。
在本发明的任何用途或方法的一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗。卡那吉努单抗(ACZ885)是针对白介素-1β的高亲和力、完全人源的IgG1/k单克隆抗体，已开发用于治疗IL-1β驱动的炎症性疾病。它被设计为与人IL-1β结合，从而阻断该细胞因子与其受体的相互作用。卡那吉努单抗在WO 02/16436中公开，其通过引用整体并入本文。
在本发明的任何用途或方法的其它实施例中，所述IL-1β结合抗体是格沃吉珠单抗。格沃吉珠单抗(XOMA-052)是针对白介素-1β的高亲和力、人源化的IgG2同种型的单克隆抗体，已开发用于治疗IL-1β驱动的炎症性疾病。格沃吉珠单抗调节IL-1β与其信号受体的结合。格沃吉珠单抗在WO 2007/002261中公开，其通过引用整体并入本文。
在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是LY-2189102，其是人源化的白介素-1β(IL-1β)单克隆抗体。
在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体或其功能片段是CDP-484(细胞技术公司)，其是阻断IL-1β的抗体片段。
在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体或其功能片段是IL-1亲合体(SOBI 006，Z-FC(瑞典Orphan Biovitrum/亲合体))。
本发明在临床环境中首次表明IL-1β抗体，卡那吉努单抗，可有效降低hsCRP水平，并且hsCRP的降低与治疗和/或预防肺癌的效果有关。如果以能够有效降低患者(患有具有至少部分炎症基础的癌症)的hsCRP水平的剂量范围施用IL-1β抑制剂(例如IL-1β抗体或其功能片段)，所述癌症的治疗效果可能会实现。特定IL-1β抑制剂(优选地IL-1β抗体或其功能片段)的可以有效降低hsCRP水平的剂量范围是已知的或可以在临床环境中进行测试。
因此，在一个实施例中，本发明包括将IL-1β结合抗体或其功能片段施用给患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者，所述癌症包括但不限于肺癌，每次治疗在约30mg至约750mg的范围内，优选地每次治疗在约60mg至约400mg的范围内，可替代地100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg，可替代地150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg，优选地每次治疗150mg至300mg；可替代地每次治疗约90mg至约300mg、或约90mg至约200mg，可替代地每次治疗至少150mg、至少180mg、至少300mg、至少250mg、至少300mg。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者，每2周、每三周、每四周(每月)、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)接受一次治疗。在本申请中，尤其是在本上下文中使用的术语“每次治疗”应理解为每次医院就诊或每次自我施用或每次由健康护理者协助施用的药物总量。通常且优选地，每次治疗所接受的药物总量在一天之内(优选地在半天之内、优选地在4小时之内、优选地在2小时之内)向患者施用。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌、尤其是NSCLC、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤和胰腺癌。
在一个优选的实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括但不限于肺癌)患者每次治疗接受约90mg至约450mg剂量的IL-1β结合抗体或其功能片段。在一个实施例中，具有至少部分炎症基础的癌症患者每月接受本发明的药物。在一个实施例中，具有至少部分炎症基础的癌症患者每三周接受本发明的药物。在一个实施例中，患有肺癌的患者每月接受本发明的药物。在一个实施例中，患有肺癌的患者每三周接受本发明的药物。在一个实施例中，本发明的药物的范围是至少150mg或至少200mg。在一个实施例中，本发明的药物的范围是180mg至450mg。
在一个实施例中，所述具有至少部分炎症基础的癌症是乳腺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施例中，所述癌症是胃癌。在一个实施例中，所述癌症是RCC。在一个实施例中，所述癌症是黑素瘤。在一个实施例中，所述癌症是胰腺癌。
在实践中，由于医生、患者或药物/设施的可用性的限制，有时不能严格保持时间间隔。因此，时间间隔可以略有变化，通常在±5天、±4天、±3天、±2天或优选地±1天之间。
在一个实施例中，本发明包括将IL-1β结合抗体或其功能片段以100mg至750mg的总剂量，可替代地100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg，可替代地以150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg的总剂量，可替代地以至少150mg、至少180mg、至少250mg、至少300mg的总剂量，在2周、3周、4周、6周、8周或12周，优选地4周的时间段上施用给患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括但不限于肺癌)的患者。在一个实施例中，本发明的药物的总剂量为180mg至450mg。
在一个实施例中，本发明的药物的总剂量在上述限定的时期内多次施用，优选地2、3或4次。在一个实施例中，本发明的药物在上述限定的时期内施用一次。
有时需要快速减少诊断为癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症，包括但不限于肺癌)的患者的炎症。IL-1β自诱导已在体外在人单核血液、人血管内皮和血管平滑肌细胞中以及在兔中体内显示出来，其中已证明IL-1会诱导其自身的基因表达和循环中的IL-1β水平(Dinarello等人.1987,Warner等人.1987a,和Warner等人.1987b)。
该通过施用第一剂，然后在第一剂施用两周后施用第二剂的超过两周的诱导期是为了确保在治疗开始时充分抑制IL-1β途径的自诱导。这种早期高剂量施用对IL-1β相关基因表达的完全抑制，加上持续的卡那吉努单抗治疗效果(已被证明能持续整个CANTOS的季度给药周期)是为了最小化IL-1β反弹的可能性。此外，急性炎症环境中的数据表明，通过诱导可获得的更高初始剂量的卡那吉努单抗是安全的，并提供了改善对潜在的IL-1β自诱导的关注以及实现对IL-1β相关基因表达的更大的早期抑制的机会。
因此，在一个实施例中，本发明在保持上述给药时间表的同时，特别设想本发明的药物的第二次施用距首次施用至多为两周，优选地为两周。然后，第三次及以后的施用将按照每2周、每3周、每4周(每月)、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)的时间表。
在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗，其中卡那吉努单抗被施用给患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者，每次治疗在约100mg至约750mg的范围内，可替代地100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg，可替代地每次治疗150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg，可替代地约200mg至400mg、200mg至300mg，可替代地每次治疗至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者，每2周、每3周、每4周(每月)、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)接受一次治疗。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌、尤其是NSCLC、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤和胰腺癌。在一个实施例中，患有肺癌的患者每月或每三周接受卡那吉努单抗。在一个实施例中，优选的卡那吉努单抗的剂量范围是每次治疗200mg至450mg，进一步优选的300mg至450mg，进一步优选的350mg至450mg。在一个实施例中，对肺癌患者优选的卡那吉努单抗的剂量范围是每3周或每月200mg至450mg。在一个实施例中，对肺癌患者优选的卡那吉努单抗的剂量是每3周200mg。在一个实施例中，对肺癌患者优选的卡那吉努单抗的剂量是每月200mg。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每月或每三周接受卡那吉努单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每月或每三周接受200mg至450mg剂量范围的卡那吉努单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每月或每三周接受200mg剂量的卡那吉努单抗。当引起安全关注时，剂量可以滴定降低，优选地通过增加给药间隔，优选地通过加倍给药间隔。例如，可以将每月或每3周200mg的方案分别改为每两个月或每6周。在可替代的实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者在滴定降低期或独立于任何安全问题的维持期或整个治疗期，每两个月或每六周接受200mg剂量的卡那吉努单抗。
合适的上述剂量和给药适用于根据本发明的卡那吉努单抗功能片段的使用。
在一个实施例中，本发明包括向患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者施用卡那吉努单抗，在2周、3周、4周、6周、8周或12周，优选地4周的时间段上，以100mg至约750mg的总剂量，可替代地100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg，可替代地150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg，优选地150mg至300mg，优选地300mg至450mg；可替代地至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg，优选地至少300mg施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗在上述限定的时期内多次施用，优选地2、3或4次。在一个实施例中，卡那吉努单抗在上述限定的时间段上施用一次。在一个实施例中，优选的卡那吉努单抗的总剂量为200mg至450mg，进一步优选的300mg至450mg，进一步优选的350mg至450mg。
在一个实施例中，本发明在保持上述给药时间表的同时，特别设想卡那吉努单抗的第二次施用距首次施用至多为两周，优选地为两周。
在一个实施例中，本发明包括每2周、每3周或每月以150mg的剂量施用卡那吉努单抗。
在一个实施例中，本发明包括每2周、每3周、每月、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)以300mg的剂量施用卡那吉努单抗。
在一个实施例中，本发明包括每月(按月)一次以300mg的剂量施用卡那吉努单抗。在另一个实施例中，本发明在保持上述给药时间表的同时，特别设想卡那吉努单抗的第二次以300mg的剂量施用距首次施用至多两周，优选地为两周。
在本发明的一个实施例中，以300mg的剂量向有需要的患者施用卡那吉努单抗，两周两次，然后每3个月一次。
在一个实施例中，所述具有至少部分炎症基础的癌症是乳腺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施例中，所述癌症是胃癌。在一个实施例中，所述癌症是肾癌。在一个实施例中，所述癌症是黑素瘤。
在一个实施例中，本发明包括向患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者施用格沃吉珠单抗，每次治疗在约30mg至约450mg的范围内，可替代地每次治疗90mg-450mg、90mg至360mg、90mg至270mg、90mg至180mg；可替代地每次治疗120mg-450mg、120mg至360mg、120mg至270mg、120mg至180mg，可替代地每次治疗150mg-450mg、150mg至360mg、150mg至270mg、150mg至180mg，可替代地每次治疗180mg-450mg、180mg至360mg、180mg至270mg；可替代地，每次治疗约60mg至约360mg、约60mg至180mg；可替代地每次治疗至少150mg、至少180mg、至少240mg、至少270mg。在一个实施例中，具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者每2周、每3周、每月(每4周)、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)接受治疗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者每月接受至少一次治疗，优选地一次治疗。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌、尤其是NSCLC、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤和胰腺癌。在一个实施例中，优选的格沃吉珠单抗的范围是150mg至270mg。在一个实施例中，优选的格沃吉珠单抗的范围是60mg至180mg，进一步优选的60mg至90mg。在一个实施例中，优选的格沃吉珠单抗的范围是90mg至270mg，进一步优选的90mg至180mg。在一个实施例中，优选的时间表是每3周或每月。在一个实施例中，所述患者每3周接受60mg至90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述患者每月接受60mg至90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每3周接受约90mg至约360mg、90mg至约270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每月接受约90mg至约360mg、90mg至约270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg的格沃吉珠单抗。
在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每3周接受约120mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述患者每月接受约120mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每3周接受约90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述患者每月接受约90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每3周接受约180mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述患者每月接受约180mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每3周接受约200mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述患者每月接受约200mg的格沃吉珠单抗。
当引起安全关注时，剂量可以滴定降低，优选地通过增加给药间隔，优选地通过加倍给药间隔。例如，可以将每月或每3周120mg的方案分别改为每两个月或每6周。在可替代的实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者在滴定降低期或独立于任何安全问题的维持期或整个治疗期，每两个月或每六周接受120mg剂量的格沃吉珠单抗。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段静脉内施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗皮下施用。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗施用20-120mg，优选地30-60mg、30-90mg、60-90mg，优选地静脉内施用，优选地每3周施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗施用20-120mg，优选地30-60mg、30-90mg、60-90mg，优选地静脉内施用，优选地每4周施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗施用30-180mg，优选地30-60mg、30-90mg或60-90mg、90-120mg，优选地皮下施用，优选地每3周施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗施用30-180mg，优选地30-60mg、30-90mg或60-90mg、90-120mg、120mg-180mg，优选地皮下施用，优选地每4周施用。本文公开的给药方案适用于本申请公开的每一个与格沃吉珠单抗相关的实施例，包括但不限于单一疗法或与一种或多种化疗剂组合，不同的癌症适应症，例如肺癌、RCC、CRC、胃癌、黑素瘤、乳腺癌、胰腺癌，用于辅助环境中或一线、二线或三线治疗中。
合适的上述剂量和给药适用于根据本发明的格沃吉珠单抗功能片段的使用。
在一个实施例中，本发明包括向患有肺癌的患者施用格沃吉珠单抗，在2周、3周、4周、6周、8周或12周的时间段上，优选地4周，以90mg-450mg、90mg至360mg、90mg至270mg、90mg至180mg的总剂量，可替代地120mg-450mg、120mg至360mg、120mg至270mg、120mg至180mg，可替代地150mg至450mg、150mg至360mg、150mg至270mg、150mg至180mg，可替代地180mg-450mg、180mg至360mg、180mg至270mg，可替代地至少90mg、至少120mg、至少150mg、至少180mg施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗在上述限定的时期内多次施用，优选地2、3或4次。在一个实施例中，格沃吉珠单抗在上述限定的时间段上施用一次。在一个实施例中，优选的格沃吉珠单抗的总剂量为180mg至360mg。在一个实施例中，患有肺癌的患者每月接受格沃吉珠单抗至少一次，优选地一次治疗。
在一个实施例中，本发明在保持上述给药时间表的同时，特别设想格沃吉珠单抗的第二次施用距首次施用至多为两周，优选地为两周。
在一个实施例中，本发明包括每2周、每3周或每月以60mg的剂量施用格沃吉珠单抗。
在一个实施例中，本发明包括每2周、每3周或每月以90mg的剂量施用格沃吉珠单抗。
在一个实施例中，本发明包括每2周、每3周(±3天)、每月、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)以180mg的剂量施用格沃吉珠单抗。
在一个实施例中，本发明包括每月(按月)一次以180mg的剂量施用格沃吉珠单抗。在另一个实施例中，本发明在保持上述给药时间表的同时，设想格沃吉珠单抗的第二次以180mg的剂量施用距首次施用至多两周，优选地为两周。
在一个实施例中，所述具有至少部分炎症基础的癌症是乳腺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施例中，所述癌症是胃癌。在一个实施例中，所述癌症是肾癌。在一个实施例中，所述癌症是黑素瘤。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗，用于治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症，包括肺癌，其中与未接受治疗的患者相比，具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的风险在首次施用后3个月时降低至少30％、至少40％、至少50％。在一个优选的实施例中，首次施用的剂量为300mg。在另一个优选的实施例中，首次施用的剂量为300mg，然后在两周内第二次给药300mg。优选地，所述结果通过每3周施用200mg剂量的卡那吉努单抗来实现。优选地，所述结果通过每月施用200mg剂量的卡那吉努单抗来实现。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗，用于治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症，包括肺癌，其中与未接受治疗的患者相比，肺癌死亡的风险降低至少30％、至少40％或至少50％。优选地，所述结果通过每3周施用200mg剂量的卡那吉努单抗或每月施用300mg剂量的卡那吉努单抗来实现，优选地持续至少一年，优选地长达3年。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗，用于治疗和/或预防肺癌，其中与未接受此类治疗的患者相比，腺癌或低分化的大细胞癌的发病率降低至少30％、至少40％或至少50％。优选地，所述结果通过每月施用300mg剂量的卡那吉努单抗或优选地每3周或每月施用200mg剂量的卡那吉努单抗来实现，优选地持续至少一年，优选地长达3年。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗，用于治疗和/或预防癌症，其中与未接受此类治疗的患者相比，总癌症死亡的风险降低至少30％、至少40％或至少50％。优选地，所述结果通过每月施用300mg或200mg剂量的卡那吉努单抗或优选地每3周施用200mg剂量的卡那吉努单抗来实现，优选地皮下施用，优选地持续至少一年，优选地长达3年。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段，用于治疗具有至少部分炎症基础的癌症，其中与未接受治疗的患者相比，所述癌症死亡的风险降低至少30％、至少40％或至少50％。优选地，所述结果通过每3周或每月施用200mg剂量的卡那吉努单抗来实现，优选地持续至少一年，优选地长达3年。优选地，所述结果通过每3周或每月施用120mg剂量的格沃吉珠单抗来实现，优选地持续至少一年，优选地长达3年。优选地，所述结果通过每3周或每月施用90mg剂量的格沃吉珠单抗来实现，优选地持续至少一年，优选地长达3年。
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗和/或预防肺癌的卡那吉努单抗，其中在随机分配给最高卡那吉努单抗剂量(300mg，在两周内两次，然后每3个月一次)的患者中，所述效应是剂量依赖性的，总肺癌和致命性肺癌的相对危险度分别降低67％和77％。
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗和/或预防肺癌的卡那吉努单抗，其中在首次施用后数周内观察到了卡那吉努单抗对偶发肺癌的有益效果。在一个优选的实施例中，首次施用的剂量为300mg。在另一个优选的实施例中，首次施用的剂量为300mg，然后在两周内第二次给药300mg。在另一个优选的实施例中，每三周或每月施用200mg剂量的卡那吉努单抗。
一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于治疗患者中的癌症，例如具有至少部分炎症基础的癌症，包括但不限于肺癌，特别是NSCLC，其中与在先的治疗相比，治疗的功效与所述患者中hsCRP的降低有关。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于治疗患者中的癌症，例如具有至少部分炎症基础的癌症，包括但不限于肺癌，特别是NSCLC，其中自首次以适当的剂量(优选地根据本发明的给药方案)施用所述IL-1β结合抗体或其功能片段后约6个月或优选地约3个月，所述患者的CRP水平，更准确地说hsCRP水平降低至低于15mg/L、低于10mg/L，优选地至低于6mg/L，优选地至低于4mg/L，优选地至低于3mg/L，优选地至低于2.3mg/L，优选地至低于2mg/L、至低于1.8mg/L。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌、尤其是NSCLC、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤和胰腺癌。
在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗或其功能片段。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗首次施用的适当剂量为300mg。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗以每月300mg的剂量施用。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗以每月300mg的剂量施用，从首次施用起间隔2周施用另一剂。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗以200mg的剂量施用。在一个优选的实施例中，每3周或每月以200mg的剂量施用卡那吉努单抗。在一个优选的实施例中，每3周或每月以200mg的剂量皮下施用卡那吉努单抗。
在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是格沃吉珠单抗或其功能片段。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗首次施用的适当剂量为180mg。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗以60mg至90mg的剂量施用。在一个优选的实施例中，每3周或每月以60mg至90mg的剂量施用格沃吉珠单抗。在一个优选的实施例中，每3周或每4周(每月)以120mg的剂量施用格沃吉珠单抗。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗通过静脉内施用。在一个优选的实施例中，每3周或每4周(每月)以90mg的剂量静脉内施用格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每3周接受约120mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每3周接受约180mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述患者每月接受约180mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每3周接受约200mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述患者每月接受约200mg的格沃吉珠单抗。格沃吉珠单抗通过皮下或优选地静脉内施用。
进一步优选地，在根据本发明的剂量方案首次施用本发明的药物后，所述患者的hsCRP水平降低至低于10mg/L，优选地至低于6mg/L，优选地至低于4mg/L，优选地至低于3mg/L，优选地至低于2.3mg/L，优选地至低于2mg/L、至低于1.8mg/L。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗首次施用的适当剂量为至少150mg，优选地至少200mg。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗首次施用的适当剂量为90mg。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗首次施用的适当剂量为120mg。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗首次施用的适当剂量为180mg。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗首次施用的适当剂量为200mg。
在一个实施例中，所述具有至少部分炎症基础的癌症是乳腺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施例中，所述癌症是胃癌。在一个实施例中，所述癌症是肾癌。在一个实施例中，所述癌症是黑素瘤。
一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗患者中的癌症(所述癌症至少具有部分炎症基础，包括肺癌，特别是NSCLC)，其中与刚好在首次施用IL-1β结合抗体或其功能片段(卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)之前的hsCRP水平相比，在首次施用适当剂量(优选地根据本发明的给药方案)的所述IL-1β结合抗体或其功能片段后6个月或优选地3个月，所述患者的hsCRP水平降低至少15％、至少20％、至少30％或至少40％。进一步优选地，在根据本发明的剂量方案首次施用本发明的药物后，所述患者的hsCRP水平降低至少15％、至少20％、至少30％。
一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)，用于治疗患者中的癌症(例如具有至少部分炎症基础的癌症，包括肺癌，特别是NSCLC)，其中与刚好在首次施用之前的IL-6水平相比，在首次施用适当剂量(优选地根据本发明的给药方案)的所述IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)后约6个月或优选地约3个月，所述患者的IL-6水平降低至少15％、至少20％、至少30％或至少40％。本文所用的术语“约”包括3个月±10天的变化或6个月±15天的变化。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌、尤其是NSCLC、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤和胰腺癌。在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗或其功能片段。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗首次施用的适当剂量为300mg。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗以每月300mg的剂量施用。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗每月以300mg的剂量施用，在第一次施用后的2周以另外的剂量施用。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗以200mg的剂量施用。在一个优选的实施例中，每3周或每月以200mg的剂量施用卡那吉努单抗。在一个优选的实施例中，每3周或每月以200mg的剂量皮下施用卡那吉努单抗。在另一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是格沃吉珠单抗或其功能片段。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗首次施用的适当剂量为180mg。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗以60mg至90mg的剂量施用。在一个优选的实施例中，每3周或每月以60mg至90mg的剂量施用格沃吉珠单抗。在一个优选的实施例中，每3周或每4周(每月)以120mg的剂量施用格沃吉珠单抗。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗通过静脉内施用。在一个优选的实施例中，每3周或每4周(每月)以120mg的剂量静脉内施用格沃吉珠单抗。在一个优选的实施例中，每3周或每4周(每月)以90mg的剂量静脉内施用格沃吉珠单抗。
hsCRP水平的降低和IL-6水平的降低可以单独使用或组合使用，以表明治疗效果或作为预后指标。
在一个实施例中，所述具有至少部分炎症基础的癌症是乳腺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施例中，所述癌症是胃癌。在一个实施例中，所述癌症是肾癌。在一个实施例中，所述癌症是黑素瘤。
一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于治疗和/或预防高敏C反应蛋白(hsCRP)≥2mg/L的患者的癌症(所述癌症至少具有部分炎症基础，包括肺癌，特别是NSCLC)，其中抗体为卡那吉努单抗，并且所述患者在至少五年内因癌症死亡的机会减少。在另一个实施例中，患者在至少五年的时间段上因癌症死亡的机会降低至少51％。
一方面，本发明提供IL-1β结合抗体或其功能片段在预防患者肺癌中的用途。如本文所用，术语“预防(prevent，preventing或prevention)”是指预防或延迟否则会具有高患肺癌风险的受试者中肺癌的发生。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗以200mg的剂量施用。在一个优选的实施例中，每三周、每月、每6周、每隔一个月或每季度以100mg至200mg，优选200mg的剂量优选皮下施用卡那吉努单抗。在另一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是格沃吉珠单抗或其功能片段。在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗以30mg至90mg的剂量施用。在一个优选的实施例中，每三周、每月、每6周、每隔一个月或每季度以30mg至90mg的剂量施用格沃吉珠单抗。在一个优选的实施例中，每三周、每月、每6周、每隔一个月或每季度以60mg至120mg的剂量优选静脉内施用格沃吉珠单抗。在一个优选的实施例中，每三周、每月、每6周、每隔一个月或每季度以90mg的剂量优选静脉内施用格沃吉珠单抗。在一个优选的实施例中，每三周、每月、每6周、每隔一个月或每季度以120mg的剂量优选皮下施用格沃吉珠单抗。
风险因素包括但不限于年龄、基因突变、吸烟、长期暴露于可吸入危害(例如由于职业原因)等。
在一个实施例中，所述患者是60岁以上，62岁以上或65岁以上或70岁以上。在一实施例中，所述患者是男性。在另一个实施例中，所述患者是女性。在一个实施例中，所述患者是吸烟者，尤其是当前吸烟者。可以将吸烟者理解为比CANTOS试验定义更广泛的范围，即每天吸烟超过5支烟的人(当前吸烟者)或有吸烟史的人(过去吸烟者)。通常，吸烟史总计超过5年或超过10年。通常，在吸烟期间，每天吸烟10支或20支以上。
在一实施例中，所述患者患有慢性支气管炎。在一个实施例中，例如由于职业，所述患者曾暴露于或已经暴露于或正在长期暴露(超过5年或甚至超过10年)外部吸入毒素，例如石棉、二氧化硅、吸烟、和其他外部吸入毒素。如果患者患有上述一种、或任意两种、任意三种、任意四种、任意五种、或任意六种病症的组合，则该患者发生肺癌的可能性更高。本发明设想了IL-1β结合抗体或其功能片段(合适地是卡那吉努单抗或其功能片段，或格沃吉珠单抗或其功能片段)在预防此类患者的肺癌中的用途。在一个优选的实施例中，这种男性患者是65岁以上或70岁以上的吸烟者。在一个实施例中，这样的男性患者是65岁以上或70岁以上的当前或过去吸烟者。在一个实施例中，这样的女性患者是65岁以上或70岁以上的吸烟者。在另一实施例中，所述患者每天吸烟或过去每天吸烟多于10支、多于20支香烟或多于30支香烟或多于40支香烟。
在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段(合适地是卡那吉努单抗或其功能片段，或格沃吉珠单抗或其功能片段)，用于预防患者的肺癌，所述患者在施用IL-1β结合抗体或其功能片段之前评估具有等于或高于2mg/L、或等于或高于3mg/L、或等于或高于4mg/L、或等于或高于5mg/L、等于或高于6mg/L、等于或高于8mg/L、等于或高于9mg/L、或等于或高于10mg/L的高敏C反应蛋白(hsCRP)。在一个优选的实施例中，所述受试者在施用IL-1β结合抗体或其功能片段之前评估具有等于或高于6mg/L的hsCRP水平。在一个优选的实施例中，所述受试者在施用IL-1β结合抗体或其功能片段之前评估具有等于或高于10mg/L的hsCRP水平。在一个实施例中，所述IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗或其功能片段，或格沃吉珠单抗或其功能片段。在另一个实施例中，所述受试者是吸烟者。在另一个实施例中，所述受试者超过65岁。在另一个实施例中，所述受试者吸入毒素例如石棉、二氧化硅或吸烟超过10年。
在一个实施例中，每3个月以50mg-300mg、50-150mg、75mg-150mg、100mg-150mg、50mg、150mg、200mg、400mg、或300mg的剂量施用卡那吉努单抗。在预防方面，每月、每两个月或每三个月以50mg、150mg或300mg，优选150mg的剂量向有需要的患者施用卡那吉努单抗。在一个实施例中，每3个月以150mg、200mg、400mg或300mg的剂量向有需要的患者施用卡那吉努单抗以预防肺癌。
在一个实施例中，每3个月以30mg-180mg、30mg-120mg、30mg-90mg、60mg-120mg、60mg-90mg、30mg、60mg、90mg或180mg的剂量施用格沃吉珠单抗。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段(合适地是卡那吉努单抗或其功能片段，或格沃吉珠单抗或其功能片段)，用于预防受试者中癌症(例如，具有至少部分炎症基础的癌症，包括但不限于肺癌)的再发生或复发，其中所述受试者患有已通过手术移除的癌症或肺癌(切除型“辅助化疗”)。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌、尤其是NSCLC、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌和胰腺癌。在一个优选的实施例中，所述患者已经完成手术后的标准化疗(除了本发明的药物的治疗以外)治疗(通常作为标准辅助化疗)和/或完成标准放疗。术语手术后标准化疗包括标准小分子化疗剂和/或抗体，特别是检查点抑制剂。在另一个优选的实施例中，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗作为单一疗法施用，以预防癌症(通常是具有至少部分炎症基础的癌症，包括肺癌)的再发生或复发。在一个实施例中，将卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗与放疗组合地或化疗，特别是标准化疗组合地施用于所述手术后患者。在一个实施例中，卡那吉努单抗每月以200mg的剂量施用，特别是作为单一疗法施用时，优选皮下施用。在一个实施例中，每3周或每月以200mg的剂量(优选地经皮下)施用卡那吉努单抗，特别是当与化疗，特别是护理标准化疗，特别是与检查点抑制剂(例如PD-1或PD-L1抑制剂)组合施用时。在一个实施例中，在预防癌症(通常是具有至少部分炎症基础的癌症，包括肺癌或结肠直肠癌，RCC或胃癌)的再发生或复发中，特别是当以单一疗法或与其他每月给药方案药物组合时，格沃吉珠单抗每月以60mg至180mg的剂量，每月以90mg至120mg、或60mg至90mg、优选120mg的剂量施用，优选静脉内施用。在一个实施例中，特别是与化疗(特别是标准化疗)联组合施用时，特别是与检查点抑制剂(例如PD-1或PD-L1抑制剂)组合施用时，格沃吉珠单抗每3周以60mg至180mg、90mg至120mg或60mg至90mg，优选120mg的剂量施用，优选静脉内施用。
手术移除肿瘤后，由于手术，炎症可能会大大减轻。IL-1β或hsCRP水平不再高于正常水平。然而，可以合理预期的是，本发明的药物可以通过控制炎症并且由此防止IL-1β介导的促进肿瘤生长和转移的免疫抑制性肿瘤微环境的重新形成，从而预防或延迟癌症的再发生或复发。在一个实施例中，所述具有至少部分炎症基础的癌症是乳腺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施例中，所述癌症是胃癌。在一个实施例中，所述癌症是肾癌。在一个实施例中，所述癌症是黑素瘤。
在一个实施例中，在手术之前(新辅助化疗)或手术之后(辅助化疗)，将IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地为卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)施用给具有至少部分炎症基础的癌症的所述患者。在一个实施例中，在放疗之前、同时或之后，向所述患者施用IL-1β结合抗体或其功能片段。
在一个实施例中，本发明提供了在NSCLC患者中用作辅助疗法的卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，其中优选地，所述患者的IIA、IIB、IIIA和IIIB期(T>5cm N2)的癌症完全切除(R0，即病理检查时负切缘)。在一个实施例中，每3周或每4周施用卡那吉努单抗200mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗被施用至少6个月，或长达一年，或至少12个月，优选一年，优选皮下施用。在一个实施例中，在患者已经完成针对其NSCLC的标准护理辅助治疗(包括基于顺铂的化疗和纵隔放疗(如果适用))之后施用卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗。在一个实施例中，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗在辅助疗法中用作单一疗法。在一个实施例中，在辅助疗法中，将卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗与一种或多种化疗剂组合使用。在一个实施例中，所述NSCLC是鳞状NSCLC。在一个实施例中，所述NSCLC是非鳞状NSCLC。在一个实施例中，用卡那吉努单抗治疗的患者组的无病生存期(DFS，即从随机化日期到首次记录的疾病复发日期的时间)比安慰剂组(其中患者不接受卡那吉努单抗)长至少2个月、至少3个月、至少4个月。在一个实施例中，用卡那吉努单抗治疗的患者组与安慰剂组(其中患者不接受卡那吉努单抗)相比，相对危险度降低90％或更少，优选80％或更少。
一方面，本发明提供IL-1β结合抗体或其功能片段(合适地是卡那吉努单抗或其功能片段，或格沃吉珠单抗或其功能片段)，用于有需要的患者来治疗癌症，特别是具有至少部分炎症基础的癌症，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段与一种或多种治疗剂(例如化疗剂)组合。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌(尤其是NSCLC)、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤、头颈癌和胰腺癌。
不受理论的束缚，据信典型的癌症发展需要两个步骤。首先，基因改变导致细胞生长和增殖不再受调节。其次，异常的肿瘤细胞逃避了免疫系统的监视。炎症在第二步中起重要作用。因此，根据CANTOS试验的临床数据首次支持，控制炎症可以在早期或较早期停止癌症的发展。因此，预期阻断IL-1β途径以减少炎症将具有一般益处，特别是在标准护理的基础上改善治疗功效，这通常主要是直接抑制恶性细胞的生长和增殖。在一个实施例中，一种或多种治疗剂(例如化疗剂)是所述癌症(特别是具有至少部分炎症基础的癌症)的标准护理剂。
检查点抑制剂通过不同于IL-1β抑制剂的机制抑制免疫系统。因此，将IL-1β抑制剂，特别是IL-1β结合抗体或其功能片段添加至标准检查点抑制剂疗法将进一步激活免疫应答，特别是在肿瘤微环境中。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是纳武单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是兰洛利珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂(例如化疗剂)是纳武单抗和艾匹利木单抗。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是卡博替尼或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，该一种或多种治疗剂(例如化疗剂)是阿特利珠单抗加贝伐单抗。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是贝伐单抗。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是FOLFIRI、FOLFOX或XELOX。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是FOLFIRI加贝伐单抗或FOLFOX加贝伐单抗。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是基于铂的双联化疗(PT-DC)。
化疗剂是细胞毒性和/或细胞抑制药(分别杀死恶性细胞或抑制其增殖的药物)以及检查点抑制剂。化疗剂可以是例如小分子剂、生物剂(例如抗体，细胞和基因疗法、癌症疫苗)、激素或其他天然或合成的肽或多肽。众所周知的化疗剂包括但不限于铂剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三铂、脂铂、赛特铂、吡铂)，抗代谢物(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、培美曲塞，有丝***抑制剂(例如紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、多西他赛、泰索帝，docecad)，烷基化剂(例如环磷酰胺、盐酸氯乙胺、异环磷酰胺、美法仑、噻替帕)，长春花生物碱(例如长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)，拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、伊立替康、喜树碱，阿霉素)，抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素C)和/或激素调节剂(例如阿那曲唑、他莫昔芬)。用于化疗的抗癌剂的实例包括环磷酰胺
在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)的优选组合伴侣是有丝***抑制剂，优选多西他赛。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选组合伴侣是有丝***抑制剂，优选多西他赛。在一个实施例中，格沃吉珠单抗的优选组合伴侣是有丝***抑制剂，优选多西他赛。在一个实施例中，所述组合用于治疗肺癌，尤其是NSCLC。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)的优选组合伴侣是铂试剂，优选顺铂。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选组合伴侣是铂试剂，优选顺铂。在一个实施例中，格沃吉珠单抗的优选组合伴侣是铂试剂，优选顺铂。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是基于铂的双联化疗(PT-DC)。
化疗可包括单一抗癌剂(药物)的施用或抗癌剂(药物)的组合的施用，例如，以下之一，通常施用以下的组合：卡铂和他克唑(taxol)；吉西他滨和顺铂；吉西他滨和长春瑞滨；吉西他滨和紫杉醇；顺铂和长春瑞滨；顺铂和吉西他滨；顺铂和紫杉醇(Taxol)；顺铂和多西他赛(Taxotere)；顺铂和依托泊苷；顺铂和培美曲塞；卡铂和长春瑞滨；卡铂和吉西他滨；卡铂和紫杉醇(Taxol)；卡铂和多西他赛(Taxotere)；卡铂和依托泊苷；卡铂和培美曲塞。在一个实施例中，一种或多种化学治疗剂是基于铂的双联化疗(PT-DC)。
另一类化疗剂是抑制剂，尤其是酪氨酸激酶抑制剂，其特异性靶向生长促进受体，尤其是VEGF-R、EGFR、PFGF-R和ALK或其信号转导途径的下游成员，其突变或过量产生在该部位导致或促成肿瘤的癌变(靶向疗法)。由美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于肺癌靶向治疗的靶向治疗药物的实例包括但不限于贝伐单抗
在一个实施例中，有待与IL-1β结合抗体或其片段(合适地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)组合的一种或多种化疗剂是作为肺癌(包括NSCLC和SCLC)的标准护理剂的药剂。可以从例如美国临床肿瘤学会(ASCO)指南中关于系统性治疗IV期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者或美国临床肿瘤学会(ASCO)指南中关于I-IIIA期可切除的非小细胞肺癌的辅助化疗和辅助放疗找到护理标准。
在一个实施例中，有待与IL-1β结合抗体或其片段(合适地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)组合的一种或多种化疗剂是含铂剂或基于铂的双联化疗(PT-DC)。在一个实施例中，所述组合用于治疗肺癌，尤其是NSCLC。在一个实施例中，一种或多种化疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一个优选的实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是VEGF途径抑制剂或EGF途径抑制剂。在一个实施例中，一种或多种化疗剂是检查点抑制剂，优选兰洛利珠单抗。在一个实施例中，所述组合用于治疗肺癌，尤其是NSCLC。
在一个实施例中，一种或多种有待与IL-1β结合抗体或其片段(合适地是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)组合的治疗剂是检查点抑制剂。在另一个实施例中，所述检查点抑制剂是纳武单抗。在一个实施例中，所述检查点抑制剂是兰洛利珠单抗。在另一个实施例中，所述检查点抑制剂是阿特利珠单抗。在另一个实施例中，所述检查点抑制剂是PDR-001(斯巴达珠单抗(spartalizumab))。在一个实施例中，所述检查点抑制剂是度伐鲁单抗(durvalumab)。在一个实施例中，所述检查点抑制剂是阿维鲁单抗(avelumab)。针对免疫检查点的免疫疗法，也称为检查点抑制剂，目前正在成为癌症治疗中的关键药剂。所述免疫检查点抑制剂可是受体抑制剂或配体抑制剂。抑制靶的实例包括但不限于共抑制分子(例如，PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)，PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1抗体分子)，PD-L2抑制剂(例如，抗PD-L2抗体分子)，LAG-3抑制剂(例如，抗LAG-3抗体分子)，TIM-3抑制剂(例如，抗TIM-3抗体分子)，共刺激分子的激活剂(例如，GITR激动剂(例如抗GITR抗体分子))，细胞因子(IL-15与可溶形式的IL-15受体α(IL-15Ra)复合)，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的抑制剂(例如抗CTLA-4抗体分子)或其任何组合。
PD-1抑制剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与PD-1抑制剂一起施用。在一个一些实施例中，所述PD-1抑制剂选自PDR001(斯巴达珠单抗)(诺华公司)、纳武单抗(百时美施贵宝公司)、兰洛利珠单抗(默克公司(Merck&Co))、匹地利珠单抗(CureTech公司)、MEDI0680(英商梅迪缪思有限公司(Medimmune))、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(Tesaro公司)、PF-06801591(辉瑞制药公司(Pfizer))、BGB-A317(百济神州公司(Beigene))、BGB-108(百济神州公司)、INCSHR1210(因赛特公司(Incyte))、或AMP-224(Amplimmune公司)。
在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。在一个实施例中，所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体分子，如题为“PD-1的抗体分子及其用途”的2015年7月30日公布的US2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中所述的。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:506的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:520的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:506的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:516的氨基酸序列的VL。
表A.示例性抗PD-1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，抗PD-1抗体是斯巴达珠单抗。
在一个实施例中，抗PD-1抗体是纳武单抗。
在一个实施例中，抗PD-1抗体分子是兰洛利珠单抗。
在一个实施例中，抗PD-1抗体分子是匹地利珠单抗。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体分子是MEDI0680(英商梅迪缪思有限公司)，也称为AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗体披露于US 9,205,148和WO 2012/145493(将其通过引用以其全文并入)中。其他示例性的抗PD-1分子包括REGN2810(再生元公司)、PF-06801591(辉瑞制药公司)、BGB-A317/BGB-108(百济神州公司)、INCSHR1210(因赛特公司)和TSR-042(Tesaro公司)。
其他已知的抗PD-1抗体包括描述于例如以下中的那些：WO2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727(将其通过引用以其全文并入)。
在一个实施例中，抗PD-1抗体是与本文所述的抗PD-1抗体之一竞争与PD-1上的相同表位结合和/或结合PD-1上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，PD-1抑制剂是例如如US 8,907,053(将其通过引用以其全文并入)中所述的抑制PD-1信号传导途径的肽。在一个实施例中，PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如包含融合到恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一个实施例中，PD-1抑制剂是AMP-224(B7-DCIg(安普利公司(Amplimmun))，例如，披露于WO 2010/027827和WO2011/066342(将其通过引用以其全文并入)中。
PD-L1抑制剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与PD-L1抑制剂一起施用。在一些实施例中，所述PD-L1抑制剂选自FAZ053(诺华公司)；阿特利珠单抗(基因泰克公司/罗氏公司)；阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司(Merck Serono)和辉瑞制药公司)；度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司)；或BMS-936559(百时美施贵宝)。
在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子。在一个实施例中，所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体分子，如题为“PD-L1的抗体分子及其用途”的2016年4月21日公开的US 2016/0108123(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:606的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:616的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子包含：含有SEQ ID NO:620的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:624的氨基酸序列的VL。
表B.示例性抗PD-L1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是阿特利珠单抗(基因泰克公司/罗氏公司)，也称为MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQTM。阿特利珠单抗和其他抗PD-L1抗体在US 8,217,149中披露，这些抗体通过引用以其全文并入。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是阿维鲁单抗(默克雪兰诺公司和辉瑞公司)，也称为MSB0010718C。阿维鲁单抗和其他抗PD-L1抗体披露于WO 2013/079174(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是度伐鲁单抗(英商梅迪缪思有限公司/阿斯利康公司)，也称为MEDI4736。度伐鲁单抗和其他抗PD-L1抗体披露于US 8,779,108(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗PD-L1抗体分子是BMS-936559(百时美施贵宝公司)，也称为MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗体披露于US 7,943,743和WO 2015/081158(将其通过引用以其全文并入)中。
其他已知的抗PD-L1抗体包括描述于例如以下中的那些：WO 2015/181342、WO2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082(将其通过引用以其全文并入)。
在一个实施例中，所述抗PD-1抗体是与本文所述的抗PD-L1抗体之一竞争与PD-L1上的相同表位结合和/或结合至PD-L1上的相同表位的抗体。
LAG-3抑制剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与LAG-3抑制剂一起施用。在一些实施例中，所述LAG-3抑制剂选自LAG525(诺华公司)、BMS-986016(百时美施贵宝公司、TSR-033(Tesaro公司)、IMP731或GSK2831781和IMP761(普瑞马生物医药公司(Prima BioMed))。
在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子。在一个实施例中，所述LAG-3抑制剂是抗LAG-3抗体分子，如题为“LAG-3的抗体分子及其用途”的2015年9月17日公开的US 2015/0259420(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:706的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:718的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:724的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:730的氨基酸序列的VL。
表C.示例性抗LAG-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是BMS-986016(百时美施贵宝公司)，也称为BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗体披露于WO 2015/116539和US 9,505,839(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下中的一种或多种：BMS-986016的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表D中所披露的。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子是IMP731或GSK2831781(GSK公司和普瑞马生物医药公司)。IMP731和其他抗LAG-3抗体披露于WO 2008/132601和US 9,244,059(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体分子包含以下的一种或多种：IMP731的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，在表D中所披露的。
其他已知的抗LAG-3抗体包括在例如WO 2008/132601、WO2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抗体是与本文所述的抗LAG-3抗体之一竞争与LAG-3上的相同表位结合和/或结合至LAG-3上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，所述抗LAG-3抑制剂是可溶性LAG-3蛋白，例如，IMP321(普瑞马生物医药公司)，例如，如WO 2009/044273(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
表D.示例性抗LAG-3抗体分子的氨基酸序列
TIM-3抑制剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与TIM-3抑制剂一起施用。在一些实施例中，所述TIM-3抑制剂是MGB453(诺华公司)或TSR-022(泰萨罗公司)。
在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子。在一个实施例中，所述TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子，如题为“TIM-3的抗体分子及其用途”的2015年8月6日公开的US 2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:806的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:822的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:826的氨基酸序列的VL。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表E.示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBio)/泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：TSR-022的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：APE5137、或APE5121的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表F中所披露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗体披露于WO 2016/161270(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是抗体克隆F38-2E2。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：F38-2E2的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗TIM-3抗体包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体是与本文所述的抗TIM-3抗体之一竞争与TIM-3上的相同表位结合和/或结合至TIM-3上的相同表位的抗体。
表F.示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸序列
GITR激动剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与GITR激动剂一起施用。在一些实施例中，GITR激动剂是GWN323(诺华公司(NVS))、BMS-986156、MK-4166或MK-1248(默克公司(Merck))、TRX518(利普治疗公司(Leap Therapeutics))、INCAGN1876(因赛特公司(Incyte)/艾吉纳斯公司(Agenus))、AMG 228(美商安进公司(Amgen))或INBRX-110(印希彼公司(Inhibrx))。
在一个实施例中，所述GITR激动剂是抗GITR抗体分子。在一个实施例中，所述GITR激动剂是抗GITR抗体分子，如题为“Compositions and Methods of Use for AugmentedImmune Response and Cancer Therapy[用于增强免疫反应和癌症治疗的组合物和方法]”的2016年4月14日公布的WO 2016/057846(将其通过引用以其全文并入)中所述的。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含：含有SEQ ID NO:901的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:902的氨基酸序列的VL。
表G：示例性抗GITR抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是BMS-986156(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))，也称为BMS 986156或BMS986156。BMS-986156和其他抗GITR抗体披露于例如US 9,228,016和WO2016/196792(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子包含以下的一种或多种：BMS-986156的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，在表H中所披露的。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是MK-4166或MK-1248(默克公司)。MK-4166、MK-1248、和其他抗GITR抗体披露于例如，US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684、和Mahne等人,Cancer Res.[癌症研究]2017；77(5):1108-1118(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是TRX518(利普治疗公司)。TRX518和其他抗GITR抗体披露于例如US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021，以及Ponte J等人,(2010)Clinical Immunology[临床免疫学]；135:S96中，这些申请通过引用以其全文并入。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是INCAGN1876(因赛特公司/艾吉纳斯公司)。INCAGN1876和其他抗GITR抗体披露于例如US2015/0368349和WO 2015/184099(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是AMG 228(美商安进公司)。AMG 228和其他抗GITR抗体披露于例如US 9,464,139和WO 2015/031667(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体分子是INBRX-110(印希彼公司)。INBRX-110和其他抗GITR抗体披露于例如US 2017/0022284和WO 2017/015623(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述GITR激动剂(例如，融合蛋白)是MEDI1873(英商梅迪缪思有限公司(MedImmune))，也称为MEDI1873。MEDI 1873和其他GITR激动剂披露于例如US 2017/0073386、WO 2017/025610，以及Ross等人,Cancer Res[癌症研究]2016；76(14增刊):摘要nr 561(将其通过引用以其全文并入)中。在一个实施例中，所述GITR激动剂包含MEDI 1873的IgG Fc结构域、功能性多聚化结构域、和糖皮质激素诱导的TNF受体配体(GITRL)的受体结合结构域中的一种或多种。
另外的已知GITR激动剂(例如，抗GITR抗体)包括例如在WO 2016/054638(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗GITR抗体是与本文所述的抗GITR抗体之一竞争与GITR上的相同表位结合和/或结合至GITR上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，所述GITR激动剂是活化GITR信号传导途径的肽。在一个实施例中，所述GITR激动剂是与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的免疫黏附素结合片段(例如，包含GITRL的细胞外或GITR的结合部分的免疫黏附素结合片段)。
表H：示例性抗GITR抗体分子的氨基酸序列
IL15/IL-15Ra复合物
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与IL-15/IL-15Ra复合物一起施用。在一些实施例中，IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华公司)、ATL-803(亚拉斯托公司(Altor))或CYP0150(Cytune公司)。
在一个实施例中，IL-15/IL-15Ra复合物包含人IL-15与可溶形式的人IL-15Ra复合。该复合物可以包含共价或非共价连接至IL-15Ra的可溶性形式的IL-15。在具体的实施例中，人IL-15非共价地与可溶形式的IL-15Ra结合。在具体的实施例中，组合物的人IL-15包含表I中SEQ ID NO:1001的氨基酸序列，并且可溶形式的人IL-15Ra包含表I中的SEQ IDNO:1002的氨基酸序列，如在WO 2014/066527中的描述，通过引用以其全文并入。本文所述的这些分子可以通过运载体、宿主细胞、和在WO 2007/084342中描述的方法制得，该申请通过引用以其全文并入。
表I.示例性IL-15/IL-15Ra复合物的氨基酸和核苷酸序列
在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物是ALT-803(IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性复合物))。ALT-803披露在WO 2008/143794中，通过引用以其全文并入。在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表J中所披露的序列。
在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra复合物包含与IL-15Ra的sushi结构域融合的IL-15(CYP0150，赛腾制药)。IL-15Ra的sushi结构域是指在IL-15Ra的信号肽之后的第一半胱氨酸残基处开始并且在所述信号肽之后的第四个半胱氨酸残基处结束的结构域。与IL-15Ra的sushi结构域融合的IL-15的复合物披露在WO 2007/04606和WO 2012/175222中，这些申请通过引用以其全文并入。在一个实施例中，所述IL-15/IL-15Ra sushi结构域融合物包含如在表J中所披露的序列。
表J.其他示例性IL-15/IL-15Ra复合物的氨基酸序列
CTLA-4抑制剂
在本发明的一方面，IL-1β抑制剂或其功能片段与CTLA-4抑制剂一起施用。在一些实施例中，CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体或其片段。示例性的抗CTLA-4抗体包括曲美木单抗(Tremelimumab)(以前成为替利木单抗(ticilimumab)，CP-675,206)；和艾匹利木单抗(MDX-010，
在另一个实施例中，IL-1β抗体或其功能片段是格沃吉珠单抗或其功能片段，与PD-1或PD-L1抑制剂组合施用，所述PD-1或PD-L1抑制剂优选地选自纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和PDR-001/斯巴达珠单抗，特别是与阿特利珠单抗，或特别是与兰洛利珠单抗组合施用，其中格沃吉珠单抗优选与PD-1或PD-L1抑制剂同时组合施用。
在一个实施例中，所述患者患有具有高PD-L1表达[肿瘤比例评分(TPS)≥50％]的肿瘤，如通过FDA批准的测试所确定的那样，具有或不具有EGFR或ALK基因组肿瘤异常。在一个实施例中，所述患者患有通过FDA批准的测试确定的具有PD-L1表达(TPS≥1％)的肿瘤。
术语“与……组合”应理解为随后或同时施用两种或多种药物。可替代地，术语“与……组合”应理解为以预期在患者体内大部分时间段上药物的有效治疗浓度重叠的方式施用两种或更多种药物。本发明的药物和一种或多种组合伴侣(例如另一种药物，也称为“治疗剂”或“共用药剂”)可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作(例如协同)效应的情况下)。如本文所使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖将所选择的组合配偶体施用给有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。在没有特定时间限制的情况下同时、并行或顺序地将药物作为单独的实体施用给患者，其中这种施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平，并且治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病症或障碍中的有益作用。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β抗体或其功能片段，合适地是卡那吉努单抗或其功能片段或格沃吉珠单抗或其功能片段，用于治疗肺癌，其中肺癌是晚期的、转移、复发和/或难治性肺癌。在一实施例中，肺癌是转移性NSCLC。在一个实施例中，所述NSCLC是鳞状NSCLC。在一个实施例中，所述NSCLC是非鳞状NSCLC。
在一个实施例中，本发明提供IL-1β抗体或其功能片段，合适地是卡那吉努单抗或其功能片段或格沃吉珠单抗或其功能片段，用作具有至少部分炎症基础的癌症的一线治疗。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌(尤其是NSCLC)、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤、头颈癌和胰腺癌。在一个实施例中，本发明提供IL-1β抗体或其功能片段，合适地为卡那吉努单抗或其功能片段或格沃吉珠单抗或其功能片段，用作具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌，尤其是NSCLC)的一线治疗，尤其是针对具有IL-1β或IL-1受体表达或过表达的患者。术语“一线治疗”是指在患者对一种或多种其他化疗剂产生抗药性之前，向所述患者给予IL-1β抗体或其功能片段。优选地，一种或多种其他化疗剂是基于铂的单一疗法或联合疗法、靶向疗法(例如酪氨酸抑制剂疗法)、检查点抑制剂疗法或其任意组合。作为一线治疗，IL-1β抗体或其功能片段(例如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)可以作为单一疗法或优选与检查点抑制剂(特别是PD-1或PD-L1抑制剂，特别是阿特利珠单抗，更优选兰洛利珠单抗)组合地，与或不与一种或多种小分子化疗剂组合地施用给患者。
在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗或其片段与一种检查点抑制剂组合用作肺癌，特别是NSCLC的一线治疗。作为一线治疗，可以将IL-1β抗体或其功能片段作为单一疗法或优选与标准护理(例如一种或多种化疗剂，尤其是与FDA批准的针对肺癌尤其是NSCLC的疗法)组合使用。在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗或其片段与一种检查点抑制剂组合用作肺癌，特别是NSCLC的一线治疗，优选与选自纳武单抗、兰洛利珠单抗和PDR-001/斯巴达珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和阿特利珠单抗的检查点抑制剂组合，优选阿特利珠单抗。在一个优选的实施例中，所述检查点抑制剂是兰洛利珠单抗。在一个优选的实施例中，所述检查点抑制剂是斯巴达珠单抗。在另一个优选的实施例中，在以上组合另外添加至少一种其他化疗剂，优选铂药剂，例如顺铂或有丝***抑制剂，例如多西他赛。在一个实施例中，每3周或每月以200mg的剂量施用卡那吉努单抗，优选皮下施用，顺序地或优选地与检查点抑制剂同时施用。
在一个实施例中，本发明提供了卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗(优选卡那吉努单抗)，与PD-1抑制剂(优选兰洛利珠单抗)组合，用于一线治疗患有NCSLC的患者，更优选患有局部晚期IIIB期(不符合确定的化疗放疗)或IV期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。在一个实施例中，NSCLC是鳞状NCSLC。在一个实施例中，NSCLC是非鳞状NCSLC。在一个实施例中，患者不具有任何EGFR突变。在一个实施例中，所述患者不携带ALK易位。在一个实施例中，所述患者不携带任何已知的B-RAF突变。在一个实施例中，所述患者不携带任何ROS-1遗传异常。在一个实施例中，在维持阶段期间，即在诱导阶段之后，与一种或多种化疗剂一起施用卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，优选卡那吉努单抗。在一个实施例中，所述处于诱导阶段的一种或多种化疗剂是基于铂的双联化疗，优选卡铂+培美曲塞或优选顺铂+培美曲塞。在一个实施例中，在诱导期的所述一种或多种化疗剂是培美曲塞，其中优选地，所述NSCLC是非鳞状的。在一个实施例中，在诱导期的所述一种或多种化疗剂是卡铂+紫杉醇。在一个实施例中，处于诱导期的所述一种或多种化疗剂是兰洛利珠单抗。在一个实施例中，在维持阶段仅施用卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗(优选卡那吉努单抗)与PD-1抑制剂(优选兰洛利珠单抗)组合。在一个实施例中，在维持阶段保持培美曲塞，优选用于非鳞状NSCLC。在一个实施例中，每三周施用卡那吉努单抗200mg。如果有安全隐患，可以将其滴定降为每6周200mg。在一个实施例中，接受卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗的患者组的无进展生存期(PFS)比接受不使用卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗的标准护理的安慰剂组(其中患者不接受卡那吉努单抗)长至少2个月，至少3个月或至少4个月。在一个实施例中，与接受不使用那吉努单抗或格沃吉珠单抗的标准护理的安慰剂组相比，接受格沃吉珠单抗治疗的患者组具有80％或更少、优选70％或更少、优选60％或更少的相对危险降低。
比较根据RECIST 1.1得出的无进展生存期(PFS)和两个治疗组(卡那吉努单抗相比于安慰剂)的总体生存期(OS)。
在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗或其片段与一种检查点抑制剂组合，优选与PD-1/PD-L1抑制剂(选自纳武单抗、兰洛利珠单抗和PDR-001/斯巴达珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和阿特利珠单抗，优选阿特利珠单抗)组合，用作肺癌特别是NSCLC的一线治疗。在一个优选的实施例中，所述检查点抑制剂是兰洛利珠单抗。在一个优选的实施例中，所述检查点抑制剂是斯巴达珠单抗。在另一个优选的实施例中，在以上组合另外添加至少一种其他化疗剂，优选铂药剂，例如顺铂或有丝***抑制剂，例如多西他赛。在一个实施例中，以每3周或4周60mg至90mg的剂量，或每3或4周120mg的剂量，或每3或4周90mg的剂量，优选静脉内，顺序地或优选同时地与检查点抑制剂施用格沃吉珠单抗。
在一个实施例中，本发明提供IL-1β抗体或其功能片段，合适地是卡那吉努单抗或其功能片段或格沃吉珠单抗或其功能片段，用作具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌，尤其是NSCLC)的二线或三线治疗。术语“二线或三线治疗”是指在一种或多种其他化疗剂治疗中或之后将IL-1β抗体或其功能片段施用给患有癌症进展(尤其是在FDA批准的针对肺癌特别是NSCLC的疗法中或之后疾病进展)的患者。优选地，一种或多种其他化疗剂是基于铂的单一疗法或联合疗法、靶向疗法(例如酪氨酸抑制剂疗法)、检查点抑制剂疗法或其任意组合。作为二线或三线治疗，可以将IL-1β抗体或其功能片段作为单一疗法或优选与一种或多种化疗剂组合施用给患者，包括继续用相同的一种或多种化疗剂的早期治疗。
为了用作二线或三线治疗，可以将IL-1β抗体或其功能片段(如卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)作为单一疗法或优选与检查点抑制剂(特别是PD-1或PD-L1抑制剂，特别是阿特利珠单抗)组合地，与或不与有一种或多种小分子化疗剂组合地施用给患者。
在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗或其片段与一种检查点抑制剂，优选与选自纳武单抗，兰洛利珠单抗和PDR-001/斯巴达珠单抗(诺华公司(Novartis)、艾匹利木单抗和阿特利珠单抗，优选阿特利珠单抗的检查点抑制剂组合用于肺癌(尤其是NSCLC)的二线或三线治疗。在一个优选的实施例中，所述检查点抑制剂是兰洛利珠单抗。在一个优选的实施例中，所述检查点抑制剂是斯巴达珠单抗。在另一个优选的实施例中，在以上组合另外添加至少一种其他化疗剂，优选铂药剂，例如顺铂或有丝***抑制剂，例如多西他赛。在一个实施例中，每3周以200mg的剂量施用卡那吉努单抗，优选皮下施用，顺序地或优选地与检查点抑制剂同时施用。
在一个优选的实施例中，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗与一种或多种化疗剂，优选有丝***抑制剂多西他赛组合用作肺癌，尤其是NSCLC的二线或三线治疗。在一个实施例中，NSCLC是鳞状NCSLC。在一个实施例中，NSCLC是非鳞状NCSLC。在一个实施例中，患者患有局部晚期(IIIB期)或转移性(IV期)NSCLC。在一个实施例中，患者不具有任何EGFR突变。在一个实施例中，所述患者不携带ALK易位。在一个实施例中，所述患者不携带任何已知的B-RAF突变。在一个实施例中，所述患者不携带任何ROS-1遗传异常。在一个实施例中，患者对检查点抑制剂，优选PD-1或PD-L1抑制剂的治疗产生了抗性。在一个实施例中，患者对基于铂的化疗的治疗产生了抗性。在一个实施例中，患者对基于铂的化疗连同检查点抑制剂(优选PD-1或PD-L1抑制剂)的治疗产生了抗性。在一个实施例中，每3周施用卡那吉努单抗200mg。如果有安全隐患，可以将其滴定降为每6周200mg。在一个实施例中，患者每3周或每6周s.c接受200mg卡那吉努单抗加上每个21天周期(Q3W)的第-1天75mg/m2 i.v.多西他赛。在一个实施例中，用多西他赛加卡那吉努单抗治疗的患者组的OS危险率降低至少25％，优选至少35％，或至少43％，即预期危险比为0.57(在指数模型假设下，这对应于OS中值增加到14个月，相比之下单独使用多西他赛组是8个月生存期。
在一个优选的实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段与一种检查点抑制剂，优选与选自纳武单抗、兰洛利珠单抗和PDR-001/斯巴达珠单抗(诺华公司)和阿特利珠单抗，优选阿特利珠单抗，更优选兰洛利珠单抗的PD-1/PD-L1抑制剂组合用作肺癌，特别是NSCLC或结肠直肠癌的二线或三线治疗。在另一个优选的实施例中，在以上组合另外添加至少一种其他化疗剂，优选铂药剂，例如顺铂或有丝***抑制剂，例如多西他赛。在一个实施例中，以每3周或4周60mg至90mg的剂量，或每3或4周120mg的剂量，优选静脉内，顺序地或同时地与检查点抑制剂施用格沃吉珠单抗。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β抗体或其功能片段，用于在每个阶段的标准护理后作为辅助疗法用于治疗受试者的肺癌，其中患者具有高风险NSCLC(IB、2或3A期)，其中肺癌已通过手术切除(手术切除)。在一个实施例中，所述辅助治疗将持续至少6个月，优选至少一年，优选一年。在一个实施例中，所述IL-1β抗体或其功能片段是格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述IL-1β抗体或其功能片段是卡那吉努单抗。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每月300mg的剂量施用，优选持续至少一年。在一个实施例中，每3周或每月以200mg的剂量施用卡那吉努单抗，优选皮下施用，优选施用至少一年。
在一个实施例中，本发明提供了卡那吉努单抗或其功能片段，在手术去除肺癌后作为辅助疗法用于治疗受试者的肺癌。优选地，所述患者已经完成标准的化疗治疗，例如4个周期的基于顺铂的化疗。在一个实施例中，卡那吉努单抗每月以200mg的剂量施用，优选至少一年。在一个实施例中，每3周或每月以200mg的剂量施用卡那吉努单抗，优选皮下施用，优选施用至少一年。在一个实施例中，本发明提供了一种IL-1β抗体或功能片段，单独地或优选与标准护理组合地用作患者的NSCLC的一线治疗，其中所述患者患有3B期(不适合化疗/放疗)或4期疾病。在一个实施例中，所述IL-1β抗体或其功能片段是格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述IL-1β抗体或其功能片段是卡那吉努单抗。在一个实施例中，卡那吉努单抗每月以至少300mg的剂量施用，优选每月以300mg的剂量施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每3周或每月200mg的剂量施用，优选皮下施用。在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β抗体或其功能片段，用于治疗患者的NSCLC，其中所述患者在用一种或多种检查点抑制剂，优选PD-1/PD-L1抑制剂，优选阿特利珠单抗，更优选兰洛利珠单抗治疗中或之后具有疾病进展。在一个实施例中，所述患者在用一种或多种除一种或多种检查点抑制剂(优选PD-1抑制剂，优选阿特利珠单抗)以外的化疗剂治疗后具有疾病进展。在一个实施例中，所述PD-1抑制剂选自纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗，度伐鲁单抗和PDR-001(斯巴达珠单抗)。在一个实施例中，所述IL-1β抗体或其功能片段是格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述IL-1β抗体或其功能片段是卡那吉努单抗。在一个实施例中，卡那吉努单抗每月以至少300mg的剂量施用，优选每月以300mg的剂量施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每次治疗200mg至300mg的剂量施用，其中卡那吉努单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，每3周或4周以200mg的剂量施用卡那吉努单抗。IL-1β抗体或其功能片段，特别是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，以单一疗法或优选与一种或多种化疗剂组合施用，包括继续使用相同的一种或多种化疗剂的早期治疗。
在一个实施例中，本发明提供一种IL-1β抗体或其功能片段，作为单一疗法或优选与标准护理组合用于治疗患者的结肠直肠癌(CRC)或胃-肠癌。在一个实施例中，所述IL-1β抗体或其功能片段是格沃吉珠单抗。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每次治疗60mg至90mg的剂量施用，其中格沃吉珠单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每次治疗120mg的剂量施用，其中格沃吉珠单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，所述IL-1β抗体或其功能片段是卡那吉努单抗。在一个实施例中，卡那吉努单抗每月以至少300mg的剂量施用，优选每月以300mg的剂量施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每次治疗200mg至300mg的剂量施用，其中卡那吉努单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，每3周或4周施用卡那吉努单抗200mg。
在一个优选的实施例中，抗PD-1抗体分子是PDR001/斯巴达珠单抗。
在一个优选的实施例中，抗PD-1抗体分子是兰洛利珠单抗。
在一个优选的实施例中，抗PD-1抗体分子是阿特利珠单抗。
在一个优选的实施例中，抗PD-1抗体分子是纳武单抗。
在某些实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或其功能片段，用于治疗肾细胞癌(RCC)。本文所用的术语“肾细胞癌(RCC)”是指源自肾皮质内肾小管上皮的肾癌并且包括原发性肾细胞癌、局部晚期肾细胞癌、不可切除的肾细胞癌、转移性肾细胞癌、难治性肾细胞癌和/或耐癌症药物的肾细胞癌。
一线系统性透明细胞RCC的优选是低危群体患者的舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗联合干扰素、和西罗莫司(NCCN指南2018)。CheckMate214研究的结果表明，与舒尼替尼相比，纳武单抗联合艾匹利木单抗改善了ORR和OS，导致FDA最近批准了该组合用于中和低风险晚期未经治疗的RCC的一线治疗(Motzer等人2018)。因此，预期纳武单抗联合艾匹利木单抗将成为中和低风险转移性RCC患者的优选一线治疗方案。对于主要为透明细胞RCC的患者的后续治疗，临床指南建议卡博替尼、纳武单抗、甲磺酸仑伐替尼联合依维莫司和阿昔替尼治疗作为优选的选择(Bamias等人2017，NCCN指南2018)。
卡博替尼是一种酪氨酸激酶的小分子抑制剂，例如VEGF、MET和AXL，在III期METEOR试验中被研究为二线治疗，其中658个接受先前酪氨酸激酶抑制剂预治疗的患者被随机分配(1:1)至60mg/d口服卡博替尼或10mg/d口服依维莫司。根据所进行的研究，对于先前抗血管生成疗法失败后具有透明细胞转移性RCC的患者，通常建议将卡博替尼或免疫检查点抑制剂纳武单抗作为优选的后续治疗选择(Jain等人2017)。由于在肿瘤微环境中双重阻断VEGF和IL-1β信号传导具有通过减少血管生成和调节免疫应答而具有协同抗肿瘤作用的潜力，因此合理地使用卡博替尼(一种参与血管生成的酪氨酸激酶抑制剂)作为这项研究中用于与格沃吉珠单抗组合治疗转移性RCC患者的骨干。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗肾细胞癌。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每次治疗200mg至450mg的剂量施用，其中卡那吉努单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每3周或每月200mg的剂量施用，优选皮下施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每次治疗90mg至200mg的剂量施用，其中格沃吉珠单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每3周或每月120mg的剂量施用，优选静脉内施用。
在一个实施例中，本发明提供了格沃吉珠单抗或其功能片段，用于治疗肾细胞癌(RCC)，其中格沃吉珠单抗或其功能片段与一种或多种治疗剂例如化疗剂组合施用。在一实施例中，化疗剂是肾细胞癌(RCC)的标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种化疗剂选自依维莫司
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是CTLA-4检查点抑制剂，其中优选地，所述CTLA-4检查点抑制剂是艾匹利木单抗。在一个实施例中，一种或多种化疗剂是依维莫司。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，其中优选是PD-1或PD-L1抑制剂，其中优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是纳武单抗。在一个实施例中，一种或多种化疗剂是纳武单抗加艾匹利木单抗。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是卡博替尼。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂，例如化疗剂是阿特利珠单抗加贝伐单抗。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用，以预防患者的肾细胞癌(RCC)在所述癌症已通过手术切除后的再发生或复发。在一个实施例中，在肾细胞癌(RCC)的一线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，在肾细胞癌(RCC)的二线或三线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用来治疗转移性RCC。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段与卡博替尼组合用于治疗晚期肾细胞癌。
上面公开的关于格沃吉珠单抗或其功能片段的实施例适用于卡那吉努单抗或其功能片段。
在某些实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或其功能片段，用于治疗结肠直肠癌(CRC)。本文所用的术语“结肠直肠癌(CRC)”，也称为肠道癌和结肠癌，是指源自结肠和/或直肠，特别是源自结肠和/或直肠上皮的肿瘤，并且包括结肠腺癌、直肠腺癌、转移性结肠直肠癌(mCRC)、晚期结肠直肠癌、难治性结肠直肠癌，难治性转移性微卫星稳定(MSS)结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌和/或癌症药物抗性结肠直肠癌。多达25％的患者在就诊时被诊断出患有转移性疾病，而50％的患者可能会在生命中的某个阶段继续发生转移。
通常，该疾病的初始治疗涉及双联化疗方案(将氟嘧啶(5-氟尿嘧啶或卡培他滨)与奥沙利铂(FOLFOX或XELOX)或伊立替康(FOLFIRI)组合使用)的细胞毒性骨干。
贝伐单抗(抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体(mAb))，西妥昔单抗(抗表皮生长因子受体(EGFR)mAb)和帕尼单抗(抗EGFR mAb)是目前与骨干化疗相组合的针对mCRC胰腺治疗的仅有的靶向疗法。抗EGFR疗法西妥昔单抗和帕尼单抗限于Ras野生型肿瘤患者，而贝伐单抗可不考虑Ras突变状态而使用。NO16966 III期随机试验证实了将贝伐单抗添加到含奥沙利铂的方案中的益处，该试验最初设计为比较标准FOLFOX-4(奥沙利铂、氟尿嘧啶和四氢叶酸)方案与XELOX(奥沙利铂和卡培他滨)，并且后来修改为2×2析因设计，以合并贝伐单抗。
患有Ras野生型肿瘤的一线mCRC患者的当前标准护理是西妥昔单抗或贝伐单抗联合FOLFOX或FOLFIRI。
对于二线mCRC的治疗，建议切换化疗骨干，以使如果在一线中使用基于FOLFOX或XELOX的方案治疗患者，则应在二线中使用FOLFIRI。或者，如果在一线情况中使用FOLFIRI，则FOLFOX或XELOX将成为一线中的优选伴侣。多项二线研究表明，在化疗中添加抗血管生成剂(例如贝伐单抗)是有益的。这些数据进一步扩大了贝伐单抗的适应症，可用于治疗已在一线含贝伐单抗方案中进展的二线患者。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗CRC。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每次治疗200mg至450mg的剂量施用，其中卡那吉努单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每3周或每月200mg的剂量施用，优选皮下施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每次治疗90mg至200mg的剂量施用，其中格沃吉珠单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每3周或每月120mg的剂量施用，优选静脉内施用。
在一个实施例中，本发明提供了格沃吉珠单抗或其功能片段，用于治疗结肠直肠癌(CRC)，其中格沃吉珠单抗或其功能片段与一种或多种治疗剂例如化疗剂组合施用。在一个实施例中，治疗剂例如化疗剂是CRC标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种化疗剂选自盐酸依立替康
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是一般性细胞毒剂，其中优选地，所述一般性细胞毒剂选自由以下组成的列表：FOLFOX、FOLFIRI、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂。
通常，CRC的初始疗法涉及双联化疗方案(将氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)，氟尿嘧啶和伊立替康(FOLFIRI)或卡培他滨和奥沙利铂(XELOX)组合使用)的细胞毒性骨架。通常建议先将贝伐单抗与化疗组合。对于患有野生型RAS肿瘤的患者，抗EGFR剂(西妥昔单抗和/或帕尼单抗)是替代初始生物疗法与骨干化疗组合的替代选择。
如本文所用，术语“FOLFOX”是指一种组合疗法(例如，化疗)，其包含至少一种奥沙利铂化合物(选自奥沙利铂，其药学上可接受的盐和前述任何一种的溶剂化物)；至少一种5-氟尿嘧啶(也称为5-FU)化合物(选自5-氟尿嘧啶，其药学上可接受的盐和前述任何一种的溶剂化物)；至少一种亚叶酸化合物(选自亚叶酸(也称为四氢叶酸)，左旋叶酸(亚叶酸的左旋同种型)，前述任一种的药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物)。如本文所使用的术语“FOLFOX”不旨在限于那些组分的任何特定量或给药方案。
如本文所用，术语“FOLFIRI”是指一种组合疗法(例如，化疗)，其包含至少一种伊立替康化合物(选自伊立替康，其药学上可接受的盐和前述任何一种的溶剂化物)；至少一种5-氟尿嘧啶(也称为5-FU)化合物(选自5-氟尿嘧啶，其药学上可接受的盐和前述任何一种的溶剂化物)；至少一种化合物(选自亚叶酸(也称为四氢叶酸)，左旋叶酸(亚叶酸的左旋同种型)，前述任一种的药学上可接受的盐和前述任一种的溶剂化物)。如本文所使用的术语“FOLFIRI”不旨在限于这些组分的任何特定量或给药方案。而是，如本文所用，“FOLFIRI”包括以任何数量和给药方案的这些组分的所有组合。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是VEGF抑制剂(例如，VEGFR(例如VEGFR-1、VEGFR-2或VEGFR-3)或VEGF中一种或多种的抑制剂)。
可以与IL-1β结合抗体或其功能片段(适当地是格沃吉珠单抗)组合使用于治疗癌症特别是具有部分炎症基础的癌症的示例性VEGFR途径抑制剂包括例如贝伐单抗(也被称为rhuMAb VEGF或
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是抗VEGF抗体。在一个实施例中，一种或多种化疗剂是小分子量的抗VEGF抑制剂。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是VEGF抑制剂，其选自由以下组成的列表：贝伐单抗、雷姆赛卢单抗和阿柏西普。在一个优选的实施例中，VEGF抑制剂是贝伐单抗。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是FOLFIRI加贝伐单抗或FOLFOX加贝伐单抗或XELOX加贝伐单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂例如是检查点抑制剂，优选是PD-1或PD-L1抑制剂，优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)。在一个优选的实施例中，一种或多种治疗剂是兰洛利珠单抗。在一个优选的实施例中，一种或多种化疗剂是纳武单抗。
在一个优选的实施例中，一种或多种治疗剂是阿特利珠单抗。在另一个优选的实施例中，一种或多种治疗剂，例如化疗剂是阿特利珠单抗和卡比替尼。
在一个优选的实施例中，一种或多种化疗剂是雷姆赛卢单抗。在一个优选的实施例中，所述患者患有转移性CRC。
在一个优选的实施例中，一种或多种化疗剂是阿柏西普。在一个优选的实施例中，所述患者患有转移性CRC。
在一个优选的实施例中，一种或多种化疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是EGF途径抑制剂，优选表皮生长因子受体抑制剂(EGFR)抑制剂。优选地该EGFR抑制剂选自以下各项的一种或多种：埃罗替尼
在一个实施例中，EGFR抑制剂是(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺(化合物A40)或在PCT公开号WO 2013/184757中披露的化合物。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用，以预防患者的CRC在所述癌症已通过手术切除后的再发生或复发。在一个实施例中，在CRC的一线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，在CRC的二线或三线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用来治疗转移性CRC。
在一个实施例中，本发明提供了与FOLFOX和贝伐单抗组合使用的格沃吉珠单抗或其功能片段，用于一线转移性CRC治疗，其中每4周施用30mg至120mg的格沃吉珠单抗或其功能片段。
在一个实施例中，本发明提供了与FOLFIRI和贝伐单抗组合使用的格沃吉珠单抗或其功能片段，用于二线转移性CRC治疗，其中每4周施用格沃吉珠单抗或其功能片段。
上面公开的关于格沃吉珠单抗或其功能片段的实施例适用于卡那吉努单抗或其功能片段。
在某些实施例中，本发明提供了一种IL-1β抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或其功能片段，用于治疗胃癌。
如本文所用，术语“胃癌”包括胃癌和肠癌以及食管癌(胃食管癌)，特别是食管的下部，并且是指原发性胃癌、转移性胃癌、难治性胃癌、不可切除的胃癌、和/或癌症药物抗性胃癌。术语“胃癌”包括食管远端的腺癌，胃食管连接和/或胃、胃肠道类癌和胃肠道间质瘤。在一个优选的实施例中，胃癌是胃食管癌。
患有不可切除或转移性胃和/或胃食管连接处腺癌的患者是仅姑息性化疗治疗的候选者。一线治疗包括铂药剂和氟嘧啶类，有时还添加第三种药物，如蒽环类或紫杉烷类(Pericay 2016)。
两组中≥3级的发热性中性粒细胞减少症的发生率相似地较低(3％相比于2％)。雷姆赛卢单抗(针对VEGF受体(VEGFR)-2的完全人单克隆抗体)与紫杉醇的组合已被用作二线转移性胃食管连接和胃腺癌的标准治疗选择。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗胃癌。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每次治疗200mg至450mg的剂量施用，其中卡那吉努单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每3周或4周200mg的剂量施用，优选皮下施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每次治疗90mg至200mg的剂量施用，其中格沃吉珠单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每3周或每月120mg的剂量施用，优选静脉内施用。
在一个实施例中，本发明提供了格沃吉珠单抗或其功能片段，用于治疗胃癌，其中格沃吉珠单抗或其功能片段与一种或多种治疗剂例如化疗剂组合施用。在一个实施例中，治疗剂例如化疗剂是胃癌标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种化疗剂选自卡铂加紫杉醇
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是紫杉醇和雷姆赛卢单抗。在另一个实施例中，所述组合用于转移性胃食管癌的二线治疗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，其中优选是PD-1或PD-L1抑制剂，其中优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是纳武单抗。在一个实施例中，一种或多种化疗剂是纳武单抗加艾匹利木单抗。在另一个实施例中，所述组合用于转移性胃食管癌的一线或二线治疗。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用，以预防患者的胃癌在所述癌症已通过手术切除后的再发生或复发。在一个实施例中，在胃癌的一线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，在胃癌的二线或三线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用来治疗转移性胃癌。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地用于治疗二线转移性胃食管癌，其中患者通常患有局部晚期的、不可切除的或转移性胃或胃食管连接处腺癌，通常不是鳞状细胞胃癌或未分化胃癌。
上面公开的关于格沃吉珠单抗或其功能片段的实施例适用于卡那吉努单抗或其功能片段。
在某些实施例中，本发明提供了一种IL-1β抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或其功能片段，用于治疗黑素瘤。术语“黑素瘤”包括“恶性黑素瘤”和“皮肤黑素瘤”，并且如本文所用是指由源自神经嵴的黑素细胞引起的恶性肿瘤。尽管大多数黑素瘤出现在皮肤中，但它们也可能起源于粘膜表面或神经嵴细胞迁移到的其他部位。如本文所用，术语“黑素瘤”包括原发性黑素瘤、局部晚期黑素瘤、不可切除的黑素瘤、BRAF V600突变的黑素瘤、NRAS-突变黑素瘤、转移性黑素瘤(包括不可切除或转移的BRAF V600突变的黑素瘤)、难治性黑素瘤(包括复发或难治性BRAF V600突变黑素瘤(例如，在BRAFi/MEKi组合疗法失败后复发或对BRAFi/MEKi组合疗法难治的黑素瘤)、癌症药物抗性黑素瘤(包括对BRAFi/MEKi组合治疗抗性的BRAF突变黑素瘤)和/或免疫肿瘤(IO)难治性黑素瘤。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗黑素瘤。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每次治疗200mg至450mg的剂量施用，其中卡那吉努单抗优选每3周或优选每月施用，优选皮下施用。在一个实施例中，每3周或4周以200mg的剂量施用卡那吉努单抗。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每次治疗90mg至200mg的剂量施用，其中格沃吉珠单抗优选每3周或优选每月施用，优选静脉内施用。在一个实施例中，每3周或每月以90mg的剂量施用格沃吉珠单抗。在一个实施例中，每3周或每月以120mg的剂量施用格沃吉珠单抗。
在一个实施例中，本发明提供了格沃吉珠单抗或其功能片段，用于治疗黑素瘤，其中格沃吉珠单抗或其功能片段与一种或多种化疗剂组合施用。在一个实施例中，化疗剂是黑素瘤的标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种化疗剂选自替莫唑胺、白蛋白结合紫杉醇、紫杉醇、顺铂、卡铂、长春花碱、阿地白介素
目前处于开发中的免疫疗法已开始为黑素瘤癌患者提供显著益处，包括常规治疗对其无效的患者。最近，兰洛利珠单抗
在一个实施例中，一种或多种治疗剂艾匹利木单抗。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂(例如化学治疗剂)是纳武单抗和艾匹利木单抗。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是曲美替尼。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是达拉非尼。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是曲美替尼和达拉非尼。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是兰洛利珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是阿特利珠单抗。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是阿特利珠单抗加贝伐单抗。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用，以预防患者的黑素瘤在所述癌症已通过手术切除后的再发生或复发。在一个实施例中，在黑素瘤的一线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，在黑素瘤的二线或三线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用来治疗转移性黑素瘤。
上面公开的关于格沃吉珠单抗或其功能片段的实施例适用于卡那吉努单抗或其功能片段。
就像已经观察到的关于IL-1β在肺癌发展中的作用一样，IL-1β在黑素瘤的发展中起类似的作用也是合理的。
表达IL-1β前体的肿瘤细胞必须首先激活胱天蛋白酶-1，以将无活性的前体加工成活性的细胞因子。胱天蛋白酶-1的激活需要通过核苷酸结合结构域和包含富含亮氨酸的重复序列的蛋白3(NLRP3)炎性小体的胱天蛋白酶-1自催化(Dinarello,C.A.(2009).AnnRev Immunol[免疫学年鉴],27,519-550)。在晚期人黑素瘤细胞中，通过NLRP3炎性小体的组成性激活观察到自发分泌活性IL-1β(Okamoto,M.等人The Journal of BiologicalChemistry[生物化学杂志],285,6477-6488)。与人血液单核细胞不同，这些黑素瘤细胞不需要外源刺激。相反，中间期黑素瘤细胞中的NLRP3功能需要IL-1α激活IL-1受体以分泌活性IL-1β。黑素瘤细胞的IL-1β自发分泌可通过抑制胱天蛋白酶-1或使用针对炎症小体组分ASC的小干扰RNA来减少。黑素瘤细胞培养物的上清液增强巨噬细胞的趋化性并促进体外血管生成，二者均可通过用胱天蛋白酶-1或IL-1受体阻断预处理黑素瘤细胞来预防(Okamoto,M.等人The Journal of Biological Chemistry[生物化学杂志],285,6477-6488)。此外，在人类黑素瘤肿瘤样品筛选中，在16次活检中有14次活检中IL-1β出现的拷贝数大于1,000，而没有表达IL-1α(Elaraj,D.M.等人,Clinical Cancer Research[临床癌症研究],12,1088-1096。总之，这些发现暗示IL-1介导的自发炎症，特别是IL-1β，有助于人黑素瘤的发生和进展。
因此，一方面，本发明提供了用于治疗和/或预防患者黑素瘤的IL-1β结合抗体或其功能片段(例如，卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)。在一个实施例中，患者具有等于或大于2mg/L或等于或大于4mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)。
在一个实施例中，每次治疗，优选地每两周、三周或四周(每月)向黑素瘤患者施用约90mg至约450mg的IL-1β结合抗体或其功能片段。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗。优选每月施用300mg卡那吉努单抗。此外，卡那吉努单抗的第二次施用距第一次施用至多为两周，优选两周。此外，卡那吉努单抗皮下施用。此外，卡那吉努单抗以预装在注射器中的液体形式或用于重构的冻干形式施用。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体是格沃吉珠单抗(XOMA-052)。此外，格沃吉珠单抗皮下或静脉内施用。
CANTOS产生的数据首次提供了IL-1β在治疗肺癌中的有效性的临床证据，所述肺癌是具有至少部分炎症基础的癌症。此外，肺癌具有伴随的炎症激活的炎症或部分通过Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体激活并由此引起局部白介素-1β的产生而介导的炎症。从IL-1β参与癌症发展的角度来看，黑素瘤具有相似的机制是合理的。因此，可以认为IL-1β结合抗体或其功能片段，特别是卡那吉努单抗，在治疗黑素瘤中是有效的。
本申请中公开的在治疗和/或预防黑素瘤中关于IL-1β结合抗体或其功能片段，特别是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗用途的所有教导，特别是关于卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗的给药方案，特别是关于患者的hsCRP水平及其通过治疗降低，特别是关于hsCRP作为生物标志物的用途，同样适用或可以被技术人员容易地修饰。
在某些实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或其功能片段，用于治疗膀胱癌。如本文所用，术语“膀胱癌”是指鳞状细胞膀胱癌、膀胱腺癌、膀胱小细胞癌和尿路上皮(细胞)癌，即膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌。该术语包括非侵入性(NMI)或浅表形式，以及侵入性(MI)类型。该术语中还包括指原发膀胱癌、局部晚期膀胱癌、不可切除的膀胱癌、转移性膀胱癌、难治性膀胱癌、复发性膀胱癌和/或癌症药物抗性膀胱癌。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗膀胱癌。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每次治疗200mg至450mg的剂量施用，其中卡那吉努单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每3周或每4周200mg的剂量施用，优选皮下施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每次治疗90mg至200mg的剂量施用，其中格沃吉珠单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每3周或每月120mg的剂量施用，优选静脉内施用。
膀胱癌的治疗方案包括早期膀胱癌的膀胱内治疗以及有无放疗的化疗。
在一个实施例中，本发明提供了格沃吉珠单抗或其功能片段，用于治疗膀胱癌，其中格沃吉珠单抗或其功能片段与一种或多种化疗剂组合施用。在一个实施例中，化疗剂是膀胱癌的标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种化疗剂选自顺铂、顺铂+氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素加5-FU、吉西他滨加顺铂、MVAC(甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素(亚德里亚霉素)、加顺铂)、CMV(顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱)、卡铂加紫杉醇或多西他赛、吉西他滨、顺铂、卡铂、多西他赛、紫杉醇、阿霉素、5-FU、甲氨蝶呤、长春花碱、异环磷酰胺、培美曲塞、噻替派、戊柔比星、阿特利珠单抗
根据患者的状况，可以从上面的列表中选择至少一种、至少两种或至少三种化疗剂，与格沃吉珠单抗组合。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，其中优选是PD-1或PD-L1抑制剂，其中优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段用以预防患者的膀胱癌在所述癌症已通过手术切除后的再发生或复发。在一个实施例中，在膀胱癌的一线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，在膀胱癌的二线或三线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用来治疗转移性膀胱癌。
上面公开的关于格沃吉珠单抗或其功能片段的实施例适用于卡那吉努单抗或其功能片段。
在某些实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或其功能片段，用于治疗***癌。本文所用的术语“***癌”是指腺泡腺癌、导管腺癌、鳞状细胞***癌、小细胞***癌，并且包括对雄激素缺乏/***敏感的***癌、对雄激素缺乏/***抵抗的***癌、原发***癌、局部晚期***癌、不可切除的***癌、转移性***癌、难治性***癌、复发性***癌和/或癌症药物抗性***癌。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗***癌。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每次治疗200mg至450mg的剂量施用，其中卡那吉努单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每3周或每4周200mg的剂量施用，优选皮下施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每次治疗90mg至200mg的剂量施用，其中格沃吉珠单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每3周或每月120mg的剂量施用，优选静脉内施用。
在一个实施例中，本发明提供了格沃吉珠单抗或其功能片段，用于治疗***癌，其中格沃吉珠单抗或其功能片段与一种或多种治疗剂例如化疗剂组合施用。在一个实施例中，化疗剂是***癌的标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种化疗剂选自阿比特龙、阿帕鲁酰胺(apalutamide)、比卡鲁胺、卡巴他赛、地加瑞克、多西他赛、多西他赛加***、恩杂鲁胺
根据患者的状况，可以从上面的列表中选择至少一种、至少两种或至少三种化疗剂，与格沃吉珠单抗组合。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，其中优选是PD-1或PD-L1抑制剂，其中优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段用以预防患者的***癌在所述癌症已通过手术切除后的再发生或复发。在一个实施例中，在***癌的一线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，在***癌的二线或三线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用来治疗转移性***癌。
上面公开的关于格沃吉珠单抗或其功能片段的实施例适用于卡那吉努单抗或其功能片段。
在某些实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或其功能片段，用于治疗乳腺癌。在此使用的术语“乳腺癌”包括以下中引起的乳腺癌：导管(导管癌，包括侵袭性导管癌和原位导管癌(DCIS))、腺体(小叶癌，包括侵袭性小叶癌和原位小叶癌(LCIS))、炎性乳腺癌、血管肉瘤，并且包括但不限于***受体阳性(ER+)乳腺癌、孕激素受体阳性(PR+)乳腺癌、赫赛汀受体阳性(HER2+)乳腺癌、赫赛汀受体阴性(HER2-)乳腺癌、ER阳性/HER2阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC；HER2-、ER-和PR-乳腺癌)。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗乳腺癌。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每次治疗200mg至450mg的剂量施用，其中卡那吉努单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每3周或每4周200mg的剂量施用，优选皮下施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每次治疗90mg至200mg的剂量施用，其中格沃吉珠单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每3周或每月120mg的剂量施用，优选静脉内施用。
乳腺癌的治疗方案包括早期乳腺癌的膀胱内治疗以及有无放疗的化疗。
在一个实施例中，本发明提供了格沃吉珠单抗或其功能片段，用于治疗乳腺癌，其中格沃吉珠单抗或其功能片段与一种或多种治疗剂例如化疗剂组合施用。在一个实施例中，治疗剂例如化疗剂是乳腺癌标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种治疗剂，例如化疗剂选自阿贝西利、甲氨蝶呤、阿布沙星(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、ado-曲妥珠单抗、阿那曲唑、帕米膦酸二钠唑、卡培他滨、环磷酰胺、多西他赛、盐酸表柔比星、盐酸表柔比星、甲磺酸艾日布林、依西美坦、氟尿嘧啶注射液、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、伊沙匹隆、拉帕替尼二甲苯磺酸盐、来曲唑、醋酸甲地孕酮、甲氨蝶呤、马来酸来那替尼、奥拉帕尼、紫杉醇、帕米膦酸二钠、他莫昔芬、噻替派、托瑞米芬、硫酸长春碱、AC(盐酸表柔比星(亚德里亚霉素)和环磷酰胺)、AC-T(盐酸表柔比星(亚德里亚霉素)、环磷酰胺和紫杉醇)、CAF(环磷酰胺、盐酸表柔比星(亚德里亚霉素)和氟尿嘧啶)、CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶)、FEC(氟尿嘧啶、表柔比星盐酸盐、环磷酰胺)、TAC(多西他赛(taxotere)、盐酸表柔比星(亚德里亚霉素)、环磷酰胺)、帕博西尼、阿贝西尼、瑞博西尼、依维莫司、曲妥珠单抗
根据患者的状况，可以从上面的列表中选择至少一种、至少两种或至少三种化疗剂，与格沃吉珠单抗组合。
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，其中优选是PD-1或PD-L1抑制剂，其中优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)。
在一个优选的实施例中，IL-1β抗体或其功能片段，优选地卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗，与一种或多种化疗剂组合使用，其中所述化疗剂是抗-Wnt抑制剂，优选万替妥单抗。该实施例在抑制乳腺肿瘤转移中特别有用。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用，以预防患者的乳腺癌在所述癌症已通过手术切除后的再发生或复发。在一个实施例中，在乳腺癌的一线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，在乳腺癌的二线或三线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，在TNBC的治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用来治疗转移性乳腺癌。
上面公开的关于格沃吉珠单抗或其功能片段的实施例适用于卡那吉努单抗或其功能片段。
在某些实施例中，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，适当地是格沃吉珠单抗或其功能片段，适当地是卡那吉努单抗或其功能片段，用于治疗胰腺癌。
如本文所用，术语“胰腺癌”是指胰腺内分泌和胰腺外分泌肿瘤，并且包括源自胰腺导管上皮的腺癌，合适地是胰导管腺癌(PDAC)或源自胰岛细胞的肿瘤，并且包括胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)，例如如胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管肠肽瘤和生长抑素瘤。胰腺癌可以是原发性胰腺癌、局部晚期胰腺癌、不可切除的胰腺癌、转移性胰腺癌、难治性胰腺癌和/或癌症药物抗性胰腺癌。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于治疗胰腺癌。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每次治疗200mg至450mg的剂量施用，其中卡那吉努单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，卡那吉努单抗以每3周或每4周200mg的剂量施用，优选皮下施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每次治疗90mg至200mg的剂量施用，其中格沃吉珠单抗优选每3周或优选每月施用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗以每3周或每月120mg的剂量施用，优选静脉内施用。
在一个实施例中，本发明提供了格沃吉珠单抗或其功能片段，用于治疗胰腺癌，其中格沃吉珠单抗或其功能片段与一种或多种治疗剂例如化疗剂组合施用。在一个实施例中，治疗剂例如化疗剂是胰腺癌标准护理剂。在一个实施例中，一种或多种治疗剂，例如化疗剂选自白蛋白结合紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂；
在一个实施例中，一种或多种治疗剂是检查点抑制剂，其中优选是PD-1或PD-L1抑制剂，其中优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)。
在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用，以预防患者的胰腺癌在所述癌症已通过手术切除后的再发生或复发。在一个实施例中，在胰腺癌的一线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，在胰腺癌的二线或三线治疗中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用。在一个实施例中，格沃吉珠单抗或其功能片段单独地或优选组合地使用来治疗转移性胰腺癌。
上面公开的关于格沃吉珠单抗或其功能片段的实施例适用于卡那吉努单抗或其功能片段。
一方面，本发明提供了包含IL-1β结合抗体或其功能片段和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，用于治疗和/或预防患者的具有至少部分炎症基础的癌症，包括肺癌。优选地，药物组合物包含治疗有效量的IL-1β结合抗体或其功能片段。
在本发明的一方面，卡那吉努单抗或其功能片段是静脉内施用。在本发明的一方面，卡那吉努单抗或其功能片段优选地皮下施用。除非在其中指定了施用途径的实施例中，否则两种施用途径均适用于本申请公开的每个卡那吉努单抗相关实施例。
在本发明的一方面，格沃吉珠单抗或其功能片段是皮下施用。在本发明的一个方面，格沃吉珠单抗或其功能片段优选静脉内施用。除非在其中指定了施用途径的实施例中，否则两种施用途径均适用于本申请公开的每个格沃吉珠单抗相关实施例。
卡那吉努单抗可以以包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、50-300mM蔗糖、10-50mM组氨酸和0.01％-0.1％表面活性剂的重构制剂形式施用，其中制剂的pH为5.5-7.0。卡那吉努单抗可以以包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、270mM蔗糖、30mM组氨酸和0.06％聚山梨酯20或80的重构制剂形式施用，其中制剂的pH为6.5。
卡那吉努单抗也可以以液体制剂的形式施用，所述制剂包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗，选自由柠檬酸盐、组氨酸和琥珀酸钠组成的组的缓冲系统，选自由蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、精氨酸盐酸盐和表面活性剂组成的组的稳定剂，其中制剂的pH为5.5-7.0。卡那吉努单抗也可以液体制剂的形式施用，所述制剂包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗，50-300mM甘露醇，10-50mM组氨酸和0.01％-0.1％表面活性剂，其中制剂的pH为5.5-7.0。卡那吉努单抗也可以以包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、270mM甘露醇、20mM组氨酸和0.04％聚山梨酯20或80的液体制剂形式施用，其中制剂的pH为6.5。
当皮下施用时，卡那吉努单抗能以预装在注射器中的液体形式或用于重构的冻干形式施用给患者。
一方面，本发明提供了高敏感性C反应蛋白(hsCRP)，用作用IL-1β抑制剂(例如IL-1β结合抗体或其功能片段)治疗和/或预防癌症(例如，具有至少部分炎症基础的癌症，包括但不限于肺癌)中的生物标志物。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌、尤其是NSCLC、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤和胰腺癌。与先前的工作表明某些癌症具有很强的炎症成分相一致，在随访期间被诊断出患有肺癌的人中，CANTOS试验群体中的hsCRP水平在基线时比未进行任何癌症诊断的人中的hsCRP水平更高(6.0相比于4.2mg/L，P<0.001)。因此，hsCRP水平可能与确定确诊肺癌、未确诊肺癌或有患肺癌风险的患者是否应使用IL-1β抑制剂、IL-1β结合抗体或其功能片段治疗相关。在一个优选的实施例中，所述IL-1β结合抗体或其片段是卡那吉努单抗或其片段或格沃吉珠单抗或其片段。类似地，hsCRP的水平可能与确定患有至少部分炎症基础的癌症(确诊或未确诊)的患者是否应使用IL-1β抑制剂、IL-1β结合抗体或其功能片段治疗相关。在一个优选的实施例中，所述IL-1β结合抗体是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗。
因此，本发明提供了高敏感性C反应蛋白(hsCRP)，用作用IL-1β抑制剂、IL-1β结合抗体或其功能片段治疗和/或预防患者中具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)中的生物标志物，其中，如果高敏感性C反应蛋白(hsCRP)的水平如在施用IL-1β结合抗体或其功能片段之前评估的等于或高于2mg/L、或等于或高于3mg/L、或等于或高于4mg/L、或等于或高于5mg/L、或等于或高于6mg/L、等于或高于7mg/L、等于或高于8mg/L、等于或高于9mg/L、或等于或高于10mg/L、等于或高于12mg/L、等于或高于15mg/L、等于或高于20mg/L或等于或高于25mg/L，所述患者符合所述治疗和/或预防的条件。在一个优选的实施例中，所述患者的hsCRP水平等于或高于4mg/L。在一个优选的实施例中，所述患者的hsCRP水平等于或高于6mg/L。在一个优选的实施例中，所述患者的hsCRP水平等于或高于10mg/L。
在分析卡那吉努单抗的组合剂量时，与安慰剂相比，在3个月时实现hsCRP降低大于1.8mg/L中值的人中观察到的肺癌危险比为0.29(95％CI 0.17-0.51，P<0.0001)，其优于hsCRP降低小于中值的那些观察到的效果(HR 0.83，95％CI 0.56-1.22，P＝0.34)。
因此，一方面，本发明涉及hsCRP降低的程度作为预后生物标志物的用途，以指导医师继续或中止IL-1β抑制剂、IL-1β结合抗体或其功能片段(特别是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)的治疗。在一个实施例中，本发明提供了IL-1β抑制剂、IL-1β结合抗体或其功能片段在治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症包括肺癌中的用途，其中当hsCRP水平在首次施用IL-1β结合抗体或其功能片段后至少3个月，优选3个月时降低至少0.8mg/L、至少1mg/L、至少1.2mg/L、至少1.4mg/L、至少1.6mg/L、至少1.8mg/L、至少3mg/L或至少4mg/L，继续进行这种治疗或预防。在一个实施例中，本发明提供了IL-1β抑制剂、IL-1β结合抗体或其功能片段在治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症包括肺癌中的用途，其中当hsCRP水平在从适当剂量的IL-1β结合抗体或其功能片段的给药治疗开始约3个月时降低小于0.8mg/L、小于1mg/L、小于1.2mg/L、小于1.4mg/L、小于1.6mg/L、小于1.8mg/L，中止进行这种治疗或预防。在另一个实施例中，卡那吉努单抗的合适剂量是50mg，150mg或300mg，其每3个月施用。在另一个实施例中，卡那吉努单抗的适当剂量是300mg，在两周的时间段上施用两次，然后每三个月施用。在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段是卡那吉努单抗或其功能片段，其中所述卡那吉努单抗以每3周200mg或每月200mg的剂量施用。在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段是格沃吉珠单抗或其功能片段，其中所述格沃吉珠单抗每3周或每月以60mg至90mg或120mg的剂量施用。
在一方面，本发明提供降低的hsCRP水平作为预后生物标志物的用途，以指导医师继续或中止IL-1β结合抗体或其功能片段(特别是卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗)的治疗。在一个实施例中，当hsCRP水平在从首次施用IL-1β结合抗体或其功能片段至少三个月时降低到低于10mg/L、降低到低于8mg/L、降低到低于5mg/L、降低到低于3.5mg/L、低于3mg/L、低于2.3mg/L、低于2mg/L或低于1.8mg/L，继续用IL-1β结合抗体或其功能片段进行这种治疗和/或预防。在一个实施例中，当hsCRP水平在从首次施用IL-1β结合抗体或其功能片段至少三个月时没有降低到低于3.5mg/L、低于3mg/L、低于2.3mg/L、低于2mg/L或低于1.8mg/L，中止用IL-1β结合抗体或其功能片段进行这种治疗和/或预防。在另一个实施例中，适当剂量是300mg卡那吉努单抗，在两周的时间段上施用两次，然后每三个月施用。在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段是卡那吉努单抗或其功能片段，其中所述卡那吉努单抗以每3周200mg或每月200mg或每月300mg的剂量施用。在一个实施例中，IL-1β结合抗体或其功能片段是格沃吉珠单抗或其功能片段，其中所述格沃吉珠单抗每3周或每月以60mg至90mg或120mg的剂量施用。
一方面，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在有需要的患者中治疗具有至少部分炎症基础的癌症，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段以足以抑制所述患者血管生成的剂量施用。不希望被理论所束缚，假设IL-1β途径的抑制可导致血管生成的抑制或减少，血管生成是肿瘤生长和肿瘤转移的关键事件。因此，在临床环境中，可以通过肿瘤缩小、无肿瘤生长(疾病稳定)，预防转移或延迟转移来测量对血管生成的抑制。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌、尤其是NSCLC、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤和胰腺癌。
在一个实施例中，所述癌症是肺癌，尤其是NSCLC。在一个实施例中，所述癌症是乳腺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。在一个实施例中，所述癌症是胃癌。在一个实施例中，所述癌症是肾癌。在一个实施例中，所述癌症是黑素瘤。
在一个实施例中，所述足以抑制血管生成的剂量包含有待施用的IL-1β结合抗体或其功能片段的以下范围：每次治疗约30mg至约750mg，可替代地100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg，可替代地150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg，优选150mg至300mg；可替代地每次治疗至少150mg、至少180mg、至少250mg、至少300mg。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者，每2周、每三周、每四周(每月)、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)接受一次治疗。在一个实施例中，本发明的药物的范围是90mg至450mg。在一个实施例中，本发明的所述药物每月施用。在一个实施例中，本发明的所述药物每3周施用。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体是以足以抑制血管生成的剂量施用的卡那吉努单抗，其中所述剂量范围是每次治疗约100mg至约750mg，可替代地100mg至600mg、100mg至450mg、100mg至300mg，可替代地150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg，可替代地每次治疗至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者，每2周、每3周、每4周(每月)、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)接受一次治疗。在一个实施例中，患有肺癌的患者每月接受卡那吉努单抗。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选剂量范围是200mg至450mg，进一步优选300mg至450mg，进一步优选350mg至450mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选剂量范围是每3周或每月200mg至450mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选剂量是每3周200mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选剂量是每月200mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗皮下或静脉内施用，优选皮下施用。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体是以足以抑制血管生成的剂量施用的格沃吉珠单抗，其中所述剂量范围是每次治疗约30mg至约450mg，可替代地90mg-450mg、90mg至360mg、90mg至270mg、90mg至180mg；可替代地120mg-450mg、120mg至360mg、120mg至270mg、120mg至180mg，可替代地150mg-450mg、150mg至360mg、150mg至270mg、150mg至180mg；可替代地180mg-450mg、180mg至360mg、180mg至270mg；可替代地每次治疗至少150mg、至少180mg、至少240mg、至少270mg。在一个实施例中，具有至少部分炎症基础的癌症包括肺癌的患者每2周、每3周、每月、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)接受治疗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者每月接受至少一次治疗，优选地一次治疗。在一个实施例中，优选的格沃吉珠单抗的范围是150mg至270mg。在一个实施例中，优选的格沃吉珠单抗的范围是60mg至180mg，进一步优选的60mg至90mg。在一个实施例中，优选的时间表是每3周。在一个实施例中，优选的时间表是每月。在一个实施例中，所述患者每3周接受60mg至90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述患者每月接受60mg至90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每3周接受约90mg至约360mg、90mg至约270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每月接受约90mg至约360mg、90mg至约270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患者每3周接受90mg、180mg、190mg或200mg格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患者每月接受90mg、180mg、190mg或200mg格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患者每月或每3周接受格沃吉珠单抗120mg。在一个实施例中，格沃吉珠单抗皮下或静脉内施用，优选静脉内施用。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于血管生成抑制的实施例。在一个优选的实施例中，IL-1β抗体或其功能片段与一种或多种化疗剂组合使用，其中所述化疗剂是抗-Wnt抑制剂，优选万替妥单抗。
不希望被理论所束缚，假设IL-1β途径的抑制可导致肿瘤转移的抑制或减少。迄今为止，尚无有关卡那吉努单抗对转移的影响的报道。实例3中显示的数据表明，与转移部位相比，IL-1β在原发部位激活了不同的促转移机制：乳腺癌细胞内源性产生IL-1β促进上皮向间质转化(EMT)、侵袭、迁移和器官特异性归巢。一旦肿瘤细胞到达骨环境，肿瘤细胞与成骨细胞或骨髓细胞之间的接触增加所有三种细胞类型的IL-1β分泌。这些高浓度的IL-1β通过刺激扩散的肿瘤细胞向明显转移的生长而引起骨转移微环境的增殖。这些抗转移过程可通过施用抗IL-1β治疗(如卡那吉努单抗)来抑制。
因此，用IL-1β结合抗体靶向IL-1β代表了一种针对预防处于进展转移风险中的癌症患者的新的治疗方法，所述方法是通过防止新转移的肿瘤从已建立的肿瘤中播种，并使已经扩散到骨骼中的肿瘤细胞保持休眠状态。所描述的模型旨在研究骨转移，尽管数据显示IL-1β表达与骨归巢之间有很强的联系，但它并未排除IL-1β参与向其他部位转移的情况。
因此，一方面，本发明提供一种IL-1β结合抗体或其功能片段，用于在有需要的患者中治疗具有至少部分炎症基础的癌症，其中所述IL-1β结合抗体或其功能片段以足以抑制所述患者中的转移的剂量施用。通常具有至少部分炎症基础的癌症包括但不限于肺癌、尤其是NSCLC、结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤和胰腺癌。
在一个实施例中，所述足以抑制转移的剂量包含有待施用的IL-1β结合抗体或其功能片段的以下范围：每次治疗约30mg至约750mg，可替代地100mg-600mg、100mg至450mg、100mg至300mg，可替代地150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg，优选150mg至300mg；可替代地每次治疗至少150mg、至少180mg、至少250mg、至少300mg。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者，每2周、每三周、每四周(每月)、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)接受一次治疗。在一个实施例中，本发明的药物的范围是90mg至450mg。在一个实施例中，本发明的所述药物每月施用。在一个实施例中，本发明的所述药物每3周施用。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体是以足以抑制转移的剂量施用的卡那吉努单抗，其中所述剂量范围是每次治疗约100mg至约750mg，可替代地100mg至600mg、100mg至450mg、100mg至300mg，可替代地150mg-600mg、150mg至450mg、150mg至300mg，可替代地每次治疗至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者，每2周、每3周、每4周(每月)、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)接受一次治疗。在一个实施例中，患有癌症的患者每月接受卡那吉努单抗。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选剂量范围是200mg至450mg，进一步优选300mg至450mg，进一步优选350mg至450mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选剂量范围是每3周或每月200mg至450mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选剂量是每3周200mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗的优选剂量是每月200mg。在一个实施例中，卡那吉努单抗皮下或静脉内施用，优选皮下施用。
在一个实施例中，IL-1β结合抗体是以足以抑制转移的剂量施用的格沃吉珠单抗，其中所述剂量范围是每次治疗约30mg至约450mg，可替代地90mg-450mg、90mg至360mg、90mg至270mg、90mg至180mg；可替代地120mg-450mg、120mg至360mg、120mg至270mg、120mg至180mg，可替代地150mg-450mg、150mg至360mg、150mg至270mg、150mg至180mg；可替代地180mg-450mg、180mg至360mg、180mg至270mg；可替代地每次治疗至少150mg、至少180mg、至少240mg、至少270mg。在一个实施例中，具有至少部分炎症基础的癌症包括肺癌的患者每2周、每3周、每月、每6周、每两个月(每2个月)或每季度(每3个月)接受治疗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症(包括肺癌)的患者每月接受至少一次治疗，优选地一次治疗。在一个实施例中，优选的格沃吉珠单抗的范围是150mg至270mg。在一个实施例中，优选的格沃吉珠单抗的范围是60mg至180mg，进一步优选的60mg至90mg。在一个实施例中，优选的时间表是每3周。在一个实施例中，优选的时间表是每月。在一个实施例中，所述患者每3周接受60mg至90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，所述患者每月接受60mg至90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每3周接受约90mg至约360mg、90mg至约270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患有具有至少部分炎症基础的癌症的患者每月接受约90mg至约360mg、90mg至约270mg、120mg至270mg、90mg至180mg、120mg至180mg、120mg或90mg的格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患者每3周接受90mg、180mg、190mg或200mg格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患者每月接受90mg、180mg、190mg或200mg格沃吉珠单抗。在一个实施例中，患者每月或每3周接受格沃吉珠单抗120mg。在一个实施例中，格沃吉珠单抗皮下或静脉内施用，优选静脉内施用。
在一方面，本发明提供了一种IL-1β结合抗体或其功能片段，优选地是格沃吉珠单抗或其功能片段或卡那吉努单抗或其功能片段，用于治疗患者的癌症，其中所述hsCRP水平已经降低到与基线水平相比(治疗前)的至少30％，优选至少40％，优选至少50％，或在首次施用本发明药物后的6个月或3个月或1个月时降至到低于10mg/L，低于7mg/L或低于5mg/L。优选地，卡那吉努单抗或其功能片段每3周或每4周施用200mg-450mg，优选地200mg，优选地皮下施用。优选地，格沃吉珠单抗或其功能片段每3周或每4周施用30mg-120mg，优选地60mg-90mg，优选地静脉内施用。
贯穿本申请公开的所有用途，包括但不限于剂量和给药方案、组合、施用途径和生物标志物，均可用于转移抑制的实施例。在一个优选的实施例中，IL-1β抗体或其功能片段与一种或多种化疗剂组合使用，其中所述化疗剂是抗-Wnt抑制剂，优选万替妥单抗。
已知IL-1β驱动诱导多种促炎细胞因子，例如IL-6和TNF-α的基因表达。在CANTOS试验中，观察到卡那吉努单抗的施用与剂量依赖性的IL-6降低25％至43％有关(所有P值<0.0001)。因此，本申请提供了IL-6抑制剂，用于治疗和/或预防具有至少部分炎症基础的癌症，包括但不限于肺癌。在一些实施例中，IL-6抑制剂选自下组，该组由以下组成：针对IL-6的反义寡核苷酸，IL-6抗体(如司妥昔单抗
在一个方面，本申请提供一种IL-6抑制剂与一种或多种化疗剂的组合，用于治疗具有至少部分炎症基础的癌症。在一个实施例中，一种或多种化疗剂是检查点抑制剂。在一个实施例中，所述检查点抑制剂是PD-1或PD-L1抑制剂，其优选地选自由以下组成的组：纳武单抗、兰洛利珠单抗、阿特利珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗和斯巴达珠单抗(PDR-001)。
在一个实施例中，一种或多种化疗剂是针对具有至少部分炎症基础的确定的癌症的标准护理化疗，其中所述癌症优选地选自肺癌，尤其是NSCLC，结肠直肠癌、黑素瘤、胃癌(包括食管癌)、肾细胞癌(RCC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)、***癌、膀胱癌、AML、多发性骨髓瘤和胰腺癌。
如本文所用，卡那吉努单抗在INN编号8836下定义，并具有以下序列：
轻链
重链：
如本文所用，在INN编号9310下定义的格沃吉珠单抗具有以下序列
重链/
轻链/
如本文所用，抗体是指具有抗体的天然生物学形式的抗体。这种抗体是一种糖蛋白，由四个多肽(两条相同的重链和两条相同的轻链)组成，连接形成“Y”形分子。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个或四个恒定结构域(CH1、CH2、CH3和CH4，取决于抗体种类或同种型)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和具有一个结构域的轻链恒定区CL构成。木瓜蛋白酶，一种蛋白水解酶，将“Y”形***为三个独立的分子，两个称为“Fab”片段(Fab＝片段抗原结合)，另一个称为“Fc”片段(Fc＝可结晶片段)。Fab片段由整个轻链和部分重链组成。VL和VH区位于“Y”形抗体分子的末端。VL和VH分别具有三个互补决定区(CDR)。
“IL-1β结合抗体”是指能够特异性结合IL-1β并因此抑制或调节IL-1β与其受体的结合并进而抑制IL-1β功能的任何抗体。优选地，IL-1β结合抗体不结合IL-1α。
优选地，IL-1β结合抗体包括：
(1)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQSIGSSLH(SEQ ID NO:1)、ASQSFS(SEQ ID NO:2)和HQSSSLP(SEQ ID NO:3))和三个VH CDR(具有氨基酸序列VYGMN(SEQ ID NO:5)、IIWYDGDNQYYADSVKG(SEQ ID NO:6)和DLRTGP(SEQ ID NO:7))；
(2)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQDISNYLS(SEQ ID NO:9)、YTSKLHS(SEQ ID NO:10)和LQGKMLPWT(SEQ ID NO:11))和三个VH CDR(具有氨基酸序列TSGMGVG(SEQ ID NO:13)、HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO:14)和NRYDPPWFVD(SEQ ID NO:15))；以及
(3)抗体，其包含(1)或(2)中所述的六个CDR，其中一个或多个CDR序列，优选至多两个CDR，优选仅一个CDR与(1)或(2)中所述的相应序列分别差异一个氨基酸。
优选地，IL-1β结合抗体包括：
(1)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQSIGSSLH(SEQ ID NO:1)、ASQSFS(SEQ ID NO:2)和HQSSSLP(SEQ ID NO:3))并包含具有SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的VH；
(2)抗体，其包含具有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的VL并且包含三个VH CDR(具有氨基酸序列VYGMN(SEQ ID NO:5)、IIWYDGDNQYYADSVKG(SEQ ID NO:6)和DLRTGP(SEQ IDNO:7))；
(3)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQDISNYLS(SEQ ID NO:9)、YTSKLHS(SEQ ID NO:10)和LQGKMLPWT(SEQ ID NO:11))并且包含具有SEQ ID NO:16所示氨基酸的VH；
(4)抗体，其包含具有SEQ ID NO:12所示氨基酸的VL并且包含三个VH CDR(具有氨基酸序列TSGMGVG(SEQ ID NO:13)、HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO:14)和NRYDPPWFVD(SEQID NO:15))；
(5)抗体，其包含(1)或(3)中所述的三个VL CDR和VH序列，其中一个或多个VL CDR序列，优选至多两个CDR，优选仅一个CDR与(1)或(3)中所述的相应序列分别差异一个氨基酸，并且其中VH序列分别与(1)或(3)中所述的相应序列至少90％相同；以及
(6)抗体，其包含(2)或(4)中所述的VL序列和三个VH CDR，其中VL序列分别与(2)或(4)中所述的相应序列至少90％相同，并且其中一个或多个VH CDR序列，优选至多两个CDR，优选仅一个CDR与(2)或(4)中所述的相应序列分别差异一个氨基酸。
优选地，IL-1β结合抗体包括：
(1)抗体，其包含具有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的VL并且包含具有SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的VH；
(2)一种抗体，其包含具有SEQ ID NO:12所示氨基酸的VL并且包含具有SEQ IDNO:16所示氨基酸的VH；以及
(3)(1)或(2)中所述的抗体，其中与卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗相比，重链的恒定区、轻链的恒定区或两者已改变为不同的同种型。
优选地，IL-1β结合抗体包括：
(1)卡那吉努单抗(SEQ ID NO:17和18)；以及
(2)格沃吉珠单抗(SEQ ID NO:19和20)。
如上定义的IL-1β结合抗体具有与卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗的CDR序列基本相同或相同的CDR序列。因此，它与IL-1β上的相同表位结合，并具有与卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗相似的结合亲和力。已经针对卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗建立的在治疗癌症(尤其是具有至少部分炎症基础的癌症)方面具有治疗效果的临床相关剂量和给药方案将适用于其他IL-1β结合抗体。
另外或可替代地，IL-1β抗体是指能够以与卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗相似的亲和力特异性结合IL-1β的抗体。WO 2007/050607中卡那吉努单抗的Kd参考为30.5pM，而格沃吉珠单抗的Kd为0.3pM。因此，在相似范围内的亲和力是指约0.05pM至300pM，优选0.1pM至100pM。尽管两者均与IL-1β结合，但卡那吉努单抗直接抑制与IL-1受体的结合，而格沃吉珠单抗是一种变构抑制剂。它不会阻止IL-1β与受体结合，但会阻止受体激活。优选地，IL-1β抗体具有与卡那吉努单抗相似范围的结合亲和力，优选地在1pM至300pM的范围内，优选地在10pM至100pM的范围内，其中优选地，所述抗体直接抑制结合。优选地，IL-1β抗体具有与格沃吉珠单抗相似范围的结合亲和力，优选地在0.05pM至3pM的范围内，优选地在0.1pM至1pM的范围内，其中优选地，所述抗体是变构抑制剂。
如本文所用，术语抗体的“功能片段”是指保留特异结合抗原(例如，IL-1β)的能力的抗体的部分或片段。涵盖在术语抗体的“功能片段”内的结合片段的实例包括单链Fv(scFv)、Fab片段，其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段，其由VH和CH1结构域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成；dAb片段(Ward等人,1989)，其由VH结构域组成；以及分离的互补决定区(CDR)；以及排列在肽支架上的一个或多个CDR，所述肽支架可以与典型抗体相比更小、更大或折叠不同。
术语“功能片段”也可指以下之一：
·双特异性单链Fv二聚体(PCT/US 92/09965)
·通过基因融合构建的“双抗体”或“三抗体”，多价或多特异性片段(TomlinsonI&Hollinger P(2000)Methods Enzymol[酶学方法].326:461-79；W094113804；Holliger P等人,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci[美国国家科学院院刊].USA,90:6444-48)
·将scFv遗传融合到相同或不同的抗体上(Coloma MJ和Morrison SL(1997)Nature Biotechnology[自然生物技术],15(2):159-163)
·与Fc区融合的scFv、双抗体或结构域抗体
·与相同或不同抗体融合的scFv
·Fv，scFv或双抗体分子可以通过掺入连接VH和VL结构域的二硫桥来稳定(Reiter,Y.等人,(1996)Nature Biotech[自然生物技术],14,1239-1245)。
·也可以制备包含与CH3结构域连接的scFv的小抗体(Hu,S.等人,(1996)CancerRes.[癌症研究],56,3055-3061)。
·结合片段的其他思路是Fab'(其与Fab片段的区别在于在重链CH1结果域的羧基末端添加了一些残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸)，以及Fab'-SH(其是Fab'片段，其中恒定域的一个或多个半胱氨酸残基带有游离硫醇基团)。
通常并且优选地，IL-1β结合抗体的功能片段是如上定义的“IL-1β结合抗体”的一部分或片段。
根据说明书和附图并且如权利要求书，本发明的其他特征、目标和优点将是清楚的。
以下实例展示了上述发明；然而，这些实例并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实例
以下实例用于帮助理解本发明，但并不旨在且也不应解释为以任何方式限制其范围。
实例1
一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了卡那吉努单抗相比于安慰剂作为辅助疗法在II-IIIA和IIIB期(T>5cm N2)完全切除(R0)的小细胞肺癌(NSCLC)的成人受试者中的功效和安全性
这项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究的目的是，评估在针对完全切除(R0)的AJCC/UICC v.8II-IIIA期和IIIB期(T>5cm N2)NSCLC受试者的标准护理之后，卡那吉努单抗作为辅助疗法的功效和安全性。
研究设计
此III期研究CACZ885T2301将招募患有完全切除(R0)的NSCLC AJCC/UICC v.8II-IIIA和IIIB期(T>5cm和N2)疾病的成年受试者。在筛选或随机分组进行本研究之前，受试者将完成其NSCLC的标准护理辅助治疗，包括基于顺铂的化疗和纵隔放疗(如果适用)。如果可能，在对NSCLC进行完全手术切除并确认R0状态(病理学检查阴性)后，在完成基于顺铂的双联辅助化疗(如果适用，以及针对IIIA N2或IIIB N2期疾病的放疗)后并符合所有进入标准后，可以进行筛选。受试者不得接受术前新辅助化疗或放疗以达到R0状态。大约1500名受试者将1:1被随机分配至卡那吉努单抗或匹配的安慰剂。
给药方案
这项研究是双盲的。所有符合条件的受试者将被随机以1:1的比例分配至以下
两个治疗组之一：
·卡那吉努单抗200mg s.c.，在每21天周期的第1天进行18个周期
·安慰剂s.c.在每21天周期的第1天进行18个周期
通过AJCC/UICC v.8期将对随机化进行分层：T>5cm N2疾病的IIA相比于IIB相比于IIIA相比于IIIB；组织学：鳞状和非鳞状；和地区：西欧和北美相比于东亚相比于世界其他地区(RoW)。受试者将继续其分配的治疗，直到完成18个周期或经历以下任何一项：研究者确定的疾病复发，无法接受的毒性(无法进一步治疗)，研究者或受试者自行决定中止治疗，或死亡或失访，以先发生者为准。据推测，一年的辅助治疗将为患有中度或高度疾病复发风险的受试者提供可接受的益处。如果在治疗阶段未观察到疾病复发，将跟踪受试者直至疾病复发、受试者撤回同意、受试者失访、死亡或赞助方终止研究，长达五年。所有中止研究治疗的受试者将每12周进行一次生存随访，直到最终总体生存(OS)分析或死亡、失访或撤回对生存随访的同意。
标准护理包括完全切除NSCLC，其中边缘无癌。所有IIB-IIIA和IIIB期(T>5cm N2)疾病受试者都需要进行四个周期的基于顺铂的双联化疗(除非不能耐受，在这种情况下，至少需要两个周期的辅助化疗)；对于IIA期T(>4-5cm)的患者，建议进行化学治疗，但不是必须的。建议对纵隔***进行放疗，但并非所有IIIA N2和IIIB期(T>5cm N2)疾病受试者都需要进行放疗。所有受试者都必须对其NSCLC进行完整的手术切除才有资格进入研究；边缘必须经过病理检查并记录为阴性。将对两组之间的功效进行比较：DFS、OS、LCSS和生活质量衡量标准(EQ-5D-5L和EORTC QLQ-C30/LC13)并对安全性进行比较。
首次疾病复发的检测将通过临床评估完成，包括体检和研究者确定的放射肿瘤测量。如果没有确凿的放射学证据，应进行活检以确认复发。筛选/基线时需要进行以下评估：如果临床需要，请进行胸部、腹部和骨盆的CT或MRI、脑MRI和全身骨扫描。在第1个周期第1天后的第一年(治疗阶段)，每12周(±7天)进行后续影像学评估，然后在第二和第三年每26周进行，并在第四和第五年每年进行(治疗后监测)。如上所述，无论在第18个周期的第1天最后一次预定剂量施用之前研究治疗暂时中止还是永久中止，或者是否进行了计划外评估，都应尊重如上所述的所有研究阶段的影像学评估之间的间隔。如果受试者由于复发以外的其他原因而中止研究治疗，则应按计划的访视继续进行复发评估，直到疾病复发、受试者撤回同意、受试者失访、死亡或赞助方终止研究。
主要目标和关键次要目标：
主要目标
主要目标是根据当地研究人员的评估，比较卡那吉努单抗相比于安慰剂组中的无病生存期(DFS)。
统计假设、模型和分析方法
假设DFS的比例危险模型，以下统计假设将
经过测试以解决主要功效目标：
H01(无效假设)：Θ1≥0相比于Ha1(替代假设)：Θ1<0
其中Θ1是卡那吉努单抗(研究用)组相比于安慰剂(对照)组中DFS的对数
危险比。
检验该假设并比较两个治疗组的主要功效分析将包括分层的对数秩检验，其中整体显著性水平为2.5％。分层将基于以下随机分层因素：T>5cm N2疾病的AJCC/UICC v.8IIA期相比于IIB期相比于IIIA期相比于IIIB期；组织学：鳞状和非鳞状；和地区：西欧和北美相比于东亚相比于世界其他地区(RoW)。DFS的危险比及其95％的置信区间将从分层的Cox模型中使用与对数秩检验相同的分层因素进行计算。
关键次要目标
关键次要目标是确定与安慰剂组相比，卡那吉努单抗治疗是否能延长总体生存期OS。OS被定义为从随机化日期到任何原因死亡的时间。如果不知道某个受试者已经死亡，那么将OS定为已知该受试者还活着的最晚日期(截止日期或之前)。假设OS的比例危险模型，则仅当DFS具有统计显著性时才检验以下统计假设：
H02(无效假设)：Θ2≥0相比于Ha2(替代假设)：Θ2<0
其中Θ2是卡那吉努单抗(研究用)组相比于安慰剂(对照)组中OS的对数危险比。检验这些假设的分析将由以下组成：分层的对数秩检验，其中整体显著性水平为2.5％。分层将基于以下随机分层因素：AJCC/UICC v.8IIA期相比于IIB期相比于IIIA期相比于IIIB期T>5cm N2疾病；组织学：鳞状和非鳞状；和地区：西欧和北美相比于东亚相比于世界其他地区(RoW)。
将使用Kaplan-Meier方法估算OS分布，并为每个治疗组提供Kaplan-Meier曲线、中值和中值的95％置信区间。将使用分层Cox模型计算OS的危险比及其95％置信区间。
次要目标
1.比较卡那吉努单抗组相比于安慰剂组中的肺癌特异性生存：
肺癌特异性生存期(LCSS)定义为从随机分组日期起至因肺癌死亡日期的时间。将根据随机治疗组和分配给随机分组的阶层，基于FAS群体进行分析。将使用Kaplan-Meier方法估算LCSS分布，并为每个治疗组提供Kaplan-Meier曲线、中值和中值的95％置信区间。将使用分层Cox模型计算LCSS的危险比及其95％置信区间。
2.表征卡那吉努单抗的安全性
不良事件的频率、ECG和实验室异常
3.表征卡那吉努单抗疗法的药代动力学
卡那吉努单抗的血清浓度-时间曲线和基于群体PK模型的适当个体PK参数
4.表征卡那吉努单抗免疫原性的发生率和发病率(抗药物抗体，ADA)
抗卡那吉努单抗抗体的血清浓度
5.评估卡那吉努单抗相比于安慰剂对PRO(合并了QLQ-LC13的EORTC QLQ-C30和EQ-5D)的作用，包括功能和与健康相关的生活质量
每个QLQ-LC13调查表的到疼痛、咳嗽和呼吸困难的确定性10点恶化症状评分的时间是主要的目的PRO变量。每个QLQ-C30的到整体健康状况/QoL确定性恶化、、呼吸急促和疼痛的时间以及源自EQ-5D-5L的效用是关目的次级PRO变量
欧洲癌症研究与治疗组织的核心生活质量问卷EORTC-QLQC30(3.0版)及其肺癌特定模块QLQLC13(1.0版)将用于收集有关受试者功能、疾病相关症状、健康相关生活质量和健康状况的数据。EQ-5D-5L将用于计算可用于健康经济研究的效用的目的。EORTC QLQ-C30/LC13以及EQ-5D-5L是肺癌受试者临床试验中经常使用的可靠有效方法并且先前在辅助情况下使用(Bezjak等，2008年)。
实例2A
阻断IL-1β信号传导改变骨骼微环境中的血管
背景：我们最近确定了白介素-1β(IL-1β)作为预测乳腺癌患者发生骨转移风险增加的潜在生物标志物。此外，我们已经表明阻断IL-1β活性抑制在骨骼中扩散的乳腺癌细胞发生骨转移，并减少肿瘤血管生成。我们假设IL-1β和IL-1R之间的相互作用也促进了刺激该部位的转移发展的骨微环境中的新血管形成。
目标：研究阻断IL-1β活性对骨中血管形成的影响。
方法：在用1mg/kg的IL-1R拮抗剂(阿那白滞素)处理21/31天，用IL-1β抗体卡那吉努单抗(Ilaris)处理0-96小时的小鼠中或基因工程改造的IL-1R1基因敲除(KO)小鼠中确定了IL-1R抑制对小梁骨血管的影响。CD34和内粘蛋白免疫组化后观察血管，并通过ELISA测定血清和/或骨髓中血管内皮生长因子(VEGF)和内皮素-1的浓度。通过显微计算机断层扫描(uCT)测量对骨体积的影响。
结果：卡那吉努单抗(Ilaris)导致新血管的长度从0.09mm(对照组)显著减少至0.06mm(24小时Ilaris)(P＝0.0319)。IL-1R1 KO小鼠和用阿那白滞素处理的小鼠表现出新血管平均长度的下降趋势。IL-1R的抑制导致小梁骨体积增加。阿那白滞素使治疗31天的小鼠内皮素-1浓度降低69％(P＝0.0269)，使治疗21天的小鼠VEGF浓度降低22％(P＝0.0104)。卡那吉努单抗(Ilaris)使治疗96小时的小鼠的VEGF浓度降低46％，内皮素-1浓度降低47％。
结论：这些数据表明，IL-1R活性在骨中新血管的形成中起着重要作用，并且在药理学上抑制其活性具有作为乳腺癌骨转移的新疗法的潜力。
实例2B
IL-1B信号传导调节乳腺癌骨转移
乳腺癌骨转移是无法治愈的，并且与患者预后不良有关。在归巢并定殖骨中后，乳腺癌细胞将保持休眠状态，直到微环境发出的信号刺激这些已扩散细胞增殖以形成明显的转移。我们最近确定了白介素1B(IL-1B)作为预测乳腺癌患者发生转移风险增加的潜在标志物，并确立了IL-1信号传导在骨中的肿瘤细胞休眠方面的作用。我们假设肿瘤来源和依赖微环境的IL-1B在乳腺癌的转移和在骨中生长方面起主要作用。
在这里，我们报告关于IL-1B信号传导在乳腺癌骨转移中作用的发现：使用自发性人乳腺癌转移至人骨的鼠模型，我们发现临床上可用的抗IL-1B单克隆抗体Ilaris的施用可显著减少骨转移，同时增加原发性肿瘤的生长。然而，使用受体拮抗剂阿那白滞素的重组形式阻断IL1R1延迟人骨中乳腺癌转移的发生，而不会影响原发性乳腺癌的发展。这些发现表明，IL1信号传导可能在乳腺癌的原发和转移部位发挥不同的作用。我们的数据进一步突显了肿瘤来源的和微环境来源的IL-1信号传导在肿瘤细胞扩散和在骨中生长方面的作用：Ilaris或阿那白滞素对IL-1B/IL-1R1的抑制会减少骨周转和新血管形成，从而使骨骼微环境较不适合乳腺癌细胞的生长。此外，人乳腺癌细胞中IL1B或IL1R的过表达增加了直接注入体内循环的肿瘤细胞的骨转移。这些数据表明IL-1B/IL-1R1信号传导在骨转移的形成中起重要作用，并且在药理学上抑制其活性具有作为乳腺癌骨转移的新疗法的潜力。
实例2C
靶向IL1b-Wnt信号传导可防止乳腺癌在骨微环境中定殖
在乳腺癌中，肿瘤细胞向骨髓的扩散是早期事件，但是在最终定殖之前，这些细胞可在骨环境中处于休眠状态多年。骨转移的治疗不是治愈性的，因此防止扩散细胞成为转移性病变的新辅助疗法可能是改善临床结果的有效治疗选择。有证据表明，乳腺肿瘤内的癌症干细胞(CSC)是能够转移的细胞；然而，对于哪些骨髓来源的因子支持休眠的CSC生存和最终定殖尚知之甚少。使用原代人骨髓和患者来源的乳腺癌细胞的体外培养，以及植入小鼠体内的人乳腺癌细胞的体内转移模型，我们研究了调节骨中CSC集落形成的信号传导途径。
我们证明，暴露于骨微环境在体外在15/17患者来源的早期乳腺癌中刺激乳腺CSC集落形成，并在体内股骨内注射的乳腺癌细胞中促成集落形成增加3-4倍(p/0.05)。此外，我们确认，人骨髓分泌的IL1b通过诱导Wnt分泌的细胞内NFkB信号传导来诱导乳腺CSC集落的形成。至关重要的是，我们显示抑制IL1b(使用IL1b中和抗体或IL1R拮抗剂阿那白滞素)或Wnt信号传导(使用万替妥单抗，一种结合5/10卷曲受体的治疗性抗体)，均逆转体外骨髓对CSC活性的诱导(阿那白滞素；p\0.0001，万替妥单抗；p\0.01)并防止体内自发性骨转移(IL1b中和抗体；p\0.02，万替妥单抗；p\0.01)。这些数据表明，IL-1b-Wnt抑制剂将防止扩散的CSC在骨中形成转移性集落，并且代表了在乳腺癌中有吸引力的辅助治疗机会。针对IL-1b的药物(阿那白滞素和卡那吉努单抗)已获得FDA批准用于其他适应症，抗Wnt治疗(万替妥单抗)正在癌症的临床试验中，这使其成为乳腺癌患者的可用治疗靶标。
实例2C
靶向IL-1β-Wnt信号传导以防止乳腺癌
在骨微环境中的定殖
在乳腺癌中，肿瘤细胞向骨髓的扩散是早期事件，但是在临床骨转移发生之前，这些细胞可在骨环境中处于休眠状态多年。有证据表明，乳腺肿瘤内的癌干细胞(CSC)是能够转移的细胞，但是尚未研究骨环境对CSC调节的影响。我们使用了两种模型来研究此问题：体外培养原代人骨髓和患者来源的乳腺癌细胞，以及体内股骨内注射荧光素酶/
tdTomato标记的乳腺癌细胞进入免疫缺陷小鼠。使用***球菌落形成，测量从骨环境分离后的CSC活性。
我们证明，暴露于骨微环境在体外在15/17患者来源的早期乳腺癌中刺激乳腺CSC集落形成，并在体内在注射进入小鼠的股骨骨髓中的乳腺癌细胞中促成集落形成增加3-4倍(p/0.05)。此外，我们确认，人骨髓分泌的IL1b通过在乳腺癌细胞中诱导Wnt信号传导来诱导乳腺CSC集落形成。我们显示抑制IL1β(使用IL1β中和抗体或IL1R拮抗剂阿那白滞素)或Wnt信号传导(使用万替妥单抗，一种结合5/10卷曲受体的治疗性抗体)，均逆转体外骨髓对CSC活性的诱导(阿那白滞素；p<0.0001，万替妥单抗；p<0.01)并防止体内自发性骨转移(IL1β中和抗体；p<0.02，万替妥单抗；p<0.01)。
这些数据表明，IL-1β-Wnt抑制剂可防止扩散的CSC在骨中形成转移性集落，因此应被视为乳腺癌的辅助治疗机会。针对IL-1β的临床可用药物(阿那白滞素和卡那吉努单抗)已获许可用于其他应用，并且抗Wnt治疗(万替妥单抗)正在临床试验中，这使该途径成为乳腺癌患者的可用治疗靶标。
实例2D
抗IL1B疗法和标准护理剂：双刃剑阻止乳腺癌骨转移
乳腺癌骨转移是无法治愈的，并且与患者预后不良有关。在归巢并定殖骨中后，乳腺癌细胞将保持休眠状态，直到微环境发出的信号刺激这些已扩散细胞增殖以形成明显的转移。我们最近确定了白介素1B(IL-1B)作为预测乳腺癌患者发生转移风险增加的潜在标志物，并确立了IL-1信号传导在骨中的肿瘤细胞休眠方面的作用。我们假设肿瘤来源和依赖微环境的IL-1B在乳腺癌的转移和在骨中生长方面起主要作用。
在这里，我们报告关于IL-1B信号传导在乳腺癌骨转移中作用的发现。使用自发性人乳腺癌转移至人骨的鼠模型，我们发现临床上可用的抗IL-1B单克隆抗体Ilaris或临床上可用的受体拮抗剂阿那白滞素重组形式的施用减少了骨转移(光子/秒平均值：3.60E+06安慰剂，4.83E+04阿那白滞素，6.01E+04Ilaris)。根据这一发现，IL-1B或IL-1R1在人乳腺癌细胞中的过表达导致肿瘤细胞在骨中的扩散和生长增强(对照组中具有骨肿瘤的动物、IL-1B过表达的细胞和IL-1R过表达的细胞分别是12.5％、75％和50％)。对于患有乳腺癌的患者，使用标准护理剂和/或抗吸收药物是一种治疗策略。在这里，我们在乳腺癌转移的同基因模型中将抗IL1B治疗(阿那白滞素)与标准护理剂(阿霉素)和/或抗再吸收剂(唑来膦酸)组合使用。我们的实验表明，三联治疗显著削弱了乳腺癌的转移(p＝0.0084)。
总之，这些数据表明，IL-1B/IL-1R1信号传导在骨转移的形成中起着重要作用，并且在药理学上单独抑制其活性或与标准护理疗法联合使用具有作为骨转移的新疗法的潜力。
实例3
肿瘤来源的IL-1β诱导不同的促肿瘤转移机制
材料和方法
细胞培养
人乳腺癌MDA-MB-231-Luc2-TdTomato(卡利珀生命科学公司(Calliper LifeSciences)英国曼彻斯特)，MDA-MB-231(亲本)MCF7，T47D(欧洲权威细胞培养物保藏中心(ECACC))，MDA-MB-231-IV(Nutter等人，2014)以及骨髓HS5(ECACC)和人原代成骨细胞OB1在DMEM+10％FCS(Gibco，英杰公司(Invitrogen)，佩斯利(Paisley)，英国)中培养。所有细胞系均在5％C02的潮湿培养箱中培养，并以>20的低传代率使用。
肿瘤细胞转染：
使用从感受态大肠杆菌(其已经用含有带有C端GFP标签的人IL1B或IL1R1(分别为登录号NM_000576和NM_0008777.2)的ORF质粒(定向基因技术公司(OriGene TechnologiesInc.)，罗克维尔市，马里兰州)转导)纯化的质粒DNA稳定转染人MDA-MB-231、MCF 7和T47D细胞以过表达基因IL1B或IL1R1。使用PureLinkTMHiPure质粒小量制备试剂盒(赛默飞世尔公司(ThemoFisher))进行质粒DNA纯化，并通过UV光谱对DNA进行定量，然后借助Lipofectamine II(赛默飞世尔公司)将其引入人细胞。用从没有IL-1B或IL-1R1编码序列的相同质粒分离的DNA转染对照细胞。
体外研究
在有或没有添加0-5ng/ml重组IL-1β(R&D系统公司，威斯巴登，德国)+/-50μM IL-1Ra(安进公司(Amgen)，英国剑桥)的条件下进行了体外研究。
将细胞转移到含有10％或1％FCS的新鲜培养基中。通过使用1/400mm2血细胞计数器(Hawkley，Lancing UK)每24小时手动细胞计数监测细胞增殖120小时，或者使用Xcelligence RTCA DP仪器(爱思生物科技公司(Acea Biosciences,Inc))经72小时监测细胞增殖。使用具有或不具有基底膜(20％Matrigel；英杰公司)的孔径为8μm的6mm透明孔平板(康宁公司(Corning Inc))评估肿瘤细胞的侵袭。在DMEM+1％FCS中，将肿瘤细胞以2.5x105(对于亲本和MDA-MB-231衍生物)以及5x 105(对于T47D)的密度接种到内室中，并且将补充有5％FCS的5x 105OB1成骨细胞添加到外室中。接种后24小时和48小时，将细胞从膜的顶表面移出，并通过苏木精和曙红(H&E)对已侵入孔中的细胞进行染色，然后在Leica DM7900光学显微镜上成像并手动计数。
通过分析伤口闭合来研究细胞的迁移：将细胞接种到6孔组织培养板(Costar；康宁公司)中的0.2％明胶上，一旦汇合，添加10μg/ml丝裂霉素C以抑制细胞增殖，并在单层上划痕50μm。使用CTR7000倒置显微镜和LAS-AF v2.1.1软件(莱卡应用套件；莱卡微系统公司(Leica Microsystems)，韦茨拉尔，德国)在24小时和48小时测量伤口闭合的百分比。使用Xcelligence RTCA DP仪器和RCTA软件(爱思生物科技公司)重复所有增殖、侵袭和迁移实验。
对于与人骨进行共培养研究，将5x 105MDA-MB-231或T47D细胞接种到组织培养塑料上或0.5cm3人骨盘中24小时。除去培养基，并通过ELISA分析IL-1β的浓度。为了与HS5或OB1细胞共培养，将1x105MDA-MB-231或T47D细胞与2x 105HS5或OB1细胞一起在塑料上培养。24小时后通过FACS分选细胞，计数并裂解以分析IL-1β浓度。每24小时收集细胞、分选并计数，共120小时。
动物
在十周龄的雌性NOD SCID小鼠中进行了使用人骨移植物的实验。在IL-1β/IL-1R1过表达骨归巢实验中，使用了6至8周龄的雌性BALB/c裸鼠。为了研究IL-1β对骨微环境的影响，使用了10周龄的雌性C57BL/6小鼠(查尔斯河(Charles River)，肯特，英国)或IL-1R1-/-小鼠(Abdulaal等人，2016)。将小鼠维持在12h:12h的明/暗循环中，自由进食和饮水。根据英国谢菲尔德大学的项目许可40/3531，在英国内政部批准的情况下进行了实验。
患者同意并准备骨盘
在参加本研究之前，所有患者均提供了书面知情同意书。根据英国谢菲尔德大学肌肉骨骼生物库的HTA许可12182收集人体骨样品。使用带有精密金刚石晶圆锯片(标乐公司(Buehler))的Isomat 4000精密锯(标乐公司)，从接受髋关节置换手术的女性患者的股骨头制备小梁骨核。随后，使用骨环锯术切割直径为5mm的盘，然后将其储存在室温下的无菌PBS中。
体内研究
为了模拟人乳腺癌向人骨植入物的转移，在异氟烷麻醉下，将两个人骨盘皮下植入10周龄的雌性NOD SCID小鼠(n＝10/组)中。小鼠接受了0.003mg的vetgessic注射，并且在植入骨后将Septrin添加到饮用水中1周。将小鼠放置4周，然后在两个后乳腺脂肪垫中注射在20％Martigel/79％PBS/1％甲苯蓝中的1x 105MDA-MB-231Luc2-TdTomato、MCF7 Luc2或T47D Luc2细胞。皮下注射30mg/ml D-荧光素(英杰公司)后，每周使用IVIS(Luminol公司)系统(卡利普生命科学公司(Caliper Life Sciences))监测原发性肿瘤的生长和转移的发展。实验结束后，切除乳腺肿瘤、循环肿瘤细胞、血清和骨转移瘤。如前所述(Nutter等人，2014；Ottewell等人，2014a)，通过实时PCR对RNA进行处理以进行下游分析，然后将细胞裂解液用于蛋白质分析，并用整个组织进行组织学检查。
为了在NOD SCID小鼠中进行治疗研究，从注射肿瘤细胞后7天开始，施用安慰剂(对照)、1mg/kg IL-1Ra(每天)或10mg/kg卡那吉努单抗(每14天皮下)。在BALB/c小鼠和C57BL/6小鼠中，每天施用1mg/kg IL-1Ra持续21或31天，或者作为单一皮下注射施用10mg/kg卡那吉努单抗。随后切除肿瘤细胞、血清和骨以进行下游分析。
将5x 105MDA-MB-231GFP(对照)，MDA-MB-231-IV，MDA-MB-231-IL-1B阳性或MDA-MB-231-IL-1R1阳性细胞注射进入6至8周龄雌性BALB/c裸鼠(n＝12/组)的侧尾静脉后，研究了骨转移。每周在活体动物中通过GFP成像监测骨和肺中的肿瘤生长。注射肿瘤细胞后28天拣选小鼠，此时切除后肢、肺和血清，并进行微型计算机断层扫描成像(μCT)、骨周转标志物和循环细胞因子的组织学和ELISA分析(Holen等人，2016)。
循环肿瘤细胞的分离
将全血以10,000g离心5分钟，然后移出血清进行ELISA分析。将细胞沉淀重悬于5ml FSM裂解溶液(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，普尔(Pool)，英国)中以裂解红细胞。将剩余的细胞重新沉淀，在PBS中洗涤3次，并重新悬浮在PBS/10％FCS的溶液中。收集每组10只小鼠的样品，然后使用具有来自Coherent公司I-90C持久氩离子的470nM激光线(Coherent公司，圣克拉拉，加利福尼亚州)的MoFlow高效细胞分选仪(贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)，英国剑桥)分离TdTomato阳性肿瘤细胞。用555LP二向色长通和580/30nm带通滤光片检测TdTomato荧光。使用Summit 4.3软件进行细胞的采集和分析。分选后，立即将细胞置于RNA保护细胞试剂(Ambion公司，佩斯利(Paisley)，伦弗鲁(Renfrew)，英国)中，并在-80℃下保存，然后提取RNA。
微型计算机断层扫描成像：
使用配备有X射线管(电压49kV；电流200uA)和0.5-mm铝过滤器的Skyscan 1172X射线计算机μCT扫描仪(Skyscan公司，Aartselar，比利时)进行微型计算机断层扫描(μCT)分析。像素大小设置为5.86μm，如先前所述(Ottewell等人，2008a；Ottewell等人，2008b)从胫骨近端顶部开始扫描。
骨组织学和肿瘤体积的测量：
如前所述(Ottewell等人，2008a)使用莱卡RMRB立式显微镜和Osteomeasure软件(Osteometrics,Inc.，Decauter，美国)和计算机图像分析系统，在每只小鼠的三个非串行、H&E染色、5μm的脱钙胫骨组织学切片上测量骨肿瘤区域。
蛋白质印迹：
使用哺乳动物细胞裂解试剂盒(西格玛奥德里奇公司，普尔(Poole)，英国)提取蛋白质。在4％-15％的预制聚丙烯酰胺凝胶(BioRad，沃特福德，英国)上运行30μg蛋白，然后将其转移到Immobilon硝化纤维素膜(Millipore公司)上。将非特异性结合用1％酪蛋白阻断(载体实验室公司(Vector Laboratories))，然后在4℃与兔抗人N-钙粘蛋白(D4R1H)单克隆抗体(1:1000稀释)、E-钙粘蛋白(24E10)(1:500稀释)或γ-连环蛋白(2303)(1:500稀释)(细胞信号转导公司(Cell signalling))或小鼠单克隆GAPDH(ab8245)(1:1000稀释)(AbCam公司，英国剑桥)孵育16小时。二抗为抗兔或抗小鼠辣根过氧化物酶(HRP；1:15,000)，并使用Supersignal化学发光检测试剂盒(Pierce)检测HRP。使用Quantity Once软件(伯乐公司(BioRad))进行条带定量，并以GAPDH标准化。
基因分析
使用RNeasy试剂盒(凯杰公司(Qiagen))提取总RNA，并使用Superscript III(英杰公司(Invitrogen AB))反转录为cDNA。IL-1B(Hs02786624)、IL-1R1(Hs00174097)、CASP(半胱天冬酶1)(Hs00354836)、IL1RN(Hs00893626)、JUP(交联斑珠蛋白/γ-连环蛋白)(Hs00984034)、N-钙粘蛋白(Hs01566408)和E-钙粘蛋白(Hs1013933)的相对mRNA表达与管家基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH；Hs02786624)进行比较，并使用ABI 7900PCR系统(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，福斯特城，加利福尼亚州)和Taqman通用预混液(赛默飞世尔公司，英国)进行评估。通过将CT值***Data Assist V3.01软件(应用生物系统公司(Applied Biosystems))中来分析治疗组之间基因表达的倍数变化，并且仅分析CT值≤25的基因的基因表达变化。
乳腺癌患者肿瘤中IL-1β和IL-1R1的评估
在组织微阵列(TMA)上评估了IL-1β和IL-1R1的表达，TMA包含从AZURE临床试验包括的1,300名患者获得的原发性乳腺肿瘤核心(Coleman等人，2011)。从没有转移迹象的患有II期和III期乳腺癌的患者中取得样品并预处理。随后，患者随机接受添加或不添加唑来膦酸的标准辅助疗法10年(Coleman等人，2011)。对TMA进行IL-1β(ab2105，1:200稀释，Abcam公司)和IL-1R1(ab59995，1:25稀释，Abcam公司)染色，并在组织病理学家的指导下对肿瘤细胞或相关间质中的IL-1β/IL-1R1进行盲评。然后将肿瘤或间质IL-1β或IL-1R1与疾病复发(任何部位)或特别是在骨内的疾病复发(+/-其他部位)联系起来。
IL-1β途径在人乳腺癌向人骨转移的过程中被上调。
利用自发性人乳腺癌转移至人骨植入物的小鼠模型来研究IL-1β途径在转移的不同阶段如何变化。使用此模型，与IL-1β途径相关的基因的表达水平在三阴性(MDA-MB-231)和***受体阳性(ER+ve)(T47D)乳腺癌细胞中杂转移过程的每个阶段都逐步增加：与IL-1β信号传导途径相关的基因(IL-1B、IL-1R1、CASP(胱天蛋白酶1)和IL-1Ra)在体外在MDA-MB-231和T47D细胞中均以非常低的水平表达，并且这些基因的表达在体内未转移的相同细胞的原发性乳腺肿瘤中没有改变(图7a)。
与未转移的乳腺肿瘤相比，IL-1B、IL-1R1和CASP在随后转移至人骨的乳腺肿瘤中均显著增加(两种细胞系的p<0.01)，从而如针对激活的17kD IL-1β的ELISA所示激活了IL-1β信号传导(图7b；图8)。与转移性乳腺肿瘤相比，循环肿瘤细胞中的IL-1B基因表达增加(两种细胞系的p<0.01)并且在从人骨转移中分离出的肿瘤细胞中，与其相应的乳腺肿瘤相比，IL-1B(p<0.001)、IL-1R1(p<0.01)、CASP(p<0.001)和IL-1Ra(p<0.01)进一步增加，导致IL-1β蛋白进一步激活(图7；图8)。这些数据表明IL-1β信号传导既可以促进从原发部位开始转移，也可以促进骨中乳腺癌转移的发展。
肿瘤来源的IL-1β促进EMT和乳腺癌转移。
与未转移的肿瘤相比，在转移至骨的原发性肿瘤中，与肿瘤细胞粘附和上皮向间充质转化(EMT)相关的基因的表达水平发生了显著变化(图7c)。产生IL-1β过表达的细胞(MDA-MB-231-IL-1B+，T47D-IL-1B+和MCF7-IL-1B+)以研究肿瘤来源的IL-1β是否负责诱导EMT和向骨转移。所有IL-1β+细胞系均表现出EMT增加，表现出从上皮到间充质表型的形态变化(图9a)，以及E-钙粘蛋白和JUP(交联斑珠蛋白/γ-连环蛋白)的表达减少，N-钙粘蛋白基因和蛋白质的表达增加(图9b)。伤口闭合(MDA-MB-231-IL-1β+中p<0.0001(图9d)；p<0.001MCF7-IL-1β+和T47D-IL-1β+)并且与各自的对照组相比，具有增加的IL-1β信号传导的肿瘤细胞中通过基质胶向成骨细胞的迁移和侵袭增加(MDA-MB-231-IL-1β+(图9c)p<0.0001；MCF7-IL-1β+和T47D-IL-1β+p<0.001)。与非转移性乳腺癌细胞相比，在ER阳性和ER阴性乳腺癌细胞(这些细胞在体内自发转移到人骨植入物内)中IL-1β产生增加(图7)。在AZURE研究(Coleman等人，2011年)招募的II期和III期乳腺癌患者(这些患者在10年的时间段上经历癌症复发)的原发性肿瘤样品中发现了IL-1β与转移之间的相同联系。AZURE患者原发性肿瘤中的IL-1β表达与骨中的复发和任何部位复发均相关，表明这种细胞因子的存在通常可能在转移中起作用。与此相符的是，对乳腺癌细胞进行人为过表达IL-1β的基因操纵可以增加体外乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力(图9)。
IL-1β信号传导的抑制减少了人骨骼的自发转移。
由于肿瘤来源的IL-1β似乎通过诱导EMT促进转移的发生，因此研究了用IL-1Ra(阿那白滞素)或人抗IL-1β结合抗体(卡那吉努单抗)抑制IL-1β信号传导对自发转移至人骨植入物的影响：IL-1Ra和卡那吉努单抗均可减少向人骨的转移：在10只对照小鼠中有7只在人骨植入物中检测到转移，但在用IL-1Ra治疗的10只小鼠中只有4只、在用卡那吉努单抗治疗的10只小鼠中有1只。IL-1Ra和卡那吉努单抗治疗组的骨转移也比对照组少(图10a)。用卡那吉努单抗或IL-1Ra治疗的小鼠循环中检测到的细胞数量明显低于安慰剂治疗组中检测到的细胞数量：分别用卡那吉努单抗和阿那白滞素处理的小鼠的全血中计数了3和3个肿瘤细胞/ml，相比之下，用安慰剂处理的小鼠的血液中计数108个肿瘤细胞/ml(图10b)，这表明IL-1信号传导的抑制可预防肿瘤细胞从原发部位脱落进入循环。因此，用抗IL-1β抗体卡那吉努单抗抑制IL-1β信号传导或抑制IL-1R1减少了脱落进入循环的乳腺癌细胞数量并减少了人骨植入物中的转移(图10)。
肿瘤来源的IL-1B促进乳腺癌细胞的归巢和定殖。
将乳腺癌细胞注射到小鼠的尾静脉中通常会导致肺转移，这是因为肿瘤细胞被困在了肺毛细血管中。先前已经显示，静脉内注射后优先归巢于骨微环境的乳腺癌细胞表达高水平的IL-1β，表明该细胞因子可能参与了乳腺癌细胞向骨的组织特异性归巢。在本研究中，与对照组细胞(12％)(p<0.001)细胞相比，向BALB/c裸鼠静脉注射MDA-MB-231-IL-1β+细胞导致发生骨转移的动物数量显著增加(75％)(图11a)。与对照细胞相比，MDA-MB-231-IL-1β+肿瘤引起小鼠骨中明显更大的溶骨性病变发展(p＝0.03；图11b)，并且与对照细胞相比，注射MDA-MB-231-IL-1β+细胞的小鼠中有肺转移减少的趋势(p＝0.16；图11c)。这些数据表明内源性IL-1β可以促进肿瘤细胞归巢至骨环境并在该部位的转移的发展。
肿瘤细胞与骨细胞的相互作用进一步诱导IL-1B并促进明显转移的发展。
从人乳腺癌转移至人骨植入物的小鼠模型进行的基因分析数据表明，与在原发部位或循环中的转移性细胞相比，当乳腺癌细胞在骨环境中生长时，IL-1β途径会进一步增加(图7a)。因此，研究了当肿瘤细胞与骨细胞接触时IL-1β的产生如何变化，以及IL-1β如何改变骨微环境以影响肿瘤的生长(图12)。将人乳腺癌细胞培养到全人骨段中48小时会导致IL-1β向培养基的分泌增加(对于MDA-MB-231和T47D细胞，p<0.0001；图12a)。与人HS5骨髓细胞的共培养表明，源自癌细胞(p<0.001)和骨髓细胞(p<0.001)的IL-1β浓度增加，其中源自肿瘤细胞的IL-1β增加约1000倍，并且来自HS5细胞的IL-1B增加约100倍(图12b)。
即使在过表达IL-1R1的细胞中，外源IL-1β也不增加肿瘤细胞的增殖。相反，IL-1β刺激骨髓细胞、成骨细胞和血管的增殖，进而诱导了肿瘤细胞的增殖(图11)。因此，表达高浓度IL-1β的肿瘤细胞的到来刺激转移性微环境组分的扩展，并且表达IL-1β的肿瘤细胞与成骨细胞/血管之间的接触驱动骨的肿瘤定殖。研究了外源性IL-1β以及来自肿瘤细胞的IL-1β对肿瘤细胞、成骨细胞、骨髓细胞和CD34+血管增殖的影响：HS5骨髓或OB1原代成骨细胞与乳腺癌细胞的共培养导致所有细胞类型的增殖增加(对于HS5、MDA-MB-231或T47D，P<0.001，图12c)(对于OB1、MDA-MB-231或T47D，P<0.001，图12d)。肿瘤细胞、原代人骨样品、骨髓细胞或成骨细胞之间的直接接触促进IL-1β从肿瘤和骨细胞中的释放(图12)。此外，施用IL-1β增加HS5或OB1细胞的增殖，但不能增加乳腺癌细胞的增殖(图13a和13b)，这表明肿瘤细胞与骨细胞的相互作用促进IL-1β的产生，从而可以驱动微环境的扩展并刺激明显转移的形成。
还发现IL-1β信号传导对骨微血管有深远影响：通过敲除IL-1R1来防止骨中的IL-1β信号传导，用IL-1Ra药理阻断IL-1R或通过施用抗IL-1β结合抗体卡那吉努单抗降低IL-1β的循环浓度可减少肿瘤定殖的小梁骨中CD34+血管的平均长度(对于IL-1Ra和卡那吉努单抗治疗的小鼠，p<0.01)(图13c)。这些发现被内啡肽染色所证实，当IL-1β信号被破坏时，其显示出骨中减少的血管数目以及血管长度。ELISA对内皮素1和VEGF的分析表明，与对照相比，IL-1R1-/-小鼠(p<0.001内皮素1；p<0.001VEGF)和用IL-1R拮抗剂(p<0.01内皮素1；p<0.01VEGF)或卡那吉努单抗(p<0.01内皮素1；p<0.001VEGF)处理的小鼠的骨髓中的这些内皮细胞标志物的浓度都降低(如14)。这些数据表明，与肿瘤细胞-骨细胞相关的IL-1β增加和肿瘤细胞中高水平的IL-1β也可促进血管生成，进一步刺激转移。
肿瘤来源的IL-1β预测患者材料中骨和其他器官的未来乳腺癌复发
为了建立临床研究结果的相关性，研究了患者样品中IL-1β及其受体IL-1R1之间的相关性。对来自II/III期乳腺癌且无转移迹象的约1300个原发肿瘤样品(来自AZURE研究(Coleman等人，2011))进行了IL-1R1或活性形式的IL-1β(17kD)染色，对这些分子在肿瘤细胞和与肿瘤相关的间质中的表达分别进行活检。活检后对患者进行了10年的随访，并使用多变量Cox模型评估了IL-1β/IL-1R1表达与远处复发或骨复发之间的相关性。肿瘤细胞中的IL-1β与任何部位的远处复发(p＝0.0016)、仅在骨中复发(p＝0.017)或在任何时间在骨中复发(p＝0.0387)强烈相关(图15)。与在肿瘤细胞中没有IL-1β的患者相比，在肿瘤细胞中具有IL-1β且在肿瘤相关间质中具有IL-1R1的患者更有可能在未来发生远处复发(p＝0.042)，提示肿瘤来源的IL-1β不仅可以直接促进转移，而且还可以与基质中的IL-1R1相互作用以促进这一过程。因此，IL-1β是一种新型生物标志物，可用于预测乳腺癌复发的风险。
实例4
模拟针对肺癌患者的卡那吉努单抗PK谱和hsCRP谱。
基于来自CANTOS研究的数据，生成了一个模型来表征卡那吉努单抗药代动力学(PK)和hsCRP之间的关系。
本研究使用以下方法：使用一阶条件估计和交互方法进行模型构建。该模型将时间分辨hsCRP的对数描述为：
y(tij)＝y0,i+yeff(tij)
其中y0,i是稳态值并且yeff(tij)表示治疗效果，并且取决于全身暴露量。用Emax型模型描述治疗效果，
其中，Emax,i是高暴露量时的最大可能应答，IC50i是获得最大应答的一半时的浓度。
各个参数Emax,i和y0,i以及IC50i的对数估计为典型值之和、协变量效应covpar*covi和受试者变异性之间的正态分布。术语协变量效应covpar是指被估计的协变量效应参数，并且covi是受试者协变量i的值。基于eta图相比于协变量的检查来选择要包括的协变量。残余误差被描述为比例项和相加项的组合。
基线hsCRP的对数作为所有三个参数(Emax,i、y0,i和IC50i)的协变量包括在内。模型中没有其他协变量。所有参数的估计精度都很高。基线hsCRP的对数对稳态值的影响小于1(等于0.67)。这表明基线hsCRP不能很好地衡量稳态值，并且稳态值暴露出相对于基线平均值的回归。基线hsCRP的对数对IC50和Emax的影响均为阴性。因此，在基线时具有高hsCRP的患者预期具有低IC50和大的最大降低。通常，模型诊断程序确认该模型很好地描述了可用的hsCRP数据。
然后将该模型用于模拟预期的hsCRP应答，以选择肺癌患者群体中的不同给药方案。自举方法(bootstrapping)应用于构建具有预期入选/排除标准的群体，这些标准代表潜在的肺癌患者群体。研究了仅通过基线hsCRP分布描述的三种不同的肺癌患者群体：所有CANTOS患者(情境1)，确诊的肺癌患者(情境2)和晚期肺癌患者(情境3)。
假设模型的群体参数和患者之间的变异性在所有三种情境下都相同。在整个CANTOS群体中观察到的hsCRP的PK/PD关系被假设为可代表肺癌患者。
目的估计数是在第3个月末hsCRP低于临界点的可能性，该临界点可能为2mg/L或1.8mg/L。CANTOS研究第3个月末时hsCRP水平的中值为1.8mg/L。基线hsCRP>2mg/L是入选标准之一，因此值得探讨第3个月末hsCRP水平是否低于2mg/L。
针对CANTOS PK数据，建立了具有一阶吸收和消除的单室模型。该模型表示为常微分方程，RxODE用于在给定各个PK参数的情况下模拟卡那吉努单抗的浓度时程。目的皮下卡那吉努单抗剂量方案为300mg Q12W，200mg Q3W和300mg Q4W。暴露量度(包括不同选定时间段内的Cmin、Cmax、AUC以及稳态下的平均浓度Cave)衍生自模拟的浓度时间曲线。
情境1中的模拟基于以下信息：
使用RxODE模拟的单独卡那吉努单抗暴露
PD参数(其是y0,i、Emax,i和IC50i的组分)：典型值(THETA(3)、THETA(5)、THETA(6))、covpars(THETA(4)、THETA(7)、THETA(8))，和covpar受试者间变异性(ETA(1)、ETA(2)、ETA(3))
来自所有10,059名CANTOS研究患者的基线hsCRP(基线hsCRP：平均值6.18mg/L，平均值标准误差(SEM)＝0.10mg/L)
首先通过从正态分布(其中根据群体PK/PD模型估算固定均值和标准差)中随机对1000个THETA(3)-(8)采样来生成目标估计量的预测间隔；然后针对每个THETA(3)-(8)组，自举2000PK暴露，PD参数ETA(1)-(3)和所有CANTOS患者的基线hsCRP。1000个估计值的2.5％、50％和97.5％百分位数被报告为点估计量和95％预测间隔。
情境2中的模拟基于以下信息：
使用RxODE模拟的单独卡那吉努单抗PK暴露
PD参数THETA(3)-(8)和ETA(1)-(3)
116个确诊为肺癌的CANTOS患者的基线hsCRP(基线hsCRP：平均值＝9.75mg/L，SEM＝1.14mg/L)
首先通过从正态分布(其中根据群体PKPD模型估算固定均值和标准差)中随机对1000个THETA(3)-(8)采样来生成目标估计量的预测间隔；然后针对每个THETA(3)-(8)组，从所有CANTOS患者自举2000PK暴露、PD参数ETA(1)-(3)，并从116个已确诊肺癌的CANTOS患者自举2000基线hsCRP。1000个估计值的2.5％、50％和97.5％百分位数被报告为点估计量和95％预测间隔。
在情境3中，以与情境2类似的方式获得了点估计量和95％预测间隔。唯一的区别是从晚期肺癌群体自举2000个基线hsCRP值。在晚期肺癌群体中，没有单独的基线hsCRP数据公开。晚期肺癌的可用群体水平估计值为23.94mg/L的基线hsCRP平均值，其中SEM为1.93mg/L[Vaguliene 2011]。使用此估计值，使用加性常数将平均值调整为23.94mg/L，从116个确诊肺癌的CANTOS患者衍生晚期肺癌群体。
与模型一致，模拟的卡那吉努单抗PK是线性的。图16a中显示了以6个月的自然对数标度绘制的浓度时间谱的中值和95％预测间隔。
在图16b和16c中报告了在临界点为1.8mg/L和2mg/L mhsCRP的情况下，第3个月hsCRP应答的受试者比例的1000个估计值的中值和95％预测间隔。从模拟数据来看，就第3个月的降低的hsCRP而言，200mg Q3W和300mg Q4W的表现相似，并且优于300mg Q12W(CANTOS中的最高剂量方案)。从情境1到情境3，针对更严重的肺癌患者，假设基线hsCRP水平较高，导致第3个月hsCRP低于临界点的可能性较小。图16d显示了针对三种不同剂量时hsCRP浓度中值随时间变化的情况，并且图16e显示了单一剂量后相对于基线hsCRP的减少百分比。
实例5A
PDR001加卡那吉努单抗治疗增加结肠直肠肿瘤中的效应中性粒细胞。
RNA测序用于深入了解卡那吉努单抗(ACZ885)在癌症中的作用机理。CPDR001X2102和CPDR001X2103临床试验评估了斯巴达珠单抗(PDR001)结合其他疗法的安全性、耐受性和药效学。对于每位患者，在治疗之前以及治疗的第3周期都进行了肿瘤活检。简而言之，通过RNA提取、核糖体RNA消耗、文库构建和测序来处理样品。通过STAR将序列读数与hg19参考基因组和Refseq参考转录组对齐，通过HTSeq汇编基因水平计数，并通过edgeR使用M值的修整均值进行样品水平归一化。
图17显示了在用PDR001+卡那吉努单抗(ACZ885)治疗的结肠直肠肿瘤中平均增加但是在用PDR001+依维莫司(RAD001)治疗的结肠直肠肿瘤中没有平均增加的21个基因。用PDR001+卡那吉努单抗治疗增加IL1B及其受体IL1R2的RNA水平。该观察结果表明应答于IL-1β蛋白阻断，肿瘤的中靶补偿性反馈以增加IL1B RNA水平。
值得注意的是，PDR001+卡那吉努单抗情况下的中性粒细胞特异性基因增加，包括FCGR3B、CXCR2、FFAR2、OSM和G0S2(图17中的方框所示)。FCGR3B基因是CD16蛋白的中性粒细胞特异性同工型。由FCGR3B编码的蛋白质在应答于免疫复合物的反应性氧种类的分泌中起关键作用，这与效应中性粒细胞的功能一致(Fossati G 2002Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]46:1351)。结合CXCR2的趋化因子将中性粒细胞从骨髓中转移出并且进入周围部位。另外，在用PDR001+卡那吉努单抗治疗时观察到CCL3 RNA增加。CCL3是中性粒细胞的化学引诱剂(Reichel CA 2012Blood[血液]120:880)。
总之，使用RNA-seq数据进行的这种成分贡献分析表明，PDR001+卡那吉努单抗治疗增加结肠直肠肿瘤中的效应中性粒细胞，而PDR001+依维莫司治疗情况下则未观察到这种增加。
实例5B
卡那吉努单抗(ACZ885)与斯巴达珠单抗(PDR001)联合治疗癌症的功效。
患者5002-004是一名56岁的男性，最初患有IIC期、微卫星稳定、中度分化的升结肠腺癌(MSS-CRC)，于2012年六月被诊断并接受在先方案治疗。
在先治疗方案包括：
1.亚叶酸/5-氟尿嘧啶/奥沙利铂，在辅助情况下
2.卡培他滨化学放疗(转移情况)
3. 5-氟尿嘧啶/贝伐单抗/亚叶酸/伊立替康
4.三氟尿苷和替吡拉西
5.伊立替康
6.奥沙利铂/5-氟尿嘧啶
7. 5-氟尿嘧啶/贝伐单抗/四氢叶酸
8. 5-氟尿嘧啶
在研究开始时，患者患有广泛的转移性疾病，包括多处肝和双侧肺转移，以及食管旁食管***、腹膜后和腹膜疾病。
该患者用每四周PDR001 400mg(Q4W)加每八周100mg(Q8W)ACZ885治疗。患者在治疗6个月后病情稳定，然后病情明显减轻，并在10个月时确认RECIST对治疗有部分应答。患者随后发展为进行性疾病，并且剂量增加至300mg，然后增加至600mg。
实例6
选择针对癌症患者的格沃吉珠单抗剂量的计算。
基于CANTOS试验揭示的临床有效剂量结合格沃吉珠单抗的可用PK数据，选择格沃吉珠单抗治疗具有至少部分炎症性基础的癌症的剂量，考虑以下因素与卡那吉努单抗(约42±3.4pM的IC50)相比，格沃吉珠单抗(约2-5pM的IC50)表现出约10倍更高的病毒效价。0.3mg/kg(约20mg)Q4W的格沃吉珠单抗最高剂量表明2型糖尿病患者中hsCRP的降低可将hsCRP降低高达45％(见图18a)。
接下来，使用药理学模型探索hsCRP暴露-应答关系，并将临床数据外推至更高范围。由于临床数据显示hsCRP浓度与格沃吉珠单抗浓度(均在对数空间中)之间呈线性相关，因此使用了线性模型。结果示于图18b中。基于该模拟，在10000ng/mL和25000ng/mL之间的格沃吉珠单抗浓度是最佳的，因为hsCRP在此范围内大大降低，而当格沃吉珠单抗浓度高于15000ng/mL时，仅有减少的获益。但是，由于hsCRP已在该范围内显著降低，因此预计在4000ng/mL至10000ng/mL之间的格沃吉珠单抗浓度是有效的。
临床数据表明，在皮下施用后，格沃吉珠单抗的药代动力学遵循具有一级吸收的线性二室模型。皮下施用时，格沃吉珠单抗的生物利用度约为56％。针对每四周100mg(参见图18c)和每四周200mg(参见图18d)进行多剂量格沃吉珠单抗(SC)模拟。模拟表明，每四周给予100mg格沃吉珠单抗的谷浓度约为10700ng/mL。格沃吉珠单抗的半衰期约为35天。每四周给予200mg格沃吉珠单抗的谷浓度约为21500ng/mL。
实例7
关于抗IL-1β治疗效果的临床前数据。
卡那吉努单抗是一种抗IL-1β的人IgG1抗体，由于它不会与小鼠IL-1β交叉反应，因此无法在癌症小鼠模型中直接进行评估。已经开发了小鼠替代抗IL-1β抗体，并将其用于评估阻断IL-1β在癌症小鼠模型中的作用。替代抗体的同种型是IgG2a，与人IgG1密切相关。
在结肠癌的MC38小鼠模型中，在一个剂量的抗IL-1β抗体后即可看到肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的调节(图19a-19c)。将MC38肿瘤皮下植入C57BL/6小鼠的侧腹，当肿瘤在100-150mm3之间时，用一个剂量的同种型抗体或抗IL-1β抗体治疗小鼠。然后在该剂量五天后收获肿瘤并进行处理以获得免疫细胞的单细胞悬浮液。然后将细胞离体染色并通过流式细胞仪分析。单一剂量的IL-1β阻断抗体后，浸润肿瘤的CD4+T细胞增加，而CD8+T细胞也略有增加(图19a)。CD8+T细胞的增加很小，但可能暗示了在肿瘤微环境中更为活跃的免疫应答，联合治疗可能会增强这种免疫应答。CD4+T细胞可进一步细分为FoxP3+调节性T细胞(Treg)，并且在阻断IL-1β后该亚群减少(图19b)。在髓样细胞群中，IL-1β的阻断导致中性粒细胞和巨噬细胞M2亚群TAM2减少(图19c)。中性粒细胞和M2巨噬细胞均可以抑制其他免疫细胞，例如激活的T细胞(Pillay等人，2013；Hao等人，2013；Oishi等人2016)。两者合计，IL-1β阻断后MC38肿瘤微环境中Treg、中性粒细胞和M2巨噬细胞的减少表明肿瘤微环境变得免疫抑制性减弱。
在肺癌的LL2小鼠模型中，在一个剂量的抗IL-1β抗体后，可以看到微环境免疫抑制性减弱的相似趋势(图19d-19f)。将LL2肿瘤皮下植入C57BL/6小鼠的侧腹，当肿瘤在100-150mm3之间时，用一个剂量的同种型抗体或抗-IL-1β抗体治疗小鼠。然后在该剂量五天后收获肿瘤并进行处理以获得免疫细胞的单细胞悬浮液。然后将细胞离体染色并通过流式细胞仪分析。如通过FoxP3和Helios的表达评估，Treg群体减少(图19d)。FoxP3和Helios均被用作调节性T细胞的标志物，而它们可定义Treg的不同亚群(Thornton等人，2016)。与MC38模型相似，IL-1β阻断后中性粒细胞和M2巨噬细胞(TAM2)均减少(图19e)。除此之外，在该模型中，还评估了抗体治疗后骨髓来源的抑制细胞(MDSC)群体的变化。抗IL-1β治疗后，发现粒细胞或多形核(PMN)MDSC数量减少(图19f)。MDSC是髓样来源的混合细胞群体，可以通过多种机制(包括精氨酸酶产生，活性氧种类(ROS)和一氧化氮(NO)释放)主动抑制T细胞应答(Kumar等人，2016；Umansky等人，2016)。同样，IL-1β阻断后LL2模型中Treg、中性粒细胞、M2巨噬细胞和PMN MDSC的减少表明肿瘤微环境变得免疫抑制性减弱。
一个剂量的小鼠替代抗IL-1β抗体后，4T1三阴性乳腺癌模型中的TIL也显示出微环境免疫抑制性减弱的趋势(图19g-19j)。将4T1肿瘤皮下植入Balb/c小鼠侧腹，当肿瘤在100-150mm3之间时，用同种型抗体或抗IL-1β抗体治疗小鼠。然后在该剂量五天后收获肿瘤并进行处理以获得免疫细胞的单细胞悬浮液。然后将细胞离体染色并通过流式细胞仪分析。单一剂量的抗IL-1β抗体后，CD4+T细胞减少(图19g)，而在CD4+T细胞群体中，FoxP3+Treg减少(图19h)。此外，在治疗荷瘤小鼠后，TAM2和中性粒细胞数量均减少(图19i)。所有这些数据再次证明，在4T1乳腺癌小鼠模型中IL-1β的阻断会导致免疫抑制性减弱的微环境。除此之外，在该模型中，还对抗体治疗后的MDSC群体进行了评估。抗IL-1β治疗后，粒细胞(PMN)MDSC和单核MDSC均减少(图19j)。这些发现与Treg、M2巨噬细胞和中性粒细胞群体的变化相结合，描述了4T1肿瘤模型中免疫抑制性肿瘤微环境的减少。
尽管这些数据来自结肠癌、肺癌和乳腺癌模型，但可以将数据外推到其他类型的癌症。即使这些模型与相同类型的人癌症不完全相关，但MC38模型尤其是超突变/MSI(微卫星不稳定)结肠直肠癌(CRC)的良好替代模型。根据MC38细胞系的转录组学特征，该细胞系中的四个驱动子突变对应于人CRC中的已知热点，尽管它们位于不同的位置(Efremova等人，2018)。尽管这不能使MC38小鼠模型与人CRC相同，但这确实意味着MC38可能是人MSICRC的相关模型。通常，由于小鼠相比于人在癌症起源方面的遗传差异，小鼠模型并不总是与人中相同类型的癌症相关。但是，在检查浸润的免疫细胞时，癌症的类型并不总是很重要，因为免疫细胞更加重要。在这种情况下，由于三种不同的小鼠模型显示出肿瘤抑制性微环境的相似减少，因此阻断IL-1β似乎导致了抑制性减弱的肿瘤微环境。与多种同基因小鼠肿瘤模型中的同种型对照相比，多种细胞类型(Treg，TAM，中性粒细胞)免疫抑制变化的程度有所降低，这是在癌症小鼠模型中IL-1β阻断的新发现。尽管以前已经发现抑制细胞的减少，但是每种模型中的多种细胞类型是一个新颖的发现。此外，在IL-1β的下游可以看到4T1和路易斯肺癌(LL2)模型中MDSC群体的变化，但是在LL2模型中发现IL-1β的阻断可以导致MDSC的减少对这项研究和卡那吉努单抗的小鼠替代品的是一个新发现(Elkabets等人，2010)。
即使这些模型与相同类型的人癌症不完全相关，但MC38模型尤其是超突变/MSI(微卫星不稳定)结肠直肠癌(CRC)的良好替代模型。根据MC38细胞系的转录组学特征，该细胞系中的四个驱动子突变对应于人CRC中的已知热点，尽管它们位于不同的位置(Efremova等人，2018)。尽管这不能使MC38小鼠模型与人CRC相同，但这确实意味着MC38可能是人MSICRC的相关模型(Efremova M,等人Nature Communications[自然通讯]2018；9:32)
实例8
一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估卡那吉努单抗联合多西他赛相比于安慰剂联合多西他赛在先前用PD-L1抑制剂和基于铂的化疗治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的功效和安全性
这是一个2部分研究：
第1部分：安全性磨合
在研究的随机化部分之前，进行了安全性磨合以确认卡那吉努单抗和多西他赛组合的推荐3期方案(RP3R)。
至少有6名受试者用全剂量多西他赛和卡那吉努单抗剂量水平1(DL1)治疗：卡那吉努单抗200mg皮下施用(s.c.)+在每个21天周期的第1天静脉内(i.v.)施用多西他赛75mg/m2。
对受试者进行至少2个完整治疗周期(每个周期21天；共42天)的评估，以进行安全性评估(DLT-剂量限制毒性)以定义RP3R。一旦确定了剂量和时间表，就将开始研究的随机化部分。
如果认为有必要，则可以将其他患者纳入剂量水平1(DL1)队列，或者也可以考虑将递减至剂量水平-1(DL-1)，其中卡那吉努单抗的从Q3W到Q6W的施用间隔增加，同时保持卡那吉努单抗的剂量并且保持多西他赛的剂量和时间表。
第2部分：双盲、随机、安慰剂对照部分
在安全性磨合阶段确定RP3R之后，便开始进行主要试验。在受试者满足所有进入标准后，按照1:1的比例将受试者随机分为以下2个治疗队/组(多西他赛与卡那吉努单抗或多西他赛与安慰剂)之一：
·组A：
·卡那吉努单抗(s.c以RP3R)+多西他赛75mg/m2 i.v。每21天周期(Q3W)的第-1天
·组B：
·安慰剂(s.c以RP3R)+多西他赛75mg/m2 i.v。Q3W
治疗阶段：
研究治疗从第1个周期第1天开始，其中首次施用研究治疗。受试者继续治疗，直到研究者评估记录的RECIST 1.1疾病进展，无法接受的毒性(无法进一步治疗)，开始新的抗肿瘤疗法，撤回同意，医生的决定，怀孕，失访，死亡或赞助方终止研究。
每个治疗周期为21天(无论是否停用多西他赛和/或卡那吉努单抗的剂量，其21天的周期长度都是固定的)。
入选标准
1.组织学证实的局部晚期/转移性(根据AJCC/IASLC v.8的IIIB或IV期)NSCLC
2.受试者已接受过一种针对局部晚期或转移性疾病的在先的基于铂的化疗和一种在先的PD-L1抑制剂疗法：
·受试者可能已经一起(在同一治疗方案中)或相继(在两种不同的治疗方案中)接受了针对晚期或转移性疾病的基于铂的化疗和PD-L1抑制剂，并且进展
·接受PD-L1抑制剂作为维持治疗(铂双联化疗无进展)且对PD-L1进展的受试者符合条件
·接受辅助或新辅助铂双联化疗(手术和/或放疗后)和PD-L1抑制剂并在完成治疗的12个月或12个月内出现复发性或转移性疾病的受试者
·在基于铂的辅助化疗或新辅助化疗后>12个月复发疾病的受试者(其在铂双联方案和PD-L1抑制剂(一起给予或相继给予以治疗复发)期间或之后也进展)符合条件
排除标准
符合任何以下标准的受试者不具有入选本研究的资格。
1.先前曾接受多西他赛、卡那吉努单抗(或另一种IL-1β抑制剂)或任何其他全身性疗法(而不是一种基于铂的化疗和一种在先的PD-L1抑制剂)治疗局部晚期或转移性NSCLC的患者。
·注意：在先的新辅助疗法或辅助疗法不被视为晚期NSCLC的全身性疗法，除非在完成的12个月或12个月内发生复发
2.通过当地实验室检测发现具有EGFR致敏突变和/或ALK重排的受试者
·注意：已知BRAF V600突变或ROS1阳性的患者将被排除在外
·注意：具有纯鳞状细胞组织的NSCLC患者无需EGFR或ALK检测或结果即可开始治疗。
主要的一个或多个终点的分析
安全性磨合部分
主要终点是在给药的前42天内与施用卡那吉努单抗组合多西他赛相关的剂量限制性毒性的发生率，并且因此确定针对随机化部分的卡那吉努单抗和多西他赛的推荐3期方案(RP3R)。
随机化III期部分
主要目标是比较多西他赛加卡那吉努单抗组相比于多西他赛加安慰剂组的总生存期(OS)。OS定义为从随机化/开始治疗的日期到因任何原因死亡的日期的时间。
根据现有数据(Herbst等人2016,Rittmeyer等人2017)，多西他赛加安慰剂组的中位总生存期(OS)预计为8个月左右。预计用多西他赛加卡那吉努单抗治疗将导致OS危险率降低43％，即预期危险比为0.57(相应于在指数模型假设下中值OS增加至14个月)。
实例9在一线和二线转移性结肠直肠癌(mCRC)、二线转移性胃食管癌和晚期转移性肾细胞癌(mRCC)患者中，格沃吉珠单抗与标准护理疗法相组合的1b期研究
研究群体包括四个队列的患者：
队列1，一线mCRC：患者在先没有针对转移意图的全身治疗，也没有在先的辅助疗法(放射增敏剂除外)。
队列2，二线mCRC：在转移性疾病背景下，患者在一种在先化疗线中已经进展或者已经对其耐受。先化疗线必须至少包括氟嘧啶和奥沙利铂。维持疗法被视为单独的疗法线。允许使用奥沙利铂再次攻击，并被视为转移性疾病一线治疗方案的一部分。最初的奥沙利铂治疗和随后的再攻击被视为一个方案。患者在先未曾接触过伊立替康。患者没有吉尔伯特综合征或以下任何基因型的病史：UGT1A1*6/*6,UGT1A1*28/*28,or UGT1A1*6/*28。
队列3，二线转移性胃食管癌：患者患有局部晚期的、不可切除的或转移性的胃或胃食管连接处腺癌(非鳞状细胞癌或未分化胃癌)，其已经在使用含或不含蒽环类(阿霉素或表柔比星)的任何双联铂/氟嘧啶的一线全身疗法中进展或已经对其耐受。患者尚未接受其他化疗。患者先前未接受任何靶向VEGF或VEGFR信号传导途径的全身疗法。如果在随机前至少28天停止治疗，则可以允许其他在先的靶向疗法。血清hsCRP水平必须≥10mg/L才能入选扩展队列。
队列4，晚期mRCC：患者患有具有透明细胞组分的mRCC，并已接受一线或二线mRCC治疗。至少一个治疗线必须包括抗血管生成治疗至少4周(单一药剂或组合)，并且在此治疗线中具有放射学进展。患者尚未接受过在先的卡博替尼。患者尚未接受≥3线的全身疗法治疗mRCC。血清hsCRP水平必须≥10mg/L才能入选扩展队列。
安全性磨合阶段
所述试验包括在1b期研究开始之前进行的安全性磨合。每队列每个剂量水平至少要招募6名患者。在所有队列中，每28天一次以120mg IV输注格沃吉珠单抗。如果不耐受起始剂量，将每28天评估一次90mg IV，60mg IV或30mg IV的剂量，其中至少6名另外的患者。如果患者接受了至少1次格沃吉珠单抗输注，服用了至少50％的计划剂量的一种或多种组合伴侣，并且已经过至少8周的安全评估或在前8周期间具有剂量限制毒性，则患者将被视为针对扩展阶段决定的剂量是可评估的。
格沃吉珠单抗的安全剂量将确定为推荐1b期方案(RP1bR)，并将用于扩展阶段。
组合伴侣如下给药：
队列1，格沃吉珠单抗+FOLFOX+贝伐单抗：在28天周期的第1天和第15天，以5mg/kgIV施用贝伐单抗。修饰的FOLFOX6：奥沙利铂IV 85mg/m2施用，四氢叶酸(亚叶酸)400mg/m2IV和IV推注5-氟尿嘧啶400mg/m2，然后在28天周期的第1天和第15天以46小时连续输注2400mg/m2。
队列2，格沃吉珠单抗+FOLFIRI+贝伐单抗：在28天周期的第1天和第15天，以5mg/kg IV施用贝伐单抗。FOLFIRI：伊立替康IV 180mg/m2施用，四氢叶酸(亚叶酸)400mg/m2 IV和IV推注5-氟尿嘧啶400mg/m2，然后在28天周期的第1天和第15天以46小时连续输注2400mg/m2。
队列3，格沃吉珠单抗+紫杉醇+雷姆赛卢单抗：在28天周期的第1天和第15天，以8mg/kg IV施用雷姆赛卢单抗。在28天周期的第1、8和15天以80mg/m2 IV施用紫杉醇。
队列4，格沃吉珠单抗+卡博替尼：在28天的周期中每天一次口服60mg卡博替尼。
扩展阶段
扩展阶段的目标是评估每个队列中组合疗法的初步功效和安全性。主要目标是根据RECIST v1.1在指定月份评估的无进展生存(PFS)率。PFS定义为从研究治疗的首次剂量的日期到首次记录的放射学进展或任何原因死亡的日期的时间。对于队列1将在16个月时评估，对于队列2在10个月时评估，对于队列3在6.5个月时评估，并对于队列4在10个月时评估。总体应答率(ORR)，疾病控制率(DCR)，应答持续时间(DOR)和总生存期(OS)是所有四个队列的次要目标；以及评估这些组合的安全性和耐受性以及组合方案中格沃吉珠单抗的免疫原性和PK。
扩展阶段将在队列1和队列2(每个)中至少实现40名(20名高CRP和20名低CRP)治疗的患者，并且在队列3和队列4(每个)中至少实现20名(高CRP)治疗的患者。在安全性磨合阶段按推荐剂量水平治疗的患者将计入扩展期的队列人数。因此，是研究总共将治疗至少120名治疗的患者。
剂量将基于安全性磨合结果。在扩展阶段，将根据基线hsCRP水平对队列1和队列2的患者进行分层(低CRP定义为<10mg/L，高CRP定义为≥10mg/L)。在扩展阶段，将根据基线hsCRP水平≥10mg/L来选择队列3和队列4中的患者。
患者将继续接受研究治疗，并按照评估时间表进行随访，直至达到RECIST 1.1规定的疾病进展或直至出于任何原因中止研究。
实例10针对局部晚期或转移性非鳞状和鳞状非小细胞肺癌受试者的有或没有卡那吉努单抗作为一线治疗的兰洛利珠单抗+基于铂的化疗的随机、双盲III期研究
研究群体包括患有一线局部晚期IIIB期(不符合确定的化疗放疗)或IV期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)且没有EGFR突变或ALK易位的成年患者。仅包括以前未曾用任何全身性抗癌疗法治疗的患者，除新辅助疗法或辅助疗法(如果从该疗法结束起超过12个月复发)以外。此外，受试者应没有已知的B-RAF突变或ROS-1遗传异常。
III期研究开始之前的安全性磨合
该研究的非随机化安全性磨合部分将用卡那吉努单抗组合兰洛利珠单抗和三种基于铂的双联化疗一起完成：卡铂+培美曲塞(非鳞状肿瘤患者)，顺铂+培美曲塞(非鳞状肿瘤患者)和卡铂+紫杉醇(鳞状或非鳞状肿瘤患者)。在安全性磨合中接受紫杉醇-卡铂与兰洛利珠单抗并达到稳定疾病(SD)或更好的非鳞状肿瘤组织学受试者在完成诱导后将接受培美曲塞维持性治疗。卡那吉努单抗的剂量将从每三周200mg(Q3W)开始。
主要目标是确定卡那吉努单抗与兰洛利珠单抗和化疗组合的推荐III期剂量方案(RP3R)。次要目标是表征安全性和耐受性、药代动力学、免疫原性，并评估初步的临床抗肿瘤活性。
当在起始剂量水平至开始观察到的3个治疗队列中至少有6名可评估患者的剂量限制毒性(DLT)持续至少42天时，将进行分析以确定推荐III期剂量方案(RP3R)，建立RP3R。可评估的患者定义如下：
·已经接受了至少2个周期(21天＝1个周期)的全剂量兰洛利珠单抗200mg IV和2个周期的化疗的计划剂量的至少75％，并且
·已经接受了至少2个剂量的每3周或每6周的200mg s.c卡那吉努单抗，并且
·对于不良事件，已经至少随访42天。
在需要剂量递减的情况下，可以在其他剂量水平(例如，剂量水平减去1，维持其他组分的剂量，但将卡那吉努单抗的施用间隔延长至6周)招募其他患者。有待与基于铂双联给予的卡那吉努单抗的RP3R将根据该研究的安全性磨合来确定。
研究的随机化III期部分
大约600名患者将被随机化接受卡那吉努单抗或相匹配的安慰剂组合诱导铂基化疗(铂+培美曲塞用于非鳞状组织学，基于铂+紫杉烷类的化疗用于鳞状组织学)+兰洛利珠单抗，施用最多4个周期，然后进行卡那吉努单抗或相匹配的安慰剂组合兰洛利珠单抗维持治疗(非鳞状组织学患者还将在维持治疗期间接受化疗)。
主要目标是比较根据RECIST 1.1得出的无进展生存期(PFS)和两个治疗组(卡那吉努单抗相比于安慰剂)的总体生存期(OS)。次要目标是评估总体应答率(ORR)、疾病控制率(DCR)、应答时间、应答持续时间、安全性谱、药代动力学免疫原性、患者报告的结果。
PFS定义为随机化日期到根据RECIST 1.1当地研究人员评估的首次记录的疾病进展或任何原因死亡的日期的时间。OS被定义为从随机化日期到任何原因死亡的时间。PFS2定义为从随机化日期到下一线治疗中首次记录的进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。ORR定义为总体应答或部分应答中总体应答最好的受试者的比例。
治疗将一直持续到疾病进展被记录或由于任何原因中止治疗。但是，对于临床稳定、正在获得临床益处，通过免疫应答标准(iRECIST的iCPD)具有PD并耐受治疗的患者，可以继续按照RECIST 1.1进行疾病进展以外的治疗。
表1.在随访过程中发生和未发生偶发癌症的参与者中，CANTOS中参与者的基线临床特征。
*显示的是连续变量的组特征水平内的中值，以及二分变量的百分数
表2.CANTOS中所有偶发癌症、肺癌和非肺癌的发病率(每100人年)和危险比。
表3.与安慰剂相比，报道为不良事件并且在CANTOS期间用研究药物治疗12个月后的卡那吉努单抗对血小板、白细胞、中性粒细胞和红细胞的影响。
+标准化MedDRA查询
*每立方毫米的值
**x 1012
表4.研究组对发病率(每100人年)，严重不良事件数(N)以及治疗中选择的安全实验室数据(％，N)进行了分层。
+标准化MedDRA查询
++赞助方对特别感兴趣的不良事件的分类
表5.第3个月hsCRP<临界点的比例(中值和95％预测间隔)。
##从情境1到情境3，肺癌的严重程度增加。基线hsCRP的平均值分别为6.18mg/L、9.75mg/L和23.94mg/L。
表S1.根据治疗状态，CANTOS参与者的基线临床特征。
STEMI＝ST抬高型心肌梗死；PCI＝经皮冠状动脉介入处理；CABG＝冠状动脉搭桥术；hsCRP＝高密度C-反应蛋白；HDL＝高密度脂蛋白胆固醇；LDL＝低密度脂蛋白胆固醇；eGFR＝估计肾小球滤过率
*β阻滞剂、硝酸盐或钙通道阻滞剂
给出了所有测得血浆变量和体重指数的中值
表S2.当前和过去吸烟者中肺癌的发病率(每100人年)和危险比。
表S3.每100人年的发病率，以及CANTOS中肺癌类型和其他特定部位的非肺癌的发病率(数量)。
NA-如果事件数量<10，则不执行显著性检验。
表S4.基于CANTOS中所有报告的癌症而不是判定的癌症，对发病率(每100人年)和危险比进行敏感性分析。
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