阅读说明：本技术 一种含有沙利度胺与抗真菌药物的药物组合物及应用 (Pharmaceutical composition containing thalidomide and antifungal drug and application ) 是由 李玉叶 王睿睿 董荣静 张祎 于 2019-12-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种含有沙利度胺与抗真菌药物的药物组合物及其应用,该药物组合物含有沙利度胺与抗真菌药物,用于制备治疗艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病的药物。该药物组合物,对于艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病感染的小鼠的治疗作用强于单独使用抗真菌药物,同时也强于单独使用沙利度胺。本发明使得抗真菌药物的治疗剂量降低,对马尔尼菲篮状菌的抑制效果增强,有效地提高了治疗效果。(The invention discloses a pharmaceutical composition containing thalidomide and an antifungal drug and application thereof, wherein the pharmaceutical composition contains thalidomide and an antifungal drug and is used for preparing a drug for treating AIDS combined Marneffei panuliasis. The pharmaceutical composition has stronger therapeutic effect on mice infected with AIDS combined with Marneffei basketball disease than that of antifungal drugs used alone, and is also stronger than that of thalidomide used alone. The invention reduces the therapeutic dose of antifungal drugs, enhances the inhibition effect on Marneffei panulifera and effectively improves the therapeutic effect.)

一种含有沙利度胺与抗真菌药物的药物组合物及应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有沙利度胺与抗真菌药物的药物组合物，及其在制备用于治疗艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病药物中的应用。

背景技术

沙利度胺是由CIBA制药公司于1954年合成的，并被用作治疗妊娠孕妇晨吐的镇静剂和止吐剂。与巴比妥酸盐的化学成分相似，由于止吐作用显著，沙利度胺成为当时非常受欢迎的镇吐剂，在全球至少有37个品牌销售。但随后报道全世界大约有1万名儿童出生时就患有与使用沙利度胺有关的畸形，因此，沙利度胺分别于1961年和1962年撤出欧洲和加拿大市场。自1961年以来“致海豹畸形”的副作用被禁用，似乎已被遗忘或遗弃。最近，它已被批准并用于各种炎症性、自身免疫性和/或皮肤病，如麻风结节性红斑，血管性红斑狼疮，银屑病和难治性炎症性肠病，口腔炎，白塞病，结节性痒疹等，也成为肿瘤的新疗法如难治性多发骨髓瘤。尚未报道可用于真菌感染性疾病。

沙利度胺具有免疫调节、抗炎和抗血管生成作用，机制不清，尽管它可以调节炎症细胞因子，如TNF-a，干扰素-γ、白细胞介素10（IL-10）、IL-12、环氧化酶2（COX-2）等。在脂多糖诱导的人单核细胞和小鼠巨噬细胞中，沙利度胺通过增强TNF-a mRNA的降解而抑制的产生TNF-a。我们前期临床研究发现艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者外周血TNF-a显著升高，患者在治疗第三天后TNF-a进一步升高，治疗半月后下降，且经治疗无效死亡的患者外周血TNF-a明显高于治疗好转患者。能否通过抑制过度激活的TNF-a改善患者预后，我们将沙利度胺与抗真菌药物联合使用，在马尔尼菲篮状菌感染的小鼠模型上惊喜地得到了好的治疗效果，联合抗真菌药有望用于治疗艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有沙利度胺与抗真菌药物的药物组合物，及其在制备用于治疗艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病药物中的应用。

本发明的目的是这样实现的：

一种药物组合物，由沙利度胺与抗真菌药物组成。

沙利度胺与抗真菌药物的摩尔比是1:12.5-1:50之间。

抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、氟胞嘧啶、特比萘酚和阿莫罗芬。

抗真菌药物是两性霉素B。

所述的药物组合物在制备治疗治疗艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病中的应用。

本发明优点：

1、本发明中的药物组合物，对于艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病的治疗作用强于单独使用抗真菌药物，同时也强于单独使用沙利度胺。

2、本发明使得抗真菌药物的治疗剂量降低，对马尔尼菲篮状菌的抑制效果增强，有效地降低了两性霉素B的系统性毒性，使其应用变得更加安全。

附图说明

图1为环磷酰胺造模小鼠的体重曲线 group1-group5均为前三天给予环磷酰胺，第四天腹腔注射马尔尼菲篮状菌造模组。CTX为前三天给予环磷酰胺后不给马尔尼菲篮状菌组；

图2为小鼠造模成功后分别给予沙利度胺治疗组（Thalidomide组），两性霉素B治疗组（AmB组），沙利度胺联合两性霉素B治疗组（AmB+ Thalidomide组），模型组（Model）组为造模后不给药组；

图3 为小鼠造模成功后不同给药组小鼠生存率。沙利度胺治疗组（Thalidomide组），两性霉素B治疗组（AmB组），沙利度胺联合两性霉素B治疗组（AmB+ Thalidomide组），模型组（Model）组为造模后不给药组。

具体实施方式

下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换，均属于本发明的保护范围。

一种含有沙利度胺与抗真菌药物的药物组合物，及其在制备用于治疗艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病药物中的应用。

本发明的目的是这样实现的：

一种药物组合物，由沙利度胺与抗真菌药物组成。

沙利度胺与抗真菌药物的摩尔比是1:12.5-1:50之间。

抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、氟胞嘧啶、特比萘酚和阿莫罗芬。

抗真菌药物是两性霉素B。

所述的药物组合物在制备治疗治疗艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病中的应用。

实施例1

感染方法：

1. 马尔尼菲篮状菌菌悬液制备

挑取培养的酵母相菌落溶于0.9%生理盐水，反复吹打制成菌悬液，3500 rpm 离心 5min，并使用生理盐水洗涤至上清液无色，以血细胞计数器计数其数量，再调至菌液浓度为5×10⁷ CFU/mL。

2. 小鼠免疫缺陷模型建立

小鼠前3天给予腹腔注射环磷酰胺CTX（100mg/ml）0.1ml/10g，实验组第4天于腹腔注射马尔尼菲篮状菌菌悬液，根据小鼠体重0.1ml/10g。对照组予腹腔注射生理盐水。记录小鼠体重，进食，活动等。

3.小鼠造模成功后开始给药

于给菌第七天灌胃给药。分组为：沙利度胺治疗组（Thalidomide组），两性霉素B治疗组（AmB组），沙利度胺联合两性霉素B治疗组（AmB+ Thalidomide组），模型组（Model）组为造模后不给药组。

分组：模型组

沙利度胺组---

两性霉素B组---

沙利度胺联合两性霉素B组---

人的给药剂量：沙利度胺150-250mg/d，两性霉素B 0.5～0.7 mg/kg/d

环磷酰胺造模

如图1所示，注射环磷酰胺后小鼠体重逐渐下降，活动减少，进食减少。实验组注射TM后体重进一步下降，尤其注射TM前4天体重下降最明显，第5天后体重较平稳。对照组第4天后体重逐渐恢复。

小鼠造模成功后，分别给予两性霉素B，沙利度胺，沙利度胺联合两性霉素B治疗，结果单用沙利度胺组小鼠体重低于单用两性霉素B及两性霉素B联合沙利度胺组（图2）。沙利度胺联合两性霉素B治疗生存率高于单用两性霉素B治疗组和模型组（图3）。单用沙利度胺组生存率低于两性霉素B治疗组。但单用沙利度胺组生存率高于模型组。表明单用沙利度胺治疗有效，尤其联合两性霉素B治疗效果优于单纯两性霉素B治疗。