用于调节ppp2r1a的组合物和方法

文档序号：1525046 发布日期：2020-02-11 浏览：37次 >En<

阅读说明：本技术 用于调节ppp2r1a的组合物和方法 (Compositions and methods for modulating PPP2R1A ) 是由 D·K·野村 E·A·格罗斯曼 C·C·沃德 L·A·贝特曼 T·R·赫夫曼 D·K·宫本于 2018-02-02 设计创作，主要内容包括：本文尤其公开适用于调节PPP2R1 A并且适用于治疗癌症的组合物和方法。(Disclosed herein, inter alia, are compositions and methods useful for modulating PPP2R1a and for treating cancer.)

用于调节PPP2R1A的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年2月3日提交的美国临时申请第62/454,700号和2017年7月7日提交的美国临时申请第62/530,021号的权益，其以全文引用的方式并且出于所有目的并入本文中。

作为ASCII文件提交的“序列表”、表格或计算机程序清单附录的参考

2018年1月31日创建的文件052103-504001WO Sequence Listing_ST25.txt中的书面序列表，16,455字节，机器格式IBM-PC，MS窗口操作系统，以引用的方式并入本文中。

关于在联邦政府资助的研究和研发下完成的发明的权利的申明

本发明在由美国国家卫生研究院(the National Institutes of Health)授予的授予号CA172667和由美国陆军医疗研究司令部(the U.S.Army Medical Research andMateriel Command)授予的W81XWH-15-1-0050下在政府支持下完成。政府对本发明享有一定权利。

背景技术

女性乳腺癌是在美国癌症死亡的第四主要原因。据估计，8名美国女性中就有约1名(约12％)将在其一生中罹患浸润性乳腺癌，并且根据2009-2013年的数据，每100,000名女性每年死亡人数为21.5。2017年，预期美国女性将有估计255,180例新发浸润性乳腺癌病例被诊断出，以及63,410例新发非浸润性(原位)乳腺癌病例。目前用于乳腺癌的治疗策略包括切除和非特异性疗法，例如放射或化学疗法。不幸的是，这些治疗策略不足以用于高度侵袭性三阴性乳腺癌(TNBC)，并且因此需要更好的策略来发现对抗三阴性乳腺癌的新型抗癌剂和标靶。为实现这一目标，识别新的抗癌标靶、可药化节点和主要小分子对于对抗呼吸道癌症至关重要。本文尤其公开本领域中的这些和其它问题的解决方案。

发明内容

本文尤其提供能够调节肿瘤抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)复合物的亚基PPP2R1A的活性水平的化合物和其使用方法。

在一方面，提供具有下式的化合物：

R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SO_n1R^1D、-SO_v1NR^1AR^1B、-NHC(O)NR^1AR^1B、-N(O)_m1、-NR^1AR^1B、-C(O)R^1C、-C(O)-OR^1C、-C(O)NR^1AR^1B、-OR^1D、-NR^1ASO₂R^1D、-NR^1AC(O)R^1C、-NR^1AC(O)OR^1C、-NR^1AOR^1C、-N₃、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。符号z1是0到7的整数。L¹为键、-S(O)₂-、-NR⁴-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NR⁴-、-NR⁴C(O)-、-NR⁴C(O)NH-、-NHC(O)NR⁴-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基。R⁴为氢、-CX⁴ ₃、-CHX⁴ ₂、-CH₂X⁴、-OCX⁴ ₃、-OCH₂X⁴、-OCHX⁴ ₂、-CN、-C(O)R^4A、-C(O)-OR^4A、-C(O)NR^4AR^4B、-OR^4A、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。L²为键、-S(O)₂-、-NR⁵-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NR⁵-、-NR⁵C(O)-、-NR⁵C(O)NH-、-NHC(O)NR⁵-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基。R⁵为氢、-CX⁵ ₃、-CHX⁵ ₂、-CH₂X⁵、-OCX⁵ ₃、-OCH₂X⁵、-OCHX⁵ ₂、-CN、-C(O)R^5A、-C(O)-OR^5A、-C(O)NR^5AR^5B、-OR^5A、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。E是亲电子部分。每一个R^1A、R^1B、R^1C、R^1D、R^4A、R^4B、R^5A和R^5B独立地为氢、-CX₃、-CN、-COOH、-CONH₂、-CHX₂、-CH₂X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。每一个X、X¹、X⁴和X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I。符号n1、n4和n5独立地为0到4的整数。符号m1、m4、m5、v1、v4和v5独立地为1到2的整数。

在一方面，提供一种医药组合物，其包括丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂和医药学上可接受的赋形剂。

在一方面，提供一种医药组合物，其包括本文所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂。

在一方面，提供调节丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白的方法，所述方法包括使丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白与有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂接触。

在一方面，提供一种调节丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白的方法，所述方法包括使丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白与有效量的本文所述的化合物接触。

在一方面，提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂。

在一方面，提供治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的化合物。

在一方面，提供与PPP2R1A调节剂共价键结的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白。

在一方面，提供与本文所述的化合物共价键结的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白。

附图说明

图1A-1D：茶芬尼素A(Withaferin A)损害乳腺癌细胞的致病性。(图1A)茶芬尼素A的结构。(图1B)茶芬尼素A(10μM)损害细胞增殖，并且在MCF7、231MFP和HCC38细胞中48小时后无血清细胞存活。

图2A-2F.使用isoTOP-ABPP平台在乳腺癌细胞中映射茶芬尼素A的蛋白质组范围的标靶。(图2A)竞争性isoTOP-ABPP方法。在用半胱氨酸反应性碘乙酰胺-炔烃(IAyne)探针(100μM，30分钟)标记之前，我们通过在231MFP乳腺癌细胞蛋白质组中预培育茶芬尼素A(10μM)30分钟来映射茶芬尼素A的半胱氨酸反应性。然后通过CuAAC用同位素轻(用于对照)或携带TEV蛋白酶识别位点的重(用于经茶芬尼素A处理的)生物素-叠氮化物标记物来标记探针标记的蛋白质。然后将对照和经过处理的蛋白质组以1:1的比例混合，探针标记的蛋白质富含抗生物素蛋白并且进行胰蛋白酶消化，探针标记的胰蛋白酶肽再次富含抗生物素蛋白，并且通过TEV蛋白酶释放，并且通过定量蛋白质组学方法分析，并且定量轻肽与重肽比例。图2B：活体外231MFP乳腺癌细胞蛋白质组中的茶芬尼素A半胱氨酸反应性的竞争性isoTOP-ABPP分析。轻与重比例为约1指示被IAyne标记但未与茶芬尼素A结合的肽。我们将轻与重比例>5表示为与茶芬尼素A结合的标靶。还显示针对PPP2R1A所识别的肽序列和探针修饰的肽的修饰位点和PPP2R1A上C377与C390的轻与重比例。图中的序列是C377：DNTIEHLLPLFLAQLKDEC*PEVR，其对应于SEQ ID NO:2；和C390：LNIISNLDC*VNEVIGIR，其对应于SEQ ID NO:3。图2C：验证PPP2R1A作为茶芬尼素A的标靶。茶芬尼素A与纯人类PPP2R1A蛋白一起预培育，然后与IAyne一起预培育。探针标记的蛋白质通过CuAAC与罗丹明(rhodamine)-叠氮化物缀合，并且通过SDS/PAGE和凝胶内荧光分析。图2D：PP2A复合物的晶体结构显示PPP2R1A的C377(以白色显示)、催化亚基和另一种调节亚基。使用的PDB结构是2IAE。图2E：用测量来自PP2A底物磷酸肽的磷酸酯释放的PP2A复合物蛋白质PPP2R1A野生型(WT)或C377A突变型和PPP2R2A和PPP2CA亚基进行PP2A活性检定。在开始检定之前，将这一PP2A复合物用DMSO或茶芬尼素A(10μM)活体外处理30分钟。图2F：茶芬尼素A(10μM，4小时)治疗显著降低231MFP乳腺癌细胞中的磷酸化AKT含量，并且这一降低是通过与斑蝥素(cantharidin)(10μM，4小时)共治疗而获救。图2B中的数据为来自n＝3的平均比例。图2C中的凝胶是来自n＝3的代表性凝胶。图2E-2F中的数据呈现为平均值±sem，n＝3。与媒剂处理的对照相比，显著性表示为*p<0.05，并且与用茶芬尼素A处理的对照相比，显著性表示为#p<0.05。与媒剂处理的C377A PPP2R1A组相比，NS是指不显著。额外数据(例如，茶芬尼素A原位)和isoTOP-ABPP分析可在图7A-7G中发现。

图3A-3C：筛选乳腺癌细胞中的共价配体文库。(图3A)：用具有竞争性isoTOP-ABPP平台偶联筛选231MFP乳腺癌细胞中的半胱氨酸反应性共价配体文库，以识别这些标靶内的抗癌先导化合物、标靶和可配位热点。(图3B)：在231MFP乳腺癌细胞(100μM)中筛选由丙烯酰胺和氯乙酰胺组成的半胱氨酸反应性片段文库以识别显著地损害231MFP乳腺癌细胞增殖的任何引线。通过Hoescht染色处理后48小时评估细胞活力。从图3B的左侧到右侧，所测试的化合物为DKM 2-91、DKM 2-90、DKM 2-101、TRH 1-53、DKM 2-52、DKM 2-76、DKM 2-79、DKM 2-71、DKM 3-30、DKM 3-22、TRH 1-17、TRH 1-51、DKM 2-72、DKM 3-70、TRH 1-50、DKM2-76、TRH 1-23、DKM 3-42、DKM 2-94、DKM 2-93、DKM 2-114、TRH 1-12、DKM 3-3、DKM 2-59、DKM 2-107、DKM 2-98、DKM 2-85、DKM 2-119、DKM 2-83、TRH 1-55、DKM 2-97、DKM 2-117、DKM 2-80、DKM 3-10、DKM 3-43、DKM 3-31、DKM 2-40、DKM 3-41、DKM 2-87、TRH 1-32、DKM2-47、DKM 2-43、DKM 3-7、DKM 2-116、DKM 2-106、DKM 2-120、DKM 2-102、DKM 3-29、DKM 3-16、DKM 2-111、DKM 1-19、DKM 3-36、DKM 2-109、DKM 3-4、DKM 3-13、DKM 2-32、TRH 1-54、DKM 2-113、DKM 3-5、DKM 2-110、DKM 2-37、DKM 2-84、DKM 2-60、DKM 48、TRH 1-20、DKM 2-67、DKM 2-31、DKM 2-103、TRH 1-13、DKM 2-49、DKM 2-62、DKM 2-42、TRH 1-27、DKM 2-100、DKM 3-32、DKM 3-11、DKM 3-8、DKM 3-15、DKM 2-95、DKM 2-50、DKM 2-108、DKM 2-58、DKM2-86、DKM 3-12、DKM 2-34、DKM 3-9、DKM 2-33和DKM 2-39。(图3C)：验证PPP2R1A作为茶芬尼素A的标靶。将茶芬尼素A与纯人类PPP2R1A蛋白预先培育随后与IAyne一起预培育。探针标记的蛋白质通过CuAAC与罗丹明-叠氮化物缀合，并且通过SDS/PAGE和凝胶内荧光分析。(图3B)中的数据表示为平均值±sem，n＝3。与媒剂处理的对照相比，显著性表示为*p<0.05。

图4A-4E：使用竞争性isoTOP-ABPP平台对DKM 2-90进行标靶识别。(图4A)：DKM 2-90和DKM 2-91对231MFP乳腺癌细胞中的细胞增殖的剂量反应性作用。用DMSO或DKM 2-90或DKM 2-91处理231MFP细胞，并且通过Hoescht染色处理后48小时评估增殖。(图4B)：通过Hoescht染色处理后48小时评估DKM 2-90和DKM 2-91对MCF10A乳腺上皮细胞中细胞增殖的作用。(图4C)：在231MFP细胞蛋白质组中DKM 2-90的Isotop-ABPP分析。231MFP蛋白质组用DMSO或DKM 2-90(100μM)预处理30分钟，随后用IAyne(100μM)标记蛋白质组，接着附接携带同位素轻(对照)或重(处理)控点和TEV蛋白酶识别位点的生物素-叠氮化物标记物。将对照和处理的蛋白质组以1:1的比例混合，并且探针标记的蛋白质胰蛋白酶肽随后富集并且通过定量蛋白质组学方法分析。轻与重比例为1指示携带探针标记的半胱氨酸的肽不与共价配体结合，而比例>10指示结合位点。(图4D)：DKM 2-90与标记纯人类PPP2R1A蛋白的IAyne的竞争。DKM 2-90与纯PPP2R1A蛋白一起预培育30分钟，随后用IAyne(100μM)标记30分钟。通过铜催化的叠氮化物-炔烃环加成附接到罗丹明-叠氮化物上，并且蛋白质通过SDS/PAGE分离并且通过凝胶内荧光分析。(图4E)：在231MFP乳腺癌细胞中作为内参考物的总AKT和磷酸化AKT(p-AKT)和纽蛋白(vinculin)的含量。231MFP细胞用媒剂、DKM 2-90(100μM)、斑蝥素或(10μM)和DKM 2-90(100μM)处理5小时。对p-AKT、总AKT和纽蛋白内参考物进行蛋白质印迹。显示的所有数据表示n＝3-5/组。

图5A-5C：茶芬尼素A和DKM 2-90介导乳腺癌细胞中细胞代谢的变化。(图5A)：茶芬尼素A和DKM 2-90在231MFP乳腺癌细胞中的代谢组学概况分析。231MFP乳腺癌细胞用媒剂DMSO或茶芬尼素A(10μM)或DKM 2-90(100μM)处理5小时，并且代谢物使用基于SRM的LC-MS/MS进行测定处理。(图5B)：显示由茶芬尼素A和DKM 2-90对糖酵解和磷脂代谢赋予的常见代谢变化的代表性代谢物含量。(图5C)：茶芬尼素A和DKM 2-90在PPP2R1A上与C377结合以激活PP2A活性、损害AKT信号传导、损害PFK1活性和抑制糖酵解和脂质代谢和ATP含量的建议作用的模型。茶芬尼素A和DKM 2-90激活PP2A以抑制乳腺癌细胞中的AKT信号传导和糖酵解和脂质代谢。(图5B)中的数据呈现为平均值±sem，n＝5/组。与媒剂处理的对照相比，显著性显示为*p<0.05。

图6：蛋白磷酸酶2A调节亚基A α异构体(PPP2R1A)的残基；蛋白磷酸酶2A催化亚基α异构体(PPP2CA)；和蛋白磷酸酶2A(PP2A)复合物中的蛋白磷酸酶2A调节亚基γ异构体(PPP2R5C)。

图7A-7G：研究茶芬尼素A和DKM 2-90的相互作用。(图7A)茶芬尼素A在231MFP细胞中的抗增殖剂量反应。在含血清的培养基中用DMSO或茶芬尼素A处理细胞48小时，并且通过Hoechst染色评估细胞活力。(图7B)在231MFP细胞中对茶芬尼素A处理进行IsoTOP-ABPP分析。将231MFP细胞用DMSO或茶芬尼素A(10μM)处理4小时。蛋白质组随后用IAyne非原位标记1小时并且进行isoTOP-ABPP方法。显示探针修饰的肽的轻与重比例。(图7C)与纯人类KEAP1和波形蛋白的抗IAyne标记的茶芬尼素A竞争的基于凝胶的ABPP分析。纯化的蛋白用DMSO或茶芬尼素A(10μM)在IAyne标记(10μM)30分钟之前在37℃预处理30分钟。探针标记的蛋白质随后通过CuAAC附接到罗丹明-叠氮化物上，并且通过SDS/PAGE和凝胶内荧光分析。(图7D)通过qPCR评估的PPP2R1A表达。用siControl或siPPP2R1A寡核苷酸转染231MFP细胞，并且48小时后收获细胞用于qPCR分析。(图7E)231MFP细胞增殖。用siControl或siPPP2R1A寡核苷酸转染231MFP细胞48小时，并且然后接种细胞并且用DMSO或茶芬尼素A(10μM)再处理48小时，并且通过Hoechst染色评估细胞活力。(图7F)231MFP细胞中DKM 2-90处理的IsoTOP-ABPP分析。231MFP细胞用DMSO或DKM 2-90(100μM)处理4小时。蛋白质组随后用IAyne非原位标记1小时并且进行isoTOP-ABPP方法。显示探针修饰的肽的轻与重比例。(图7G)231MFP细胞增殖。231MFP细胞用siControl或siPPP2R1A寡核苷酸转染48小时，并且然后接种细胞，并且用DMSO或DKM 2-90(100μM)再处理48小时，并且通过Hoechst染色评估细胞活力。(图7A、7D、7E和7G)中的数据呈现为平均值±±sem，n＝3-5/组。与媒剂处理的siControl细胞相比，(图7D、7E和7G)中的显著性表示为*p<0.05，与茶芬尼素A或经过DKM 2-90处理的siControl细胞相比，#p<0.05。

图8A-8C.DKM 2-90类似物JNS 1-37和JNS 1-40的特征。(图8A)JNS 1-37的结构和其对PPP2R1A的效能的基于凝胶的ABPP分析。纯人类PPP2R1A在37℃下用DMSO或JNS 1-37预处理30分钟，随后在室温下IAyne标记30分钟。探针标记的蛋白质随后通过CuAAC附接到罗丹明-叠氮化物上，并且通过SDS/PAGE和凝胶内荧光分析。(图8B)231MFP细胞中JNS 1-40处理的IsoTOP-ABPP分析。231MFP细胞用DMSO或JNS 1-40(100μM)处理4小时。蛋白质组随后用IAyne非原位标记1小时并且进行isoTOP-ABPP方法。显示探针修饰的肽的轻与重比例。(图8C)231MFP细胞增殖。231MFP细胞用siControl或siPPP2R1A寡核苷酸转染48小时，并且然后接种细胞，并且用DMSO或JNS1-40(100μM)再处理48小时，并且通过Hoechst染色评估细胞活力。(图8C)中的数据呈现为平均值±sem，n＝5/组。与载体处理的siControl细胞相比，(图8C)中的显著性表示为*p<0.05，与经过JNS1-40处理的siControl细胞相比，#p<0.05。

图9A-9G.共价配体JNS 1-40选择性地靶向PPP2R1A的C377以激活PP2A活性并且损害乳腺癌致病性。JNS 1-40的结构和其对PPP2R1A的效能的基于凝胶的ABPP分析。纯人类PPP2R1A在37℃下用DMSO或JNS 1-40预处理30分钟，随后在室温下IAyne标记30分钟。探针标记的蛋白质随后通过CuAAC附接到罗丹明-叠氮化物上，并且通过SDS/PAGE和凝胶内荧光分析。(图9B)231MFP细胞中JNS 1-40处理的IsoTOP-ABPP分析。231MFP蛋白质组用DMSO或JNS 1-40(100μM)体外处理30分钟，随后IAyne标记1小时，并且进行isoTOP-ABPP方法。显示探针修饰的肽的轻与重比例。(图9C)PP2A活性检定，其中PP2A复合物蛋白质PPP2R1A野生型(WT)或C377A突变型和PPP2R2A和PPP2CA亚基测量从PP2A底物磷酸肽中的磷酸释放。用DMSO或JNS 1-40(100μM)体外处理这一PP2A复合物30分钟，随后开始检定。(图9D)作为231MFP乳腺癌细胞中的内参考物的总AKT和磷酸化AKT(p-AKT)和纽蛋白的含量。用媒剂或JNS 1-40(100μM)(100μM)处理231MFP细胞5小时。(图9E、9F)JS1-40(100μM)在231MFP细胞中48小时后损害细胞增殖和无血清细胞存活。(图9G)免疫缺陷型SCID小鼠中的231MFP肿瘤异种移植物生长。将231MFP细胞皮下注入小鼠中。在肿瘤植入后15天开始每天一次用媒剂或JNS 1-40(50mg/kg ip)治疗。(图9C-9G)中的数据呈现为平均值±sem，n＝3-7/组。(图9B)中的数据是n＝3的平均比例。与媒剂处理的对照相比，显著性显示为*p<0.05。与载体处理的C377APPP2R1A组相比，NS指示不显著(p>0.05)。

具体实施方式

I.定义

本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。本文所阐述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建。

当用从左到右书写的常规化学式说明取代基时，所述取代基同样涵盖由从右到左书写结构所得到的化学上一致的取代基，例如-CH₂O-等效于-OCH₂-。

除非另外陈述，否则术语“烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指直链(即，未分支链)或分支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，并且可包括单价、二价和多价基团。烷基可包括指定数目个碳(例如，C₁-C₁₀意指一个到十个碳)。烷基是未环化的链。饱和烃基的实例包括但不限于例如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基和其类似物的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高碳数同系物和异构体。烷氧基是通过氧连接基团(-O-)与分子的其余部分连接的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。除一个或多个双键外，烯基可包括超过一个双键和/或一个或多个三键。除一个或多个三键外，炔基可包括超过一个三键和/或一个或多个双键。

除非另外陈述，否则术语“亚烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂CH₂CH₂CH₂-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，具有10个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低碳数烷基”或“低碳数亚烷基”是一般具有8个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。除非另外陈述，否则术语“亚烯基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烯烃的二价基团。

除非另外陈述，否则术语“杂烷基”，本身或与另一术语组合，意指稳定的直链或分支链或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si或S)，并且其中氮和硫原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(例如，O、N、P、S、B、As或Si)可以位于杂烷基的任何内部位置或烷基与分子的其余部分连接的位置。杂烷基是未环化的链。实例包括但不限于：-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃、-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃、-O-CH₃、-O-CH₂-CH₃和-CN。至多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。杂烷基部分可包括一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括两个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括三个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括四个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括五个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括至多8个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。

类似地，除非另外陈述，否则术语“亚杂烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-。对于杂亚烷基而言，杂原子也可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基和其类似基团)。又另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的化学式的书写方向并不暗示连接基团的定向。举例来说，式-C(O)₂R'-表示-C(O)₂R'-和-R'C(O)₂-两者。如上所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO₂R'。当叙述“杂烷基”，随后叙述特定杂烷基，例如-NR'R”或类似基团时，应理解，术语杂烷基和-NR'R”不是冗余或相互排斥的。相反，叙述特定杂烷基是为了添加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定杂烷基，例如-NR'R”或类似基团。

除非另外陈述，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”，本身或与其它术语组合，分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基和其类似基团。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基和其类似基团。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”，单独或作为另一取代基的一部分，分别意指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。

除非另外陈述，否则术语“卤基”或“卤素”，本身或作为另一取代基的一部分，意指氟、氯、溴或碘原子。另外，例如“卤烷基”的术语意指包括单卤烷基和多卤烷基。举例来说，术语“卤基(C₁-C₄)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基和其类似基团。

除非另外陈述，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

除非另外陈述，否则术语“芳基”意指多元不饱和的芳香族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选地，1到3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子，例如N、O或S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地氧化，并且氮原子任选地季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喏啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系统中的每一者的取代基选自下文所述的可接受取代基的群组。“亚芳基”和“亚杂芳基”，单独或作为另一取代基的一部分，分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与环杂原子氮键结的-O-。

螺环是两个或更多个环，其中相邻环通过单个原子连接。螺环内的个别环可以相同或不同。螺环中的个别环可以是被取代或未被取代的，并且可具有与螺环组中的其它个别环不同的取代基。螺环内的个别环的可能取代基是当不是螺环的一部分时相同环的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的亚杂环烷基，并且螺环基团内的个别环可以是紧接着的前一清单中的任一个，包括具有一种类型的所有环(例如，被取代的亚杂环烷基的所有环，其中每一环可以是相同或不同的被取代的亚杂环烷基)。当提及螺环系统时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每一环可以是不同环的螺环。当提及螺环系统时，被取代的螺环意指，至少一个环被取代并且每一取代基可任选地不同。

符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。

如本文所用，术语“侧氧基”意指与碳原子双键键结的氧。

术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(在本文中也称为亚烷基连接基团)共价键结的亚芳基部分。在实施例中，烷基亚芳基具有下式：

烷基亚芳基部分可在亚烷基部分或亚芳基连接基团上(例如，在碳原子2、3、4或6处)被以下取代(例如，被取代基)：卤素、侧氧基、-N₃、-CF₃、-CCl₃、-CBr₃、-CI₃、-CN、-CHO、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₂CH₃、-SO₃H、-OSO₃H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、被取代或未被取代的C₁-C₅烷基或被取代或未被取代的2到5元杂烷基)。在实施例中，烷基亚芳基是未被取代的。

以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个包括被取代和未被取代形式的所指示基团。以下提供用于每种类型的基团的优选取代基。

烷基和杂烷基(包括通常称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以选自但不限于以下的各种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)₂R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R”、-NRSO₂R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO₂、-NR'SO₂R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量在零到(2m'+1)的范围内，其中m'是这类基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选独立地是指氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当本文所述的化合物包括超过一个R基团时，例如，如当存在超过一个这些基团时独立地选择各R'、R”、R”'和R””基团那样，独立地选择R基团中的每一个。当R'和R"与同一氮原子连接时，其可以与氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。举例来说，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上对取代基的讨论，所属领域的技术人员将理解，术语“烷基”打算包括含有与氢基团以外的基团键结的碳原子的基团，例如卤烷基(例如-CF₃和-CH₂CF₃)和酰基(例如，-C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OCH₃和其类似基团)。

类似于针对烷基所描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基不同，并且选自例如以下：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)₂R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R”、-NRSO₂R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO₂、-R'、-N₃、-CH(Ph)₂、氟(C₁-C₄)烷氧基和氟(C₁-C₄)烷基、-NR'SO₂R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量在零到芳环系统上的开放价总数的范围内；并且其中R'、R”、R”'和R””优选独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本文所述的化合物包括超过一个R基团时，例如，如当存在超过一个这些基团时独立地选择各R'、R”、R”'和R””基团那样，独立地选择R基团中的每一个。

环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可描述为在环上而非在环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可以与环原子(遵守化学价的规则)中的任一者连接，并且在稠环或螺环的情况下，描述为与稠环或螺环的一个成员相关的取代基(单环上的浮动取代基)可以是任何稠环或螺环上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环而不是特定原子(浮动取代基)连接，并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以在同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每一个取代基可任选地不同。当环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)时，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下可以是任何稠环或螺环的任何原子，同时遵守化学价的规则。当环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子，并且环、稠环或螺环展示时具有一个或多个浮动取代基(包括但不限于与分子其余部分的连接点)、浮动取代基可以与杂原子键结。当展示环杂原子与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢(例如具有两个与环原子的键和具有与氢的第三键的环氮)时，当杂原子与浮动取代基键结时，取代基将被理解为置换氢，同时遵守化学价的规则。

两个或更多个取代基可任选地接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。通常但不一定发现这类所谓的环形成取代基与环状基础结构连接。在一个实施例中，环形成取代基与基础结构的相邻成员连接。举例来说，与环状基础结构的相邻成员连接的两个环形成取代基形成稠环结构。在另一个实施例中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。举例来说，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基形成螺环结构。在又另一个实施例中，环形成取代基与基础结构的非相邻成员连接。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')_q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0到3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地被式-A-(CH₂)_r-B-的取代基置换，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR'-或单键，并且r为1到4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键置换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地被式-(CRR')_s-X'-(C”R”R”')_d-的取代基置换，其中s和d独立地为0到3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。

如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。

如本文所用，“取代基”意指选自以下部分的基团：

(A)侧氧基、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃,-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、未被取代的烷基(例如C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、未被取代的杂烷基(例如2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)，和

(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：

(i)侧氧基、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃、-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、未被取代的烷基(例如C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、未被取代的杂烷基(例如2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)，和

(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：

(a)侧氧基、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃、-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、未被取代的烷基(例如C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、未被取代的杂烷基(例如2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)，和

(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：侧氧基、卤素、-CCl₃、-CBr₃、-CF₃、-CI₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl₃、-OCF₃、-OCBr₃、-OCI₃、-OCHCl₂、-OCHBr₂、-OCHI₂、-OCHF₂、未被取代的烷基(例如C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷基)、未被取代的杂烷基(例如2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如C₃-C₈环烷基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如C₆-C₁₀芳基、C₁₀芳基或苯基)或未被取代的杂芳基(例如5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。

如本文所用，“大小限制的取代基(size-limited substituent/size-limitedsubstituent group)”意指选自上文对于“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每一个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C₁-C₂₀烷基，每一个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到20元杂烷基，每一个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基，每一个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到8元杂环烷基，每一个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C₆-C₁₀芳基，并且每一个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到10元杂芳基。

如本文所用，“低碳数取代基(lower substituent/lower substituent group)”意指选自上文对于“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每一个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C₁-C₈烷基，每一个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到8元杂烷基，每一个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C₃-C₇环烷基，每一个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到7元杂环烷基，每一个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C₆-C₁₀芳基，并且每一个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到9元杂芳基。

在一些实施例中，本文化合物中描述的每一个被取代的基团被至少一个取代基取代。更具体地说，在一些实施例中，本文化合物中描述的每一个被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基被至少一个取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部被至少大小限制的取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低碳数取代基取代。

在本文化合物的其它实施例中，每一个被取代或未被取代的烷基可以是被取代或未被取代的C₁-C₂₀烷基，每一个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到20元杂烷基，每一个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基，每一个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到8元杂环烷基，每一个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C₆-C₁₀芳基，和/或每一个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到10元杂芳基。在本文化合物的一些实施例中，每一个被取代或未被取代的亚烷基是被取代或未被取代的C₁-C₂₀亚烷基，每一个被取代或未被取代的亚杂烷基是被取代或未被取代的2到20元亚杂烷基，每一个被取代或未被取代的亚环烷基是被取代或未被取代的C₃-C₈亚环烷基，每一个被取代或未被取代的亚杂环烷基是被取代或未被取代的3到8元亚杂环烷基，每一个被取代或未被取代的亚芳基是被取代或未被取代的C₆-C₁₀亚芳基，和/或每一个被取代或未被取代的亚杂芳基是被取代或未被取代的5到10元亚杂芳基。

在一些实施例中，每一个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C₁-C₈烷基，每一个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到8元杂烷基，每一个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C₃-C₇环烷基，每一个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到7元杂环烷基，每一个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C₆-C₁₀芳基，和/或每一个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到9元杂芳基。在一些实施例中，每一个被取代或未被取代的亚烷基是被取代或未被取代的C₁-C₈亚烷基，每一个被取代或未被取代的亚杂烷基是被取代或未被取代的2到8元亚杂烷基，每一个被取代或未被取代的亚环烷基是被取代或未被取代的C₃-C₇亚环烷基，每一个被取代或未被取代的亚杂环烷基是被取代或未被取代的3到7元亚杂环烷基，每一个被取代或未被取代的亚芳基是被取代或未被取代的C₆-C₁₀亚芳基，和/或每一个被取代或未被取代的亚杂芳基是被取代或未被取代的5到9元亚杂芳基。在一些实施例中，化合物是下文实例部分、图式或表格中所阐述的化学物种。

在实施例中，被取代的部分(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个取代基取代，其中如果被取代的部分被多个取代基取代，那么每一个取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被多个取代基取代，那么每一个取代基不同。

在实施例中，被取代的部分(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个大小限制的取代基取代，其中如果被取代的部分被多个大小限制的取代基取代，那么每大小限制的取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被多个大小限制的取代基取代，那么每大小限制的取代基不同。

在实施例中，被取代的部分(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个低碳数取代基取代，其中如果被取代的部分被多个低碳数取代基取代，那么每一个低碳数取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被多个低碳数取代基取代，那么每一个低碳数取代基不同。

在实施例中，被取代的部分(例如被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、大小限制的取代基或低碳数取代基取代；其中如果被取代的部分被选自取代基、大小限制的取代基和低碳数取代基的多个基团取代，那么每一个取代基、大小限制的取代基和/或低碳数取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被选自取代基、大小限制的取代基和低碳数取代基的多个基团取代，那么每一个取代基、大小限制的取代基和/或低碳数取代基不同。

本发明的某些化合物拥有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；在本发明的范围内，涵盖可在绝对立体化学方面定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸定义为(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式以及个别异构体。本发明的化合物不包括所属领域中已知为太不稳定而不能合成和/或分离的那些化合物。本发明意指包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所述的化合物含有烯烃键或其它几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则希望化合物包括E和Z几何异构体两者。

如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，并且因此具有相同分子量但相对于结构排列或原子构形不同的化合物。

如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种平衡存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体之一。

所属领域的技术人员将显而易知，本发明的某些化合物可以呈互变异构形式存在，所述化合物的所有这类互变异构形式均在本发明的范围内。

除非另外陈述，否则本文中描绘的结构还意欲包括所述结构的所有立体化学形式；即，每一个不对称中心的R和S构形。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构混合物与非对映异构混合物都在本发明的范围内。

除非另外陈述，否则本文中描绘的结构还意欲包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，除了氢被氘或氚置换或碳被¹³C或¹⁴C富集的碳置换之外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

除非另外陈述，否则本文中描绘的结构还意欲包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。举例来说，除了氢被氘或氚置换或碳被¹³C或¹⁴C富集的碳置换之外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

本发明的化合物还可以在构成这类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。举例来说，化合物可以被放射性同位素放射性标记，所述放射性同位素例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)。本发明的化合物的所有同位素变异体不论是否具放射性都涵盖在本发明的范围内。

应注意，在整个申请案中，替代物以Markush组书写，例如含有超过一个可能氨基酸的每一个氨基酸位置。特别预期，Markush组的每一个成员应分开地加以考虑，从而包含另一实施例，并且Markush组不应读作为单一单位。

“类似物(analog/analogue)”根据其在化学和生物学中的普通常规含义使用，并且是指在结构上与另一种化合物(即，所谓的“参考”化合物)类似但在组成上不同的化合物，例如，在用不同元素的原子置换一个原子中，或在特定官能团存在下，或用另一个官能团置换一个官能团，或者一个或多个参考化合物的手性中心的绝对立体化学。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上类似或相当，但在结构或来源上不类似或相当的化合物。

如本文所用，术语“一(a/an)”意指一个或多个。另外，如本文所用，短语“被一[n]…取代”意指指定基团可被一个或多个所提出取代基中的任一个或全部取代。举例来说，当基团，例如烷基或杂芳基，“被未被取代的C₁-C₂₀烷基或未被取代的2到20元杂烷基取代”时，所述基团可含有一个或多个未被取代的C₁-C₂₀烷基，和/或一个或多个未被取代的2到20元杂烷基。

此外，当部分被R取代基取代时，所述基团可称为“被R取代的”。当部分是被R取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代，并且每一个R取代基任选地不同。当特定R基团存在于化学种类(例如式(I))的描述中时，罗马字母符号可用于区分所述特定R基团的每一次出现。举例来说，当多个R¹³取代基存在时，每一个R¹³取代基可以R^13A、R^13B、R^13C、R^13D等区分，其中R^13A、R^13B、R^13C、R^13D等中的每一个定义在R¹³定义的范围内，并且任选地不同。

如本文所用的“共价半胱氨酸修饰部分”是指能够与半胱氨酸氨基酸(例如，对应于人类PPP2R1A的C377的半胱氨酸)的硫基官能团反应以形成共价键的取代基。因此，共价半胱氨酸修饰部分通常是亲电子的。

本发明的化合物的描述受所属领域的技术人员已知的化学键结原理限制。因此，当基团可被多个取代基中的一个或多个取代时，选择这类取代以便符合化学键结原理并且得到本质上不会不稳定和/或所属领域的普通技术人员应已知可能在环境条件(例如水性、中性和几种已知生理条件)下不稳定的化合物。举例来说，杂环烷基或杂芳基与分子的其余部分通过环杂原子，按照所属领域的技术人员已知的化学键结原理连接，从而避免本质上不稳定的化合物。

术语“医药学上可接受的盐”意指包括视本文所述的化合物上发现的特定取代基而定，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这类化合物的中性形式与足够量的所期望碱在无溶剂下或在合适惰性溶剂中接触来获得。医药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这类化合物的中性形式与足够量的所期望酸在无溶剂下或在合适惰性溶剂中接触而获得。医药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸和其类似酸；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙二酸、甲烷磺酸和其类似酸。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐和其类似盐，以及有机酸的盐，所述有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸和其类似酸(参见例如Berge等人,“《医药学盐(Pharmaceutical Salts)》”,《医药学科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有使化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。

因此，本发明的化合物可以呈盐形式存在，例如与医药学上可接受的酸一起存在。本发明包括这类盐。这类盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、顺丁烯二酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐、或包括外消旋混合物的其混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(例如谷氨酸)一起的盐和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷和其类似物)。这些盐可通过所属领域的技术人员已知的方法制备。

化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式的不同之处可在于某些物理特性，例如于极性溶剂中的溶解度。

除盐形式以外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是容易地在生理条件下进行化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可在投药之后在活体内转化。此外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法，例如当与合适的酶或化学试剂接触时，转化为本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以呈非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式等效于非溶剂化形式，并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以呈多种晶体或非晶形式存在。一般来说，所有物理形式都等效地用于本发明涵盖的用途，并且意欲在本发明的范围内。

“医药学上可接受的赋形剂”和“医药学上可接受的载剂”是指有助于向个体施用活性剂和个体吸收的物质，并且可包括于本发明的组合物中而不对患者引起显著不良的毒理学效果。医药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、标准生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer’s)溶液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味计、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料以及其类似物。这类制剂可以进行灭菌，并且如果期望，与不与本发明的化合物有害地反应的助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质和其类似物。所属领域的技术人员将认识到其它医药赋形剂适用于本发明。

术语“制备”意图包括用作为载剂的包封材料配制活性化合物，得到其中具有或不具有其它载剂的活性组分由载剂包围，因此与其联合的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适于口服施用的固体剂型。

“PPP2R1A调节剂”和“丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体调节剂”是一种物质(例如，寡核苷酸、蛋白质、组合物或化合物)，其在不存在调节剂下相对于PPP2R1A的物理状态改变PPP2R1A的物理状态(例如，其中PPP2R1A调节剂结合PPP2R1A、共价修饰PPP2R1A、共价修饰PPP2R1A的半胱氨酸)。在实施例中，PPP2R1A调节剂结合蛋白磷酸酶2A复合物(PP2A)中的PPP2R1A蛋白。蛋白磷酸酶2A复合物(PP2A)是包括催化蛋白(例如，PPP2CA)和调节性A或结构A蛋白(例如，PPP2R1A)和任选的调节性B蛋白(例如，PPP2R5C)的异源三聚复合物，其具有蛋白磷酸酶活性。在实施例中，PPP2R1A调节剂增加PP2CA活性。在实施例中，PPP2R1A调节剂结合PPP2R1A并且提高PP2CA活性(例如，磷酸酶活性)水平。在实施例中，PPP2R1A调节剂结合PPP2R1A并且提高PP2CA(包括接触PPP2R1A调节剂)的PPP2R1A的PP2CA活性(例如，磷酸酶活性)水平。“丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体调节剂化合物”或“PPP2R1A调节剂化合物”是指一种化合物(例如，本文所述的化合物)，其在与对照相比，例如在不存在化合物的或具有已知的无活性的化合物下调节PPP2R1A的物理状态(例如，共价修饰蛋白质或所述蛋白质的半胱氨酸)。

术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换地使用以指氨基酸残基聚合物，其中所述聚合物可任选地与不由氨基酸组成的部分缀合。所述术语适用于氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基应酸残基是对应天然存在的氨基酸的人造化学模拟剂，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。

多肽或细胞在其为人造或工程化的或衍生自或含有人造或工程化的蛋白质或核酸(例如，非天然的或非野生型的)时是“重组型的”。举例来说，***到载体或任何其它异源位置，例如重组型生物体的基因组中，使得其不与如在自然界中发现其通常侧接的聚核苷酸的核苷酸序列连接的聚核苷酸是重组型聚核苷酸。活体外或活体内从重组型聚核苷酸表达的蛋白质是重组型多肽的实例。同样，不在自然界中出现的聚核苷酸序列，例如天然存在的基因的变异体是重组型的。

蛋白质中的氨基酸残基在其占据蛋白质内与参考序列中的给定残基相同的基本结构和/或空间位置时“对应”于给定残基。举例来说，所选蛋白质中的所选残基在所选残基占据与SEQ ID NO:4中的Cys377相同的基本结构和/或空间位置时对应于Cys377。在将所选蛋白质与人类PPP2R1A蛋白进行最大同源性比对的一些实施例中，所比对的所选蛋白质中与Cys377比对的位置称为对应于Cys377。代替一级序列比对，也可以使用三维结构比对，例如，其中将所选蛋白质的三维结构与人类PPP2R1A蛋白(参考序列)进行最大对应性比对，并且比较整体结构。在这种情况下，将相对于参考序列在结构模型中占据与Cys377相同的基本结构位置的氨基酸称为对应于Cys377残基。

“接触”是根据其普通常规含义使用，并且是指使至少两个不同物种(例如，包括生物分子或细胞的化学化合物)以变得足够接近以进行反应、相互作用或物理触摸的过程。然而，应了解，所得反应产物可直接由所添加试剂之间的反应或由来自所添加试剂中的一种或多种的中间物(其可产生于反应混合物中)来产生。

术语“接触”可以包括使两个物种反应、相互作用或物理触摸，其中所述两个物种可以是如本文所述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施例中，接触包括使本文所述的化合物与涉及信号传导路径的蛋白质或酶相互作用。

如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用，术语“激活(activation/activate/activating和其类似术语)”意指，相对于在不存在活化剂下蛋白质的活性或功能，正面影响(例如，提高)蛋白质活性或功能。在实施例中，激活意指在不存在活化剂的情况下相对于蛋白质的浓度或含量正面影响(例如提高)蛋白质的浓度或含量。所述术语可参考在疾病中降低的蛋白质的激活(activation/activating)、敏化或上调信号转导或酶活性或蛋白质的量。

如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用，术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting和其类似术语)”意指，相对于在不存在抑制剂下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质活性或功能。在实施例中，抑制意指相对于在不存在抑制剂下蛋白质的浓度或含量，负面影响(例如，降低)蛋白质的浓度或含量。在实施例中，抑制是指疾病或疾病的症状减少。在实施例中，抑制是指特定蛋白质标靶的活性降低。因此，抑制至少部分地包括部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟剂或，或失活、降敏，或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在实施例中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂结合至靶蛋白)造成的靶蛋白的活性降低。在实施例中，抑制是指由于间接相互作用(例如，抑制剂结合至激活靶蛋白的蛋白质，从而预防靶蛋白激活)所致的靶蛋白的活性降低。

术语“丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体”和“PPP2R1A”是指具有PPP2R1A活性的蛋白质(包括同系物、异构体和其功能片段)。所述术语包括PPP2R1A的任何重组型或天然存在的形式或其变异体，其维持PPP2R1A活性(例如，与野生型PPP2R1A相比至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％内的活性)。在实施例中，由PPP2R1A基因编码的PPP2R1A蛋白具有阐述于或对应于Entrez 5518、UniProt P30153或RefSeq(蛋白质)NP_055040的氨基酸序列。在实施例中，PPP2R1A基因在RefSeq(mRNA)NM_014225中阐述的核酸序列。在实施例中，氨基酸序列或核酸序列是在提交本申请时已知的序列。在实施例中，序列对应于NP_055040.2。在实施例中，序列对应于NM_014225.5。在实施例中，PPP2R1A是人类PPP2R1A，例如引起人类癌症的PPP2R1A。在实施例中，PPP2R1A具有以下序列：

术语“丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 56kDa调节亚基γ异构体”和“PPP2R5C”是指具有PPP2R5C活性的蛋白质(包括同系物、异构体和其功能片段)。所述术语包括PPP2R5C的任何重组型或天然存在的形式或其变异体，其维持PPP2R5C活性(例如，与野生型PPP2R5C相比至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的活性内)。在实施例中，由PPP2R5C基因编码的PPP2R5C蛋白具有阐述于或对应于Entrez 5527、UniProt Q13362或RefSeq(蛋白质)NP_002710的氨基酸序列。在实施例中，PPP2R5C基因具有RefSeq(mRNA)NM_002719中所阐述的核酸序列。在实施例中，氨基酸序列或核酸序列是在提交本申请时已知的序列。在实施例中，序列对应于NP_002710.2。在实施例中，序列对应于NM_002719.3。在实施例中，PPP2R5C是人类PPP2R5C，例如引起人类癌症的PPP2R5C。在实施例中，PPP2R5C具有以下序列：

术语“丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A催化亚基α异构体”和“PPP2CA”是指具有PPP2CA活性的蛋白质(包括同系物、异构体和其功能性片段)。所述术语包括PPP2CA的任何重组型或天然存在的形式或其变异体，其维持PPP2CA活性(例如，与野生型PPP2CA相比至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的活性内)。在实施例中，由PPP2CA基因编码的PPP2CA蛋白具有阐述于或对应于Entrez 5515，UniProt P67775或RefSeq(蛋白质)NP_002706的氨基酸序列。在实施例中，PPP2CA基因具有RefSeq(mRNA)NM_002715中阐述的核酸序列。在实施例中，氨基酸序列或核酸序列是在提交本申请时已知的序列。在实施例中，序列对应于NP_002706.1。在实施例中，序列对应于NM_002715.2。在实施例中，PPP2CA是人类PPP2CA，例如引起人类癌症的PPP2CA。在实施例中，PPP2CA具有以下序列：

术语“蛋白磷酸酶2”和“PP2”和“PP2A”、“PP2A蛋白复合物”是指由PPP2CA基因编码的蛋白质(包括同系物、异构体和其功能片段)。PP2A是由结构、催化和调节亚基组成的异源三聚蛋白磷酸酶。包含PP2A的亚基包括PP2A65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)、PP2A65kDa调节亚基Aβ异构体(PPP2R1B)、PP2A 55kDa调节亚基Bβ异构体(PPP2R2B)、PP2A 55kDa调节亚基Bγ异构体(PPP2R2C)、PP2A 55kDa调节亚基Bδ异构体(PPP2R2D)、PP2A 72/130kDa调节亚基B(PPP2R3A)、PP2A 48kDa调节亚基B(PPP2R3B)、PP2A调节亚基B”亚基γ(PPP2R3C)、PP2A调节亚基B'(PPP2R4)、PP2A 56kDa调节亚基α异构体(PPP2R5A)、PP2A56kDa调节亚基β异构体(PPP2R5B)、PP2A 56kDa调节亚基γ异构体(PPP2R5C)、PP2A 56kDa调节亚基δ异构体(PPP2R5D)、PP2A 56kDa调节亚基ε异构体(PPP2R5E)、催化亚基α异构体(PPP2CA)和催化亚基β异构体(PPP2CB)。所述术语包括PP2A的任何重组型或天然存在的形式或其变异体，其维持PPP2CA活性(例如，与野生型PP2A相比至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的活性内)。在实施例中，由PPP2CA基因编码的PP2A蛋白质具有阐述于或对应于Entrez5516或UniProt P62714的氨基酸序列。在实施例中，PP2A具有以下序列：

术语“表达”包括涉及产生多肽的任何步骤，包括但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。表达可使用检测蛋白质的常规技术(例如，ELISA、蛋白质印迹法(Western blotting)、流式细胞测量术、免疫荧光法、免疫组织化学等)来检测。

术语“疾病”或“病况”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或个体的状态或健康状况。疾病可能是癌症。疾病可能是中风。疾病可能是发炎性疾病。在一些其它情况下，“癌症”是指人类癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体和淋巴癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、***癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、胶质瘤、食道癌和肝癌(包括肝癌(hepatocarcinoma))；淋巴瘤，包括B急性淋巴母细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(例如伯基特氏(Burkitt's)、小细胞和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤；白血病(包括AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。

如本文所用，术语“癌症”是指发现于哺乳动物(例如，人类)中的所有癌症、赘瘤或恶性肿瘤类型，包括白血病、癌瘤和肉瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的例示性癌症包括脑癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、***癌、结直肠癌、胰腺癌、***、胃癌、卵巢癌、肺癌和头癌。可用本文所提供的化合物或方法治疗的例示性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子***、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、神经管胚细胞瘤、结直肠癌、胰腺癌。额外实例包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰腺癌、恶性类癌、膀胱癌、癌变前皮肤病灶、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮层癌、内分泌或外分泌胰腺赘瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样瘤、黑色素瘤、结直肠癌、***状甲状腺癌、肝细胞癌或***癌。

术语“白血病”广泛地是指血液形成器官的进展性恶性疾病，并且其一般特征为血液和骨髓中的白细胞和其前体的变形增殖和发育。一般基于以下对白血病进行临床上分类：(1)急性或慢性疾病的持续时间和特征；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或单核细胞性；以及(3)白血病或白细胞缺乏症(亚白血性)的血液中异常细胞数量的增加或不增加。可用本文所提供的化合物或方法治疗的例示性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、白细胞缺乏性白血病、白细胞性白血病、嗜碱细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎白血病、嗜伊红白血病、鼠白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、血母细胞白血病、血胚细胞白血病、组织细胞白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、骨髓母细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓粒细胞白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、前髓细胞性白血病、里德尔(Rieder)细胞白血病、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血性白血病或未分化型细胞白血病。

术语“肉瘤”一般是指由如胚胎***的物质组成并且一般包含包埋于纤维状或均质物质中的紧密包装细胞的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝梅西氏肉瘤(Abemethy'ssarcoma)、脂肪组织肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞性肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色肉瘤、绒膜癌瘤、胚胎肉瘤、维尔姆斯肉瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、基质肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纤维母细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多色出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、杰森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、附骨肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细管扩张性肉瘤。

将术语“黑色素瘤”视为意指由皮肤和其它器官的黑色素细胞系统产生的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如肢端雀斑黑色素瘤、无色素性黑色素瘤、良性幼体黑色素瘤、云人黑色素瘤(Cloudman'smelanoma)、S91黑色素瘤、哈德林-帕西黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼体黑色素瘤、雀斑样痣性黑色素瘤、恶性结节性黑色素瘤、阴囊黑色素瘤或浅表扩散性黑色素瘤。

术语“癌瘤”是指倾向于浸润周围组织并且引起癌转移的由上皮细胞组成的恶性新生长。可用本文所提供的化合物或方法治疗的例示性癌瘤包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺样囊性癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底样细胞瘤、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、管癌、硬癌、胚胎癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、明胶癌瘤、胶质癌、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特莱氏细胞腺癌(Hurthle cell carcinoma)、透明质癌、肾上腺样癌瘤、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔氏癌(Krompecher'scarcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓质癌、髓性癌、黑色素癌、软癌、粘液癌、粘液性癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液质癌、粘液样癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、类骨质癌、***状癌、门脉周癌、浸润前期癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾脏肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌(schneiderian carcinoma)、硬性癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭细胞癌、髓样癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌、血管扩张癌、移行细胞癌、结节性皮癌、结节状皮癌、疣状癌或绒毛状癌。

术语“治疗(treating/treatment)”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病理或病况的任何标志，包括任何客观或主观参数，例如消除；缓解；减弱症状或使损伤、病理或病况更被患者忍受；减缓退化或衰退的速率；使最终退化点不那么令人虚弱；或改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可以是基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神检查和/或精神评估的结果。术语“治疗”和其词语变化形式可包括预防损伤、病理、病况或疾病。在实施例中，治疗是预防。在实施例中，治疗不包括预防。在实施例中，治疗(treating/treatment)不是预防性治疗

“患者”或“有需要的个体”是指罹患或倾向于罹患可通过施用如本文所提供的医药组合物治疗的疾病或病况的活有机体。非限制性实例包括人类、其它哺乳动物、牛科动物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施例中，患者是人类。

“有效量”是足以实现相对于不存在所述化合物的所陈述目的的化合物的量(例如达到其施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号传导途径或减少疾病或病况的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以促进治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，其也可称作“治疗有效量”。“减少”一种或多种症状(和这个短语的语法等效物)意指降低症状的严重程度或频率，或消除所述症状。药物的“预防有效量”是当向个体施用药物时，将具有预期预防性效果的量，所述预防性效果例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病况发作(或复发)或降低损伤、疾病、病理或病况或其症状发作(或复发)的可能性。完全预防性效果不必通过施用一次剂量发生，并且可以在仅施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以在一次或多次施用中施用。如本文所用，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂，降低酶活性所需的拮抗剂的量。如本文所用，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶功能所需的拮抗剂的量。精确量将视治疗目的而定，并且将是由所属领域的技术人员使用已知技术可确定的(参见例如,Lieberman,《医药学剂量形式(PharmaceuticalDosage Forms)》(第1-3卷,1992)；Lloyd,《医药学混配的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)》(1999)；Pickar,《剂量计算(Dosage Calculations)》(1999)；和《雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy)》,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。

对于本文所述的任何化合物，治疗有效量最初可以根据细胞培养检定来测定。目标浓度将是能够实现本文所述的方法的活性化合物的那些浓度，如使用本文所述或本领域已知的方法测量。

如在所属领域中所熟知的，用于人类的治疗有效量还可根据动物模型来确定。举例来说，用于人类的剂量可进行配制以实现已发现在动物中有效的浓度。如上文所述，人体内的剂量可通过监测化合物有效性和上调或下调剂量来调整。基于上文所述的方法和其它方法调整在人体内实现最大功效的剂量，完全在所属领域的一般技术人员的能力内。

剂量可视患者的需要和所采用的化合物而变化。在本发明的情况下，向患者施用的剂量应足以随时间推移而实现患者中的有益治疗反应。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度决定。对于特定情况适当的剂量的确定在医生的技能之内。一般来说，治疗以比化合物的最佳剂量小的剂量起始。此后，剂量以小增量增加，直到达到环境下的最佳效果。剂量和间隔可独立地调整以提供所施用的化合物对所治疗的特定临床适应症有效的含量。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。

如本文所用，术语“施用”是指向个体口服施用，以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置(例如微型渗透泵)。施用是通过与制剂相容的任何途径，包括非经肠和经粘膜(例如，颊内、经舌下、经腭部、经齿龈、经鼻、经***、经直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、内微动脉、皮内、皮下、腹膜内、脑室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体配制物、静脉内输注、经皮贴片等。在实施例中，施用不包括施用除所叙述活性剂以外的任何活性剂。

“共同施用”，其是意指，在施用一个或多个额外疗法同时、恰好之前或恰好之后，施用本文所述的组合物。本发明的化合物可以向患者单独施用或可以共同施用。共同施用意指包括单独或组合地同时或依序施用化合物(超过一种化合物)。因此，制剂在期望时也可以与其它活性物质组合(例如以减少代谢降解)。本发明的组合物可以经皮，通过局部途径递送，或配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂料、散剂和气雾剂。

如本文所用，“细胞”是指进行足以保持或复制其基因组DNA的代谢或其它功能的细胞。细胞可通过所属领域中众所周知的方法来识别，包括例如存在完整膜、特定染料染色、能够产生后代或在配子的情况下能够与第二配子组合以产生活的后代。细胞可包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞和来源于植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如，夜蛾(spodoptera))和人类细胞。细胞可在其是天然地非粘附性或已进行处理(例如通过胰蛋白酶消化)以不粘附于表面时是适用的。

“对照”或“对照实验”是根据其普通常规含义使用，并且是指其中如在平行实验中处理实验的个体或试剂，除了实验的省略程序、试剂或变量的实验。在一些情况下，在评估实验效果中，对照用作比较的标准。在一些实施例中，对照是在不存在如本文所述的化合物(包括实施例和实例)的情况下测量蛋白质的活性。

术语“调节剂”**讨论**是指一种物质(例如，寡核苷酸、蛋白质、组合物或化合物)，其在不存在调节剂(例如，其中调节剂结合靶分子、共价修饰靶分子、共价修饰分子的半胱氨酸)的情况下相对于靶分子的物理状态改变靶分子(例如，PPP2R1A或PP2A)的物理状态。在一些实施例中，PPP2R1A相关疾病调节剂是减少与PPP2R1A相关的疾病(例如癌症)的一种或多种症状的严重程度的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是通过共价修饰PPP2R1A的半胱氨酸来改变PPP2R1A的物理状态的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是通过共价修饰PPP2R1A的半胱氨酸来改变PPP2R1A的物理状态的化合物，所述化合物由于其为PP2A的亚基而引起激活PP2A(例如，增加PP2A活性)。在实施例中，调节剂是PPP2R1A的抑制剂。在实施例中，调节剂是PPP2R1A的活化剂。

术语“调节(modulate)”根据其普通常规含义使用，并且是指起改变或变化一个或多个特性的作用。“调节(modulation)”是指改变或变化一个或多个特性的过程。举例来说，当应用于调节剂对靶蛋白的效果时，调节意指通过增加或减少靶分子的特性或功能或靶分子的量或分子的物理状态来改变。在实施例中，调节是激活的。在实施例中，调节是抑制的。

在物质或物质活性或功能与疾病(例如，蛋白质相关疾病、与PPP2R1A活性相关的癌症、PPP2R1A相关癌症、PPP2R1A相关疾病)相关的情况下，术语“相关”或“与…相关”意指疾病(例如，癌症)(完全或部分地)由物质或物质活性或功能引起，或疾病的症状(完全或部分地)由物质或物质活性或功能引起。举例来说，具有PPP2R1A活性或功能有关的癌症可以是癌症的结果(全部或部分地)由异常PPP2R1A功能(例如酶活性，蛋白质-蛋白质相互作用，信号通路)或癌症，其中一个该疾病的特定症状引起(完全地或部分地)由异常PPP2R1A活性或功能。如本文所用，如果病原体可以是治疗疾病的标靶，那么其被描述为与疾病相关。举例来说，在PPP2R1A活性或功能(例如信号传导路径活性)引起癌症的情况下，与PPP2R1A活性或功能相关的癌症或PPP2R1A相关癌症可以用PPP2R1A调节剂治疗。

如本文所用的术语“异常”是指不同于正常。当用于描述酶活性或蛋白质功能时，异常是指活性或功能大于或小于正常对照或正常非患病对照样品的平均值。异常活性可指代引起疾病的活性量，其中将异常活性返回到正常或非疾病相关的量(例如，通过施用如本文所述的化合物或使用如本文所述的方法)引起疾病或一种或多种疾病症状减少。

如本文所用的术语“信号传导路径”是指一系列细胞与任选地细胞外组分(例如，蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的相互作用，其传送一种组分变为一种或多种其它组分的变化，这转而可传送变为额外组分的变化，所述变化任选地转移到其它信号传导路径组分。举例来说，PPP2R1A蛋白与如本文所述的化合物的结合可减少PPP2R1A蛋白与下游效应子(例如PPP2CA)或信号传导路径组分之间的相互作用，引起细胞生长、增殖或存活的变化。

术语“亲电子的化学部分”根据其普通常规化学含义使用，并且是指亲电子化学基团(例如单价化学基团)。

术语“亲核化学部分”根据其普通常规化学含义使用，并且是指亲核化学基团(例如单价化学基团)。

"核酸”是指核苷酸(例如脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)和呈单股、双股或多股形式的其聚合物或其互补序列。术语“聚核苷酸”、“寡核苷酸”、“寡核”或其类似术语在通常和惯用意义上是指核苷酸的线性序列。术语“核苷酸”在通常和惯用意义上是指聚核苷酸的单一单元，即单体。核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其修饰形式。本文所涵盖的聚核苷酸的实例包括单股和双股DNA、单股和双股RNA和具有单股和双股DNA和RNA的混合物的杂合分子。核酸的实例，例如本文所涵盖的聚核苷酸包括任何类型的RNA(例如mRNA、siRNA、miRNA和指导RNA)和任何类型的DNA、基因组DNA、质体DNA和小环DNA和其任何片段。在聚核苷酸的情况下，术语“双螺旋体”在通常和惯用意义上是指双股型。核酸可以是直链或分支链的。举例来说，核酸可以是核苷酸的直链或核酸可以是分支链的，例如，使得核酸包含一个或多个核苷酸的臂或分支。任选地，分支链核酸重复分支以形成更高阶结构，例如树枝状聚合物和其类似物。

核酸，包括例如具有硫代磷酸酯主链的核酸可包括一个或多个反应性部分。如本文所用，术语反应性部分包括能够通过共价、非共价或其它相互作用与另一分子(例如核酸或多肽)反应的任何基团。借助于实例，核酸可包括氨基酸反应性部分，其通过共价、非共价或其它相互作用与蛋白质或多肽上的氨基酸反应。

所述术语还包括含有已知核苷酸类似物或修饰的主链残基或键的核酸，其是合成的、天然存在的和非天然存在的，其具有与参考核酸类似的结合特性，并且其以类似于参考核苷酸的方式代谢。此类类似物的实例包括但不限于磷酸二酯衍生物，包括例如氨基磷酸酯，二氨基磷酸酯，硫代磷酸酯(也称为磷酸酯，其具有双键硫取代磷中的氧)，二硫代磷酸酯，膦酰基羧酸，膦酰基羧酸酯，膦酰基乙酸，膦酰甲酸。，甲基膦酸酯，硼膦酸酯，或O-methylphosphoroamidite键(见埃克斯坦，寡核苷酸及类似物：实用方法，牛津大学出版社)，以及修饰的核苷酸碱基，如5-甲基胞苷或假尿苷.；和肽核酸主链和连接。其它类似物核酸包括具有正主链的核酸；非离子主链，修饰的糖和非核糖主链(例如本领域已知的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸或锁核酸(LNA))，包括美国专利号5,235,033和5,034,506以及第6章和第7章中描述的那些，ASC Symposium Series 580，A_NT反义研究中的碳水化合物修饰，Sanghui&Cook，编辑。含有一个或多个碳环糖的核酸也包括在核酸的一个定义内。可以出于多种原因进行核糖-磷酸主链的修饰，例如，增加这些分子在生理环境中的稳定性和半衰期，或作为生物芯片上的探针。可以制备天然存在的核酸和类似物的混合物；或者，可以制备不同核酸类似物的混合物，以及天然存在的核酸和类似物的混合物。在实施例中，DNA中的核苷酸间键是磷酸二酯，磷酸二酯衍生物或两者的组合。

核酸可包括非特异性序列。如本文中所使用的，术语“非特异性序列”指包含一系列未设计成互补或仅部分互补的任何其它核酸序列残基的核酸序列。举例来说，非特异性核酸序列是核酸残基序列，其在与细胞或生物体接触时不起抑制性核酸的作用。

“反义核酸”如本文中所提是核酸(例如，DNA或RNA分子)，其是互补的特定靶核酸的至少一部分(例如，编码核酸用于对应于Q339，S343，E379，K416，SEQ的H340ID NO一个或多个氨基酸：4；N264，Q272，M245，和D290 SEQ的ID NO：6；或E117，和P113和SEQ ID NO的F118：5)并且能够降低目标核酸的转录(例如mRNA的从DNA)，减少了靶核酸(例如mRNA)的翻译，改变转录物剪接的(例如单链吗啉代寡核苷酸，或干扰靶核酸的内源活性。参见例如，Weintraub,科学美国人，262:40(1990)。通常，合成的反义核酸(例如寡核苷酸)的长度通常为15至25个碱基。因此，反义核酸能够与靶核酸杂交(例如，选择性地杂交)(例如，编码对应于SEQ ID NO:4的Q339，S343，E379，K416，H340的一个或多个氨基酸的核酸)。；SEQ ID NO:6的N264，Q272，M245和D290；或SEQ ID NO:5的E117和P113和F118。在实施例中，反义核酸与靶核酸杂交(例如，编码对应于SEQ ID NO:4的Q339，S343，E379，K416，H340的一个或多个氨基酸的核酸；N264，Q272，M245，和SEQ ID NO的D290：6；或E117，和P113和SEQ ID NO的F118：5)体外。在实施例中，反义核酸与靶核酸杂交(例如，编码对应于SEQ ID NO:4的Q339，S343，E379，K416，H340的一个或多个氨基酸的核酸；N264，Q272，M245，和SEQ ID NO的D290：6；或E117，和P113和SEQ ID NO的F118：5)中的细胞。在实施例中，反义核酸与靶核酸杂交(例如，编码对应于SEQ ID NO:4的Q339，S343，E379，K416，H340的一个或多个氨基酸的核酸；N264，Q272，M245，和SEQ ID NO的D290：6；或E117，和P113和SEQ ID NO的F118：5)在生物体中。在实施例中，反义核酸与靶核酸杂交(例如，编码对应于SEQ ID NO:4的Q339，S343，E379，K416，H340的一个或多个氨基酸的核酸；N264，Q272，M245，和SEQ ID NO的D290：6；或E117，和P113和SEQ ID NO的F118：51)在生理条件下。反义核酸可包含天然存在的核苷酸或修饰的核苷酸，例如硫代磷酸酯，甲基膦酸酯和-异头糖-磷酸酯，主链修饰的核苷酸。

在细胞中，反义核酸与相应的RNA杂交(例如，编码对应于SEQ ID NO:4的Q339，S343，E379，K416，H340的一个或多个氨基酸的核酸；N264，SEQ ID NO:6的Q272，M245和D290；或SEQ ID NO:5的E117和P113和F118)形成双-链β分子。反义核酸干扰RNA的内源行为(例如，编码对应于SEQ ID NO:4的Q339，S343，E379，K416，H340的一个或多个氨基酸的核酸；N264，Q272，M245，和SEQ ID NO:6的D290；或SEQ ID NO:5的E117和P113和F118，并且相对于不存在反义核酸而抑制其功能。此外，双链分子可以通过RNAi途径降解。使用反义方法抑制基因的体外翻译是本领域熟知的(Marcus-Sakura，Anal。Biochem。，172：289，(1988))。此外，可以使用直接与DNA结合的反义分子。反义核酸可以是单链或双链核酸。的反义核酸的非限制性实例包括siRNA的(包括它们的衍生物或前游标，如核苷酸类似物)，短发夹RNA(shRNA)的，微小RNA(miRNA的)，saRNAs(小的激活RNA)和小核仁RNA(snoRNA)或其某些衍生物或前体。

术语“补体”，如本文使用的，是指核苷酸(例如，RNA或DNA)或能够碱基配对的核苷酸与核苷酸的互补核苷酸或序列的序列。如本文所述和本领域公知的，腺苷的互补(匹配)核苷酸是胸苷，而胍的互补(匹配)核苷酸是胞嘧啶。因此，补体可包括与第二核酸序列的相应互补核苷酸碱基配对的核苷酸序列。补体的核苷酸可以部分或完全匹配第二核酸序列的核苷酸。当补体的核苷酸与第二核酸序列的每一个核苷酸完全匹配时，补体与第二核酸序列的每一个核苷酸形成碱基对。当补体的核苷酸与第二核酸序列的核苷酸部分匹配时，仅补体的一些核苷酸与第二核酸序列的核苷酸形成碱基对。互补序列的实例包括编码和非编码序列，其中非编码序列含有编码序列的互补核苷酸，因此形成编码序列的互补序列。互补序列的另一个实例是有义和反义序列，其中有义序列含有反义序列的互补核苷酸，因此形成反义序列的互补序列。

如本文中所描述的序列的互补可以是部分的，其中仅一些核酸匹配根据碱基配对，或完全的，其中所有的核酸根据碱基配对匹配。因此，彼此互补的两个序列可具有相同的特定百分比的核苷酸(即，约60％同一性，优选65％，70％，75％，80％，85％，90％，91在指定区域内的％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或更高的同一性)。

术语“抗体”是指由免疫球蛋白基因或功能片段编码的多肽，其特异性结合和识别抗原。公认的免疫球蛋白基因包括κ，λ，α，γ，δ，ε和μ恒定区基因，以及无数免疫球蛋白可变区基因。轻链分类为κ或λ。重链分为γ，μ，α，δ或ε，其分别定义免疫球蛋白类别，IgG，IgM，IgA，IgD和IgE。

一种例示性的免疫球蛋白(抗体)结构单元包含四聚体。每一个四聚体由两对相同的多肽链组成，每对具有一个“轻”(约25kDa)和一个“重”链(约50-70kDa)。每条链的N-末端限定了约100-110或更多氨基酸的可变区，主要负责抗原识别。术语“可变重链”，“V_H”或“VH”是指免疫球蛋白重链，包括Fv，scFv中的dsFv或Fab的可变区；而术语“可变轻链”，“V_L”或“VL”是指免疫球蛋白轻链的可变区，包括Fv，scFv中的dsFv或Fab的。

抗体功能片段的实例包括，但不限于，完整的抗体分子，抗体片段，如Fv，单链Fv(scFv)，互补决定区(CDR)，VL(轻链可变区)，VH(重链可变区)，Fab，F(ab)2'以及能够结合靶抗原的免疫球蛋白肽的那些或任何其它功能部分的任何组合(参见，例如，)基础免疫学(Paul ed。，4th ed。2001)。如所属领域的技术人员所理解的，可以通过多种方法获得各种抗体片段，例如用酶(例如胃蛋白酶)消化完整抗体；或从头合成。通常化学地或通过使用重组型DNA方法从头合成抗体片段。因此，如本文所用，术语抗体包括通过修饰完整抗体产生的抗体片段，或使用重组型DNA方法(例如，单链Fv)从头合成的抗体片段或使用噬菌体展示文库鉴定的抗体片段(参见，例如，McCafferty等，(1990)Nature 348：552)。术语“抗体”还包括二价或双特异性分子，双抗体、三抗体和四抗体。二价和双特异性分子描述于例如Kostelny等人。(1992)J.Immunol。148：1547，Pack和Pluckthun(1992)Biochemistry 31:1579，Hollinger等(1993)，PNAS。美国90：6444，Gruber等。(1994)J Immunol。152：5368，Zhu等人。(1997)Protein Sci。6：781，Hu等人。(1996)Cancer Res。56：3055，Adams等。(1993)癌症研究。53：4026，麦卡特尼等人。(1995)Protein Eng。8：301。

“序列同一性百分比”通过在比较窗口上比较两个最佳比对的序列，其中所述聚核苷酸或多肽序列在比较窗口中的部分可以包含添加或缺失(确定对于两个序列的最佳比对，与参考序列(不包括添加或缺失)相比，即间隙)。通过确定在两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数来计算百分比，以产生匹配位置的数目，将匹配位置的数量除以比较窗口中的位置总数。并将结果乘以100得到序列同一性的百分比。

中的两个或更多个核酸或多肽序列的上下文中，术语“相同”或百分比“同一性”，是指两个或更多个序列或子序列相同或具有指定百分比的氨基酸残基或核苷酸相同(即约60％同一性，优选65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％当使用BLAST或BLAST 2.0序列比较测量时，在比较窗口或指定区域上进行比较和比对以获得最大对应性时，在指定区域上的％，95％，96％，97％，98％，99％或更高的同一性具有下面描述的默认参数的算法，或通过手动对准和目视检查(参见例如NCBI网站http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/等)。然后，这些序列被称为“基本相同”。该定义还涉及或可以应用于测试序列的补充。该定义还包括具有缺失和/或添加的序列，以及具有取代的序列。如下所述，优选算法可以解决间隙等。优选地，同一性存在于长度为至少约25个氨基酸或核苷酸的区域上，或更优选地长度为50-100个氨基酸或核苷酸的区域上。

“抗癌剂”和“抗癌剂”按照其普通常规含义被使用，并且是指具有一个组合物(例如化合物，药物，拮抗剂，抑制剂，调节剂)抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力。在一些实施例中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施例中，抗癌剂是本文鉴定的在治疗癌症的方法中有用的药剂。在一些实施例中，抗癌剂是由FDA或美国以外的其它国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包括但不限于MEK(例如MEK1，MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518，CI-1040，PD035901，selumetinib/AZD6244，GSK1120212/trametinib，GDC-0973，ARRY)。-162，ARRY-300，AZD8330，PD0325901，U0126，PD98059，TAK-733，PD318088，AS703026，BAY 869766)，烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥，白消安，美法仑，氮芥，乌拉莫司汀，thiotepa，nitrosoureas，氮芥(例如，mechloroethamine，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，meiphalan)，乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺，thiotepa)，烷基磺酸盐(例如白消安)，亚硝基脲(例如，卡莫司汀，lomusitne，semustine，链脲佐菌素))，triazenes(decarbazine))，抗代谢物(例如5-硫唑嘌呤，甲酰四氢萘，卡培他滨flu，氟达拉滨，吉西他滨，培美曲塞，雷替曲塞，叶酸类似物(如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(如氟尿嘧啶)，氟尿嘧啶，阿糖胞苷)，嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁)等)，植物生物碱(例如长春新碱，长春碱，长春瑞滨，长春地辛，鬼臼毒素，紫杉醇，多西紫杉醇等)，拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康，拓扑替康，安吖啶，依托泊苷(VP16)，磷酸依托泊苷，替尼泊苷等)，抗肿瘤抗生素(如多柔比星，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，放线菌素，博来霉素，丝裂霉素，米托霉素，普鲁霉素等)，铂类化合物(如顺铂，奥沙利铂，卡铂))，蒽二酮(例如，米托蒽醌)、被取代的脲(例如，羟基脲)，甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)，肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦，氨基乙酰亚胺)，表鬼臼毒素(例如依托泊苷)，抗生素(例如柔红霉素，多柔比星)。，博来霉素)，酶(例如L-天冬酰胺酶)，丝裂原激活蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如U0126，PD98059，PD184352，PD0325901，ARRY-142886，SB239063，SP600125，BAY43-9006，渥曼青霉素或LY294002，Syk INHIBI thTOR，mTOR抑制剂，抗体(如利妥昔单抗)，gossyphol，genasense，多酚E，Chlorofusin，全反式维甲酸(ATRA)，苔藓抑素，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)，5-aza-2'-脱氧胞苷，全反式维甲酸，多柔比星，长春新碱，依托泊苷，吉西他滨，伊马替尼(Gleevec.RTM。)，格尔德霉素，17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，flavopiridol，LY294002，硼替佐米，曲妥珠单抗，BAY 11-7082，PKC412，PD184352,20-epi-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多来新；aldesleukin药物；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；ambamustine；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；antarelix；抗背转形态发生蛋白-1；抗雄激素，***癌；抗***；抗瘤酮；反义寡核苷酸；aphidicolin glycinate；凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤酸；ARA-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；atrimustine；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；azatoxin；azatyrosine；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β-内酰胺衍生物；的β-alethine；betaclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspermine；bisnafide；bistratene A；bizelesin；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜亚胺；卡泊三醇；calphostin C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-***；羧基酰胺；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生抑制剂；carzelesin；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗籽豆；cecropin B；西曲瑞克；卟；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin类似物；conagenin；crambescidin816；crisnatol；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；细胞溶解因子；cytostatin；dacliximab；地西他滨；脱氢吡啶B；洛瑞林；***；dexifosfamide；右丙亚胺；dexverapamil；diaziquone；didemnin B；didox；diethylnorspermine；二氢-5-氮杂胞苷；9-dioxamycin；二苯基螺嘧啶；二十二烷醇；多拉司琼；脱氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈***酚；duocarmycin SA；依布；ecomustine；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A；非格司亭；非那雄胺；黄酮类抗肿瘤药；flezelastine；fluasterone；氟达拉滨；氟尿嘧啶盐酸盐；forfenimex；福美坦；fostriecin；福莫司汀；钆特沙弗林；硝酸镓；galocitabine；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；神经生长因子；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；芬；idramantone；伊莫福新；ilomastat；imidazoacridones；咪喹莫特；免疫刺激肽；***-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；iobenguane；iododoxorubicin；ipomeanol，4-；iroplact；伊索拉定；isobengazole；异高分泌素B；itasetron；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；兰瑞；leinamycin；格司亭；香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；醋酸亮丙瑞林+***+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；lombricine；洛美；氯尼达明；洛索；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；l texaphyrin；lysofylline；裂解肽；maitansine；甘露糖苷A；马马司他；马丙考；的maspin；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；menogaril；merbarone；meterelin；蛋氨酸；胃复安；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；mirimostim；错配的双链RNA；mitoguazone；卫矛醇；丝裂霉素类似物；mitonafide；丝裂霉素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；mofarotene；莫拉；单克隆抗体、人绒毛膜***；单磷酰脂质A+myobacterium细胞壁sk；mopidamol；多重耐药基因抑制剂；多种肿瘤抑制基因1治疗；芥末抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；的N-acetyldinaline；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；nartograstim；奈达铂；奈莫；neridronic acid；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；nitrullyn；O6-苯甲基；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参炔三醇；panomifene；parabactin；pazelliptine；天门冬酰胺酶；peldesine；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；perfosfamide；紫苏醇；phenazinomycin；苯乙酸；磷酸酶抑制剂；溶血链球菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂金复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩钠；泊非；强的松；丙基双吖啶酮；***素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫；pyrazoloacridine；吡啶氧基化血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；retelliptine demethylated；铼Re186etidronate；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；rogletimide；rohitukine；romurtide；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；safingol；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi1模仿；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；sizofuran；索布佐生；硼胆酸钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；sonermin；石榴酸；spicamycin D；spiromustine；splenopentin；spongistatin 1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖；tallimustine；他莫昔芬甲碘化物；tauromustine；他扎罗汀；tecogalan sodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；thymotrinan；促甲状腺激素；锡乙基etiopurpurin；拉扎明；二茂钛二氯化物；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰；曲西立滨；三甲；曲普瑞林；托烷司琼；turosteride；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因治疗；velaresol；veramine；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；氯唑；zanoterone；zeniplatin；zilascorb；zinostatin stimarmer，Adriamycin，Dactinomycin，博来霉素，长春碱，顺铂，acivicin；阿柔比星；盐酸阿昔唑；acronine；阿多来新；aldesleukin药物；六甲蜜胺；ambomycin；醋酸阿米替林；鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；茴；天冬酰胺酶；asperlin；阿扎胞苷；azetepa；azotomycin；巴马；benzodepa；比卡鲁胺；盐酸bisantrene；bisnafide dimesylate；bizelesin；硫酸博来霉素；brequinar sodium；溴匹立明；白消安；cactinomycin；卡普睾酮；caracemide；carbetimer；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡鲁宾；carzelesin；cedefingol；苯丁酸氮芥；cirolemycin；克拉屈滨；crisnatol甲磺酸盐；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；dexormaplatin；dezaguanine；dezaguanine甲磺酸盐；diaziquone；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；dromostanolone propionate；duazomycin；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙；enloplatin；enpromate；epipropidine；盐酸表柔比星；erbulozole；盐酸esorubicin；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；etoprine；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A；氟尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；fluorocitabine；fosquidone；fostriecinsodium；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；iimofosine；白细胞介素I1(包括重组型白细胞介素II或rIL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽醋酸盐；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；利那唑盐酸盐；洛美沙星钠；洛莫司汀；洛沙昔洛酮盐酸盐；马丙考；美登素；盐酸mechlorethamine；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；menogaril；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；metoprine；meturedepa；mitindomide；mitocarcin；mitocromin；mitogillin；mitomalcin；丝裂霉素；mitosper；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；霉酚酸；nocodazoie；nogalamycin；奥马铂；oxisuran；天门冬酰胺酶；peliomycin；pentamustine；硫酸菌素；perfosfamide；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗铃酮；普卡；plomestane；卟吩钠；泊非；泼；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；嘌呤霉素盐酸盐；吡唑呋喃；riboprine；rogletimide；safingol；盐酸安非他酮；司莫司汀；simtrazene；sparfosate sodium；稀疏霉素；spirogermaniumhydrochloride；spiromustine；螺铂；链黑菌素；链脲佐菌素；sulofenur；talisomycin；tecogalan sodium；替加氟；盐酸teloxantrone；替莫泊芬；替尼泊苷；teroxirone；睾内酯；thiamiprine；硫鸟嘌吟；塞替派；噻唑呋林；拉扎明；托瑞米芬柠檬酸盐；醋酸曲前列酮；磷酸曲西瑞宾；三甲；trimetrexate葡萄糖醛酸；曲普瑞林；盐酸tubulozole；尿嘧啶；uredepa；伐普肽；维替泊芬；长春碱硫酸盐；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；醋酸葡萄糖；vinglycinate sulfate；硫酸长春新碱；长春瑞滨酒石酸盐；硫酸vinrosidine；硫酸噻唑烷；氯唑；zeniplatin；净司他丁；盐酸佐罗霉素，阻止细胞在G2-M期和/或调节微管形成或稳定性的药剂(例如Taxol.TM(即紫杉醇)，Taxotere.TM，包含紫杉烷主链的化合物，Erbulozole(即R-55104))，Dolastatin 10(即DLS-10和NSC-376128)，Mivobulin羟乙基磺酸盐(即CI-980)，长春新碱，NSC-639829，Discodermolide(即NVP-XX-A-296)，ABT-751(Abbott，即E-7010)，Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)，Spongistatin(例如Spongistatin 1，Spongistatin 2，Spongistatin 3，Spongistatin 4，Spongistatin5，Spongistatin 6，Spongistatin 7，Spongistatin 8和Spongistatin 9)，盐酸Cemadotin(即LU-103793和NSC-D-669356)，埃坡霉素(例如埃坡霉素A，埃坡霉素B，埃坡霉素C(即脱氧埃坡霉素A或dEpoA)，埃坡霉素D(即KOS-862，dEpoB和脱氧埃坡霉素B)，埃坡霉素E，Epothilone F，Epothilone B N-氧化物，Epothilone A N-氧化物，16-氮杂-埃坡霉素B，21-氨基埃坡霉素B(即BMS-310705)，21-羟基甲基哌啶酮D(即Desoxyep othilone F和dEpoF)，26-氟埃坡霉素，Auristatin PE(即NSC-654663)，Soblidotin(即TZT-1027)，LS-4559-P(Pharmacia，即LS-4577)，LS-4578(Pharmacia，即LS-477-P)，LS-4477(Pharmacia)，LS-4559(Pharmacia)，RPR-112378(Aventis)，硫酸长春新碱，DZ-3358(Daiichi)，FR-182877(Fujisawa，即WS-9885B)，GS-164(Takeda)，GS-198(Takeda)，KAR-2(匈牙利科学院)，BSF-223651(BASF，即ILX-651和LU-223651)，SAH-49960(Lilly/Novartis)，SDZ-268970(Lilly/Novartis)，AM-97(Armad/Kyowa Hakko)，AM-132(Armad)，AM-138(Armad/Kyowa Hakko)，IDN-5005(Indena)，Cryptophycin 52(即LY-355703)，AC-7739(Ajinomoto，即AVE-8063A和CS-39.HCl)，AC-7700(Ajinomoto，即AVE-8062，AVE-8062A，CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)，Vitilevuamide，Tubulysin A，Canadensol，Centaureidin(即NSC-106969)，T-138067(Tularik，即T-67，TL-138067和TI-138067)，COBRA-1(ParkerHughes Institute，即DDE-261和WHI-261)，H10(堪萨斯州立大学)，H16(堪萨斯州立大学)，Oncocidin A1(即BTO-956和DIME)，DDE-313(Parker Hughes Institute)，Fijianolide B，Laulimalide，SPA-2(Parker Hughes Institute)，SPA-1(Parker Hughes Institute，即SPIKET-P)，3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.西奈医学院，即MF-569)，Narcosine(也称为NSC-5366)，Nascapine，D-24851(Asta Medica)，A-105972(Abbott)，Hemiasterlin，3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School)of Medicine，即MF-191)，TMPN(Arizona StateUniversity)，Vanadocene acetylacetonate，T-138026(Tularik)，Monsatrol，lnanocine(即NSC-698666)，3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)，A-204197(Abbott)，T-607(Tuiarik，即T-900607)，RPR-115781(Aventis)，Eleutherobins(如Desmethyleleutherobin，Desaetyleleutherobin，lsoeleutherobin A和Z-Eleutherobin)，Caribaeoside，Caribaeolin，Halichondrin B，D-64131(Asta Medica)，D-68144(Asta Medica)，Diazonamide A，A-293620(Abbott)，NPI-2350(Nereus)，Taccalonolide A，TUB-245(Aventis)，A-259754(Abbott)，Diozostatin，(-)-Phenylahistin(即NSCL-96F037)，D-68838(Asta Medica)，D-68836(Asta Medica)，Myoseverin B，D-43411(Zentaris，即D-81862)，A-289099(雅培))，A-318315(雅培)，HTI-286(即SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)，D-82317(Zentaris)，D-82318(Zentaris)，SC-12983(NCI)，Resverastatin磷酸钠，BPR-OY-007(国家健康研究所)和SSR-250411(赛诺菲))，类固醇(如***)，非那甾胺，芳香酶抑制剂，***释放激素激动剂(GnRH)如戈舍瑞林或亮丙瑞林，肾上腺皮质激素(如***)，孕激素(如羟基孕酮己酸酯，醋酸甲地孕酮，醋酸甲羟孕酮))，***(例如，二乙烯雌酚，乙炔***)，抗***(例如他莫昔芬)，雄激素(例如丙酸睾酮，氟***)，抗雄激素(例如氟他胺)，免疫刺激剂(例如，卡介苗(BCG)，)左旋咪唑，白细胞介素-2，α-干扰素等)，单克隆抗体(例如，抗CD20，抗HER2，抗CD52，抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)，免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-calicheamicin结合物，抗CD22单克隆抗体l抗体pse-pseudomonas exotoxin conjugate等)，放射免疫疗法(如抗CD20+单克隆抗体与^111In，⁹⁰Y或¹³¹I等偶联)，雷公藤内酯醇，高三尖杉酯碱，放线菌素，多柔比星，表柔比星，拓扑替康，伊曲康唑，长春地辛，西立伐他汀，长春新碱，脱氧腺苷，舍曲林，匹伐他汀，伊立替康，氯法齐明，5-壬氧基色胺，vemurafenib，dabrafenib，厄洛替尼，吉非替尼，EGFR抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗或治疗(如吉非替尼(Iressa^TM)，厄洛替尼(Tarceva^TM)，西妥昔单抗(Erbitux^TM)，拉帕替尼(Tykerb^TM)，帕尼单抗(Vectibix^TM)，凡德他尼(Caprelsa^TM)，阿法替尼/BIBW2992，CI-1033/canertinib，neratinib/HKI-272，CP-724714，TAK-285，AST-1306，ARRY334543，ARRY-380，AG-1478，dacomitinib/PF299804，OSI-420/去甲埃罗替尼，AZD8931，AEE788，pelitinib/EKB-569，CUDC-101，WZ8040，WZ4002，WZ3146，AG-490，XL647，PD153035，BMS-599626)，索拉非尼，伊马替尼，苏尼蒂尼b，达沙替尼等。

术语“我irreversible共价键”是根据本领域中的普通常规含义使用，并且是指到原子或(例如，亲电化学的分子之间的所得的关联部分和亲核部分)其中解离的可能性低。在实施例中，不可逆的共价键在正常生物条件下不容易解离。在实施例中，通过两种物质(例如，亲电子化学部分和亲核部分)之间的化学反应形成不可逆的共价键。

术语“蛋白磷酸酶2A(PP2A)的活性”如本文所用，是指该蛋白质的生物活性。Protein磷酸酶2A(PP2A)的活性可通过测量PP2A的量进行定量(例如，PPP2CA)结合到另一种蛋白(例如，AKT)，PP2A(例如，PPP2CA)的蛋白质的去磷酸化(例如，Akt)，测量细胞***率，细胞存活率，细胞迁移率，肌动蛋白细胞主链聚合，肌动蛋白细胞主链稳定性或上皮-间充质转换率。

术语“PPP2R1A蛋白PPP2R1A调节剂复合物”如本文所用，是指键结的PPP2R1A蛋白(例如，共价键结)到PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物)。

II.化合物

在一方面，提供具有下式的化合物：

两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

符号z1是0到7的整数。

L¹为键、-S(O)₂-、-NR⁴-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NR⁴-、-NR⁴C(O)-、-NR⁴C(O)NH-、-NHC(O)NR⁴-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基。

R⁴为氢、-CX⁴ ₃、-CHX⁴ ₂、-CH₂X⁴、-OCX⁴ ₃、-OCH₂X⁴、-OCHX⁴ ₂、-CN、-C(O)R^4A、-C(O)-OR^4A、-C(O)NR^4AR^4B、-OR^4A、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

L²为键、-S(O)₂-、-NR⁵-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NR⁵-、-NR⁵C(O)-、-NR⁵C(O)NH-、-NHC(O)NR⁵-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基。

R⁵为氢、-CX⁵ ₃、-CHX⁵ ₂、-CH₂X⁵、-OCX⁵ ₃、-OCH₂X⁵、-OCHX⁵ ₂、-CN、-C(O)R^5A、-C(O)-OR^5A、-C(O)NR^5AR^5B、-OR^5A、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

E是亲电子部分。

与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。

每一个X、X¹、X⁴和X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I。

符号n1、n4和n5独立地为0到4的整数。

符号m1、m4、m5、v1、v4和v5独立地为1到2的整数。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、L¹、z1、L²和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、L¹、z1、L²和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、z1、R⁴、L²和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、z1、R⁵、L¹和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、L¹、z1、L²和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、L¹、z1、L²和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、R⁴、z1、L²和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、L¹、z1、R⁵和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、L¹、z1、L²和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、L¹、z1、L²和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、R⁴、z1、L²和E如本文所描述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、R⁵、z1、L¹和E如本文所描述。

应当理解的是，R¹为浮动取代基，并且可在本文中以上所展示的式中连接到稠环中的任一者。举例来说，以下两个式是等效的：

以下所示的两个式是等效的：

将进一步理解，多个浮动取代基可以与以上所示的稠环中的任一者键结，或者一个或多个取代基可以与一个环键结，并且一个或多个其它取代基可以与不同的环键结。

在实施例中，R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SR^1D、-NR^1AR^1B、-C(O)R^1C、-C(O)OR^1C、-C(O)NR^1AR^1B、-OR^1D、-N₃、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

在实施例中，R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SH、-NH₂、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、被取代或未被取代的C₁-C₈烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基；被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基、被取代或未被取代的3到8元杂环烷基、被取代或未被取代的C₆-C₁₂芳基或被取代或未被取代的5到12元杂芳基。

在实施例中，R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SH、-NH₂、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、被取代或未被取代的C₁-C₈烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基；被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基、被取代或未被取代的3到8元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。

在实施例中，两个相邻R¹取代基接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，两个相邻R¹取代基接合以形成被取代的环烷基。在实施例中，两个相邻R¹取代基接合以形成未被取代的C₃-C₆环烷基。

在实施例中，R¹独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的正丙基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的丁基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的正丁基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的戊基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的正戊基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的己基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的正己基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的庚基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的正庚基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的辛基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的正辛基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的苯甲基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的C₁-C₈烷基。在实施例中，R¹独立地为被卤素取代的甲基。在实施例中，R¹独立地为被卤素取代的乙基。在实施例中，R¹独立地为被卤素取代的异丙基。在实施例中，R¹独立地为被卤素取代的正丙基。在实施例中，R¹独立地为被卤素取代的正丁基。在实施例中，R¹独立地为被卤素取代的叔丁基。在实施例中，R¹独立地为被卤素取代的正戊基。在实施例中，R¹独立地为被卤素取代的苯甲基。在实施例中，R¹独立地为卤素取代C₁-C₈烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的2到7元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的2到8元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的2到9元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的2到10元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的3到10元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的4到10元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的5到10元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的7到10元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的8到10元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的7到9元杂烷基。

在实施例中，两个相邻R¹取代基接合以形成未被取代的C₃-C₆环烷基。在实施例中，两个相邻R¹取代基接合以形成未被取代的C₄-C₆环烷基。在实施例中，两个相邻R¹取代基接合以形成未被取代的C₃-C₅环烷基。在实施例中，两个相邻R¹取代基接合以形成未被取代的C₅-C₆环烷基。在实施例中，两个相邻R¹取代基接合以形成未被取代的C₄环烷基。

在实施例中，R¹独立地为未被取代的5元杂芳基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的6元杂芳基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的吡啶基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的2-吡啶基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的3-吡啶基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的4-吡啶基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的哒嗪基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的嘧啶基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的吡嗪基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的三嗪基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的吡咯基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的2-吡咯基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的3-吡咯基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的呋喃基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的2-呋喃基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的3-呋喃基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的噻吩基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的2-噻吩基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的3-噻吩基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的吡唑基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的异恶唑基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的异噻唑基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的咪唑基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的恶唑基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的噻唑基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的苯基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的联苯。在实施例中，R¹独立地为未被取代的2-联苯基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的3-联苯基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的4-联苯基。

在实施例中，R¹独立地为-CX¹ ₃。在实施例中，R¹独立地为-CHX¹ ₂。在实施例中，R¹独立地为-CH₂X¹。在实施例中，R¹独立地为-OCX¹ ₃。在实施例中，R¹独立地为-OCH₂X¹。在实施例中，R¹独立地为-OCHX¹ ₂。在实施例中，R¹独立地为-CN。在实施例中，R¹独立地为-SO_n1R^1D。在实施例中，R¹独立地为-SO_v1NR^1AR^1B。在实施例中，R¹独立地为-NHC(O)NR^1AR^1B。在实施例中，R¹独立地为-N(O)_m1。在实施例中，R¹独立地为-NR^1AR^1B。在实施例中，R¹独立地为-C(O)R^1C。在实施例中，R¹独立地为-C(O)-OR^1C。在实施例中，R¹独立地为-C(O)NR^1AR^1B。在实施例中，R¹独立地为-OR^1D。在实施例中，R¹独立地为-NR^1ASO₂R^1D。在实施例中，R¹独立地为-NR^1AC(O)R^1C。在实施例中，R¹独立地为-NR^1AC(O)OR^1C。在实施例中，R¹独立地为-NR^1AOR^1C。在实施例中，R¹独立地为-OH。在实施例中，R¹独立地为-NH₂。在实施例中，R¹独立地为-COOH。在实施例中，R¹独立地为-CONH₂。在实施例中，R¹独立地为-NO₂。在实施例中，R¹独立地为-SH。在实施例中，R¹独立地为卤素。在实施例中，R¹独立地为-F。在实施例中，R¹独立地为-Cl。在实施例中，R¹独立地为-Br。在实施例中，R¹独立地为-I。在实施例中，R¹独立地为-CF₃。在实施例中，R¹独立地为-CHF₂。在实施例中，R¹独立地为-CH₂F。在实施例中，R¹独立地为-OCF₃。在实施例中，R¹独立地为-OCH₂F。在实施例中，R¹独立地为-OCHF₂。在实施例中，R¹独立地为-OCH₃。在实施例中，R¹独立地为-OCH₂CH₃。在实施例中，R¹独立地为-OCH₂CH₂CH₃。在实施例中，R¹独立地为-OCH(CH₃)₂。在实施例中，R¹独立地为-OC(CH₃)₃。在实施例中，R¹独立地为-SCH₃。在实施例中，R¹独立地为-SCH₂CH₃。在实施例中，R¹独立地为-SCH₂CH₂CH₃。在实施例中，R¹独立地为-SCH(CH₃)₂。在实施例中，R¹独立地为-SC(CH₃)₃。

在实施例中，R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SO_n1R^1D、-SO_v1NR^1AR^1B、-NHC(O)NR^1AR^1B、-N(O)_m1、-NR^1AR^1B、-C(O)R^1C、-C(O)-OR^1C、-C(O)NR^1AR^1B、-OR^1D、-NR^1ASO₂R^1D、-NR^1AC(O)R^1C、-NR^1AC(O)OR^1C、-NR^1AOR^1C、被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12、5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R¹独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R¹独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R¹独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R¹独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R¹独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R¹独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R¹独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R¹独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R¹独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R¹独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R¹独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R¹独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R¹独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R¹独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R¹独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R¹独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R¹独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R¹独立地为被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R¹独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的环(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R^1A独立地为氢。在实施例中，R^1A独立地为-CX^1A ₃。在实施例中，R^1A独立地为-CHX^1A ₂。在实施例中，R^1A独立地为-CH₂X^1A。在实施例中，R^1A独立地为-CN。在实施例中，R^1A独立地为-COOH。在实施例中，R^1A独立地为-CONH₂。在实施例中，X^1A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。

在实施例中，R^1A独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1A独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R^1A独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1A独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1A独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1A独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1A独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1A独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1A独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1A独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1A独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1A独立地为被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R^1B独立地为氢。在实施例中，R^1B独立地为-CX^1B ₃。在实施例中，R^1B独立地为-CHX^1B ₂。在实施例中，R^1B独立地为-CH₂X^1B。在实施例中，R^1B独立地为-CN。在实施例中，R^1B独立地为-COOH。在实施例中，R^1B独立地为-CONH₂。在实施例中，X^1B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。

在实施例中，R^1b独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1B独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R^1B独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1B独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1B独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1B独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1B独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1B独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1B独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1B独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1B独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1B独立地为被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可接合以形成被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R^1C独立地为氢。在实施例中，R^1C独立地为-CX^1C ₃。在实施例中，R^1C独立地为-CHX^1C ₂。在实施例中，R^1C独立地为-CH₂X^1C。在实施例中，R^1C独立地为-CN。在实施例中，R^1C独立地为-COOH。在实施例中，R^1C独立地为-CONH₂。在实施例中，X^1C独立地为-F、-Cl、-Br或-I。

在实施例中，R^1C独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1C独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R^1C独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1C独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1C独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1C独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1C独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1C独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1C独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1C独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1C独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1C独立地为被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R^1D独立地为氢。在实施例中，R^1D独立地为-CX^1D ₃。在实施例中，R^1D独立地为-CHX^1D ₂。在实施例中，R^1D独立地为-CH₂X^1D。在实施例中，R^1D独立地为-CN。在实施例中，R^1D独立地为-COOH。在实施例中，R^1D独立地为-CONH₂。在实施例中，X^1D独立地为-F、-Cl、-Br或-I。

在实施例中，R^1D独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1D独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R^1D独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1D独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^1D独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1D独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^1D独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1D独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^1D独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1D独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^1D独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1D独立地为被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R²⁰取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R²⁰取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R²⁰取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R²⁰取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R²⁰取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R²⁰取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X¹独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R¹独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R¹独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被R²⁰取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被R²⁰取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被R²⁰取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被R²⁰取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被R²⁰取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被R²⁰取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被R²⁰取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成被R²⁰取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，两个相邻R¹取代基可任选地接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。

R²⁰独立地为侧氧基、卤素、-CX²⁰ ₃、-CHX²⁰ ₂、-CH₂X²⁰、-OCX²⁰ ₃、-OCH₂X²⁰、-OCHX²⁰ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R²¹取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R²¹取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R²¹取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R²¹取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R²¹取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R²¹取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R²⁰独立地为侧氧基、卤素、-CX²⁰ ₃、-CHX²⁰ ₂、-CH₂X²⁰、-OCX²⁰ ₃、-OCH₂X²⁰、-OCHX²⁰ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X²⁰独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R²⁰独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R²⁰独立地为未被取代的乙基。

R²¹独立地为侧氧基、卤素、-CX²¹ ₃、-CHX²¹ ₂、-CH₂X²¹、-OCX²¹ ₃、-OCH₂X²¹、-OCHX²¹ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R²²取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R²²取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R²²取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R²²取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R²²取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R²²取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R²¹独立地为侧氧基、卤素、-CX²¹ ₃、-CHX²¹ ₂、-CH₂X²¹、-OCX²¹ ₃、-OCH₂X²¹、-OCHX²¹ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X²¹独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R²¹独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R²¹独立地为未被取代的乙基。

R²²独立地为侧氧基、卤素、-CX²² ₃、-CHX²² ₂、-CH₂X²²、-OCX²² ₃、-OCH₂X²²、-OCHX²² ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X²²独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R²²独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R²²独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R^1A独立地为氢、-CX^1A ₃、-CHX^1A ₂、-CH₂X^1A、-CN、-COOH、-CONH₂、被R^20A取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^20A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^20A取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^20A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^20A取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^20A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1A独立地为氢、-CX^1A ₃、-CHX^1A ₂、-CH₂X^1A、-CN、-COOH、-CONH₂、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^1A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^1A独立地为氢。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^1A独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成被R^20A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或被R^20A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成被R^20A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。

R^20A独立地为侧氧基、卤素、-CX^20A ₃、-CHX^20A ₂、-CH₂X^20A、-OCX^20A ₃、-OCH₂X^20A、-OCHX^20A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^21A取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^21A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^21A取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^21A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^21A取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^21A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^20A独立地为侧氧基、卤素、-CX^20A ₃、-CHX^20A ₂、-CH₂X^20A、-OCX^20A ₃、-OCH₂X^20A、-OCHX^20A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^20A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^20A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^20A独立地为未被取代的乙基。

R^21A独立地为侧氧基、卤素、-CX^21A ₃、-CHX^21A ₂、-CH₂X^21A、-OCX^21A ₃、-OCH₂X^21A、-OCHX^21A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^22A取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^22A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^22A取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^22A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^22A取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^22A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^21A独立地为侧氧基、卤素、-CX^21A ₃、-CHX^21A ₂、-CH₂X^21A、-OCX^21A ₃、-OCH₂X^21A、-OCHX^21A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^21A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^21A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^21A独立地为未被取代的乙基。

R^22A独立地为侧氧基、卤素、-CX^22A ₃、-CHX^22A ₂、-CH₂X^22A、-OCX^22A ₃、-OCH₂X^22A、-OCHX^22A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^22A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^22A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^22A独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R^1B独立地为氢、-CX^1B ₃、-CHX^1B ₂、-CH₂X^1B、-CN、-COOH、-CONH₂、被R^20B取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^20B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^20B取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^20B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^20B取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^20B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1B独立地为氢、-CX^1B ₃、-CHX^1B ₂、-CH₂X^1B、-CN、-COOH、-CONH₂、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^1B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^1B独立地为氢。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^1B独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成被R^20B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或被R^20B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成被R^20B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。

R^20B独立地为侧氧基、卤素、-CX^20B ₃、-CHX^20B ₂、-CH₂X^20B、-OCX^20B ₃、-OCH₂X^20B、-OCHX^20B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^21B取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^21B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^21B取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^21B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^21B取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^21B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^20B独立地为侧氧基、卤素、-CX^20B ₃、-CHX^20B ₂、-CH₂X^20B、-OCX^20B ₃、-OCH₂X^20B、-OCHX^20B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^20B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^20B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^20B独立地为未被取代的乙基。

R^21B独立地为侧氧基、卤素、-CX^21B ₃、-CHX^21B ₂、-CH₂X^21B、-OCX^21B ₃、-OCH₂X^21B、-OCHX^21B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^22B取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^22B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^22B取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^22B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^22B取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^22B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^21B独立地为侧氧基、卤素、-CX^21B ₃、-CHX^21B ₂、-CH₂X^21B、-OCX^21B ₃、-OCH₂X^21B、-OCHX^21B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^21B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^21B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^21B独立地为未被取代的乙基。

R^22B独立地为侧氧基、卤素、-CX^22B ₃、-CHX^22B ₂、-CH₂X^22B、-OCX^22B ₃、-OCH₂X^22B、-OCHX^22B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^22B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^22B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^22B独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R^1C独立地为氢、-CX^1C ₃、-CHX^1C ₂、-CH₂X^1C、-CN、-COOH、-CONH₂、被R^20C取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^20C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^20C取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^20C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^20C取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^20C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1C独立地为氢、-CX^1C ₃、-CHX^1C ₂、-CH₂X^1C、-CN、-COOH、-CONH₂、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^1C独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^1C独立地为氢。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^1C独立地为未被取代的乙基。

R^20C独立地为侧氧基、卤素、-CX^20C ₃、-CHX^20C ₂、-CH₂X^20C、-OCX^20C ₃、-OCH₂X^20C、-OCHX^20C ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^21C取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^21C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^21C取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^21C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^21C取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^21C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^20C独立地为侧氧基、卤素、-CX^20C ₃、-CHX^20C ₂、-CH₂X^20C、-OCX^20C ₃、-OCH₂X^20C、-OCHX^20C ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^20C独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^20C独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^20C独立地为未被取代的乙基。

R^21C独立地为侧氧基、卤素、-CX^21C ₃、-CHX^21C ₂、-CH₂X^21C、-OCX^21C ₃、-OCH₂X^21C、-OCHX^21C ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^22C取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^22C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^22C取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^22C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^22C取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^22C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^21C独立地为侧氧基、卤素、-CX^21C ₃、-CHX^21C ₂、-CH₂X^21C、-OCX^21C ₃、-OCH₂X^21C、-OCHX^21C ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^21C独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^21C独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^21C独立地为未被取代的乙基。

R^22C独立地为侧氧基、卤素、-CX^22C ₃、-CHX^22C ₂、-CH₂X^22C、-OCX^22C ₃、-OCH₂X^22C、-OCHX^22C ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^22C独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^22C独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^22C独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R^1D独立地为氢、-CX^1D ₃、-CHX^1D ₂、-CH₂X^1D、-CN、-COOH、-CONH₂、被R^20D取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^20D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^20D取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^20D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^20D取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^20D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^1D独立地为氢、-CX^1D ₃、-CHX^1D ₂、-CH₂X^1D、-CN、-COOH、-CONH₂、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^1D独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^1D独立地为氢。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^1D独立地为未被取代的乙基。

R^20D独立地为侧氧基、卤素、-CX^20D ₃、-CHX^20D ₂、-CH₂X^20D、-OCX^20D ₃、-OCH₂X^20D、-OCHX^20D ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^21D取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^21D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^21D取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^21D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^21D取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^21D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^20D独立地为侧氧基、卤素、-CX^20D ₃、-CHX^20D ₂、-CH₂X^20D、-OCX^20D ₃、-OCH₂X^20D、-OCHX^20D ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^20D独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^20D独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^20D独立地为未被取代的乙基。

R^21D独立地为侧氧基、卤素、-CX^21D ₃、-CHX^21D ₂、-CH₂X^21D、-OCX^21D ₃、-OCH₂X^21D、-OCHX^21D ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^22D取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^22D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^22D取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^22D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^22D取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或被R^22D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^21D独立地为侧氧基、卤素、-CX^21D ₃、-CHX^21D ₂、-CH₂X^21D、-OCX^21D ₃、-OCH₂X^21D、-OCHX^21D ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^21D独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^21D独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^21D独立地为未被取代的乙基。

R^22D独立地为侧氧基、卤素、-CX^22D ₃、-CHX^22D ₂、-CH₂X^22D、-OCX^22D ₃、-OCH₂X^22D、-OCHX^22D ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₂、C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。X^22D独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^22D独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^22D独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，z1是0。在实施例中，z1是0并且所述化合物具有式在实施例中，z1是0并且所述化合物具有式在实施例中，z1是0并且所述化合物具有式

在实施例中，z1是0并且所述化合物具有式在实施例中，z1是0并且所述化合物具有式

在实施例中，z1是0并且所述化合物具有式

在实施例中，z1是0并且所述化合物具有式在实施例中，z1是0并且所述化合物具有式

在实施例中，z1是0并且所述化合物具有式

在实施例中，z1是1。在实施例中，z1是2。在实施例中，z1是3。在实施例中，z1是4。在实施例中，z1是5。

在实施例中，所述化合物具有下式：

其中R⁴为被取代或未被取代的C₁-C₈烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的C₁-C₈烷基。在实施例中，R⁴为被苯基取代的甲基。在实施例中，R⁴为未被取代的苯甲基。在实施例中，所述化合物具有下式：

其中R⁴为被取代或未被取代的C₁-C₈烷基。在实施例中，所述化合物具有下式：

其中R⁵为被取代或未被取代的C₁-C₈烷基。在实施例中，所述化合物具有下式：

其中环A独立地为被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；并且z30和z33独立地为0到10的整数。在实施例中，z30是0。在实施例中，z30是1。在实施例中，z30是2。在实施例中，z30是3。在实施例中，z30是4。在实施例中，z30是5。在实施例中，z30是6。在实施例中，z30是7。在实施例中，z30是8。在实施例中，z30是9。在实施例中，z30是10。在实施例中，z33是0。在实施例中，z33是1。在实施例中，z33是2。在实施例中，z33是3。在实施例中，z33是4。在实施例中，z33是5。在实施例中，z33是6。在实施例中，z33是7。在实施例中，z33是8。在实施例中，z33是9。在实施例中，z33是10。

在实施例中，所述化合物具有下式：

在实施例中，环A是被取代或未被取代的环烷基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的杂环烷基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的芳基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的(C₃-C₁₀)环烷基、被取代或未被取代的3到10元杂环烷基、被取代或未被取代的(C₆-C₁₀)芳基或被取代或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的(C₃-C₁₀)环烷基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的(C₆-C₁₀)芳基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的(C₃-C₆)环烷基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的苯基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的萘基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环A是被取代或未被取代的5元杂芳基。在实施例中，环A是被取代的5元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的5元杂芳基。

在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的(C₃-C₁₀)环烷基、被R³⁰取代或未被取代的5到10元杂环、被R³⁰取代或未被取代的(C₆-C₁₀)芳基或被R³⁰取代或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的(C₃-C₁₀)环烷基或被R³⁰取代或未被取代的5到10元杂环烷基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的(C₃-C₁₀)环烷基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的(C₆-C₁₀)芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的(C₃-C₆)环烷基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的苯基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的萘基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的噻吩基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的苯基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的苯并噻吩基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的萘基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的苯并呋喃基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的呋喃基。在实施例中，环A是被R³⁰取代或未被取代的吡咯基。

在实施例中，环A是被取代的环烷基。在实施例中，环A是被取代的杂环烷基。在实施例中，环A是被取代的芳基。在实施例中，环A是被取代的杂芳基。在实施例中，环A是被取代的(C₃-C₁₀)环烷基、被取代的3到10元杂环烷基、被取代的(C₆-C₁₀)芳基或被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被取代的(C₃-C₁₀)环烷基。在实施例中，环A是被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环A是被取代的(C₆-C₁₀)芳基。在实施例中，环A是被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被取代的(C₃-C₆)环烷基。在实施例中，环A是被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环A是被取代的苯基。在实施例中，环A是被取代的萘基。在实施例中，环A是被取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环A是被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的(C₃-C₁₀)环烷基、被R³⁰取代的5到10元杂环烷基、被R³⁰取代的(C₆-C₁₀)芳基或被R³⁰取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的(C₃-C₁₀)环烷基或被R³⁰取代的5到10元杂环烷基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的(C₃-C₁₀)环烷基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的(C₆-C₁₀)芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的(C₃-C₆)环烷基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的苯基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的萘基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的噻吩基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的苯基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的苯并噻吩基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的萘基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的苯并呋喃基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的呋喃基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的吡咯基。在实施例中，环A是被R³⁰取代的2,3-二氢-1H-茚基。

在实施例中，环A是未被取代的环烷基。在实施例中，环A是未被取代的杂环烷基。在实施例中，环A是未被取代的芳基。在实施例中，环A是未被取代的杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的(C₃-C₁₀)环烷基、未被取代的3到10元杂环烷基、未被取代的(C₆-C₁₀)芳基或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的(C₃-C₁₀)环烷基。在实施例中，环A是未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环A是未被取代的(C₆-C₁₀)芳基。在实施例中，环A是未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的(C₃-C₆)环烷基。在实施例中，环A是未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环A是未被取代的苯基。在实施例中，环A是未被取代的萘基。在实施例中，环A是未被取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的(C₃-C₁₀)环烷基、未被取代的5到10元杂环烷基、未被取代的(C₆-C₁₀)芳基或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的(C₃-C₁₀)环烷基或未被取代的5到10元杂环烷基。在实施例中，环A是未被取代的(C₃-C₁₀)环烷基。在实施例中，环A是未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环A是未被取代的(C₆-C₁₀)芳基。在实施例中，环A是未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的(C₃-C₆)环烷基。在实施例中，环A是未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环A是未被取代的苯基。在实施例中，环A是未被取代的萘基。在实施例中，环A是未被取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的噻吩基。在实施例中，环A是未被取代的苯基。在实施例中，环A是未被取代的苯并噻吩基。在实施例中，环A是未被取代的萘基。在实施例中，环A是未被取代的苯并呋喃基。在实施例中，环A是未被取代的呋喃基。在实施例中，环A是未被取代的吡咯基。

环A可以被一个R³⁰取代。环A可以被两个任选不同的R³⁰取代基取代。环A可以被三个任选不同的R³⁰取代基取代。环A可以被四个任选不同的R³⁰取代基取代。环A可以被五个任选不同的R³⁰取代基取代。环A可以被六个任选不同的R³⁰取代基取代。环A可以被七个任选不同的R³⁰取代基取代。环A可以被八个任选不同的R³⁰取代基取代。环A可以被九个任选不同的R³⁰取代基取代。环A可以被十个任选不同的R³⁰取代基取代。

在实施例中，L¹是键、被取代或未被取代的C₁-C₈亚烷基、被取代或未被取代的2到8元杂烷基，被取代或未被取代的C₃-C₈亚环烷基，被取代或未被取代的3到8元亚杂环烷基，被取代或未被取代的亚苯基或被取代或未被取代的5到6元亚杂芳基。在实施例中，L¹是键。

在实施例中，L¹是键。在实施例中，L¹是-S(O)₂-。在实施例中，L¹是-NR⁶-。在实施例中，L¹是-O-。在实施例中，L¹是-S-。在实施例中，L¹是-C(O)-。在实施例中，L¹是-C(O)NR⁶-。在实施例中，L¹是-NR⁶C(O)-。在实施例中，L¹是-NR⁶C(O)NH-。在实施例中，L¹是-NHC(O)NR⁶-。在实施例中，L¹是-C(O)O-。在实施例中，L¹是-OC(O)-。在实施例中，L¹是-NH-。在实施例中，L¹是-C(O)NH-。在实施例中，L¹是-NHC(O)-。在实施例中，L¹是-NHC(O)NH-。在实施例中，L¹是-CH₂-。在实施例中，L¹是-OCH₂-。在实施例中，L¹是-CH₂O-。在实施例中，L¹是-CH₂CH₂-。在实施例中，L¹是-NHCH₂-。在实施例中，L¹是-CH₂NH-。在实施例中，L¹是键。

在实施例中，L¹为键、-S(O)₂-、-NR⁴-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NR⁴-、-NR⁴C(O)-、-NR⁴C(O)NH-、-NHC(O)NR⁴-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被取代或未被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被取代或未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，L¹独立地为被取代或未被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，L¹独立地为被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚甲基。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚乙基。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚丙基。在实施例中，L¹独立地为未被取代的异亚丙基。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚叔丁基。在实施例中，L¹独立地为被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L¹独立地为被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L¹独立地为被取代或未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，L¹独立地为被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，L¹独立地为被取代或未被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，L¹独立地为被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，L¹独立地为被取代或未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，L¹独立地为被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，L¹独立地为被取代或未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，L¹独立地为被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，L¹独立地为键、-S(O)₂-、-N(R⁴)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-N(R⁴)C(O)NH-、-NHC(O)N(R⁴)-、-C(O)O-、-OC(O)-、被R³⁵取代或未被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R³⁵取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R³⁵取代或未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R³⁵取代或未被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R³⁵取代或未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或亚苯基)或被R³⁵取代或未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，L¹独立地为键、-S(O)₂-、-N(R⁴)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-N(R⁴)C(O)NH-、-NHC(O)N(R⁴)-、-C(O)O-、-OC(O)-、未被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或亚苯基)或未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚甲基。在实施例中，L¹独立地为未被取代的亚乙基。在实施例中，L¹独立地为被甲基取代的亚甲基。

R³⁵独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁵ ₃、-CHX³⁵ ₂、-CH₂X³⁵、-OCX³⁵ ₃、-OCH₂X³⁵、-OCHX³⁵ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R³⁶取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R³⁶取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R³⁶取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R³⁶取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R³⁶取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R³⁶取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R³⁵独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁵ ₃、-CHX³⁵ ₂、-CH₂X³⁵、-OCX³⁵ ₃、-OCH₂X³⁵、-OCHX³⁵ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X³⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R³⁵独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R³⁵独立地为未被取代的乙基。

R³⁶独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁶ ₃、-CHX³⁶ ₂、-CH₂X³⁶、-OCX³⁶ ₃、-OCH₂X³⁶、-OCHX³⁶ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、－NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R³⁷取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R³⁷取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R³⁷取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R³⁷取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R³⁷取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R³⁷取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R³⁶独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁶ ₃、-CHX³⁶ ₂、-CH₂X³⁶、-OCX³⁶ ₃、-OCH₂X³⁶、-OCHX³⁶ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X³⁶独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R³⁶独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R³⁶独立地为未被取代的乙基。

R³⁷独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁷ ₃、-CHX³⁷ ₂、-CH₂X³⁷、-OCX³⁷ ₃、-OCH₂X³⁷、-OCHX³⁷ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X³⁷独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R³⁷独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R³⁷独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R⁴独立地为氢、-CX⁴ ₃、-CHX⁴ ₂、-CH₂X⁴、-OCX⁴ ₃、-OCH₂X⁴、-OCHX⁴ ₂、-CN、-C(O)R^4A、-C(O)OR^4A、-C(O)NR^4AR^4B、-OR^4A、被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R⁴独立地为氢。在实施例中，R⁴独立地为-CX⁴ ₃。在实施例中，R⁴独立地为-CHX⁴ ₂。在实施例中，R⁴独立地为-CH₂X⁴。在实施例中，R⁴独立地为-CN。在实施例中，R⁴独立地为-C(O)R^4A。在实施例中，R⁴独立地为-C(O)-OR^4A。在实施例中，R⁴独立地为-C(O)NR^4AR^4B。在实施例中，R⁴独立地为-COOH。在实施例中，R⁴独立地为-CONH₂。在实施例中，R⁴独立地为-CF₃。在实施例中，R⁴独立地为-CHF₂。在实施例中，R⁴独立地为-CH₂F。在实施例中，R⁴独立地为-CH₃。在实施例中，R⁴独立地为-CH₂CH₃。在实施例中，R⁴独立地为-CH₂CH₂CH₃。在实施例中，R⁴独立地为-CH(CH₃)₂。在实施例中，R⁴独立地为-C(CH₃)₃。

在实施例中，R⁴独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的正丙基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的丁基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的正丁基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的戊基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的正戊基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的己基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的正己基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的庚基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的正庚基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的辛基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的正辛基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的苯甲基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的C₁-C₈烷基。在实施例中，R⁴独立地为被卤素取代的甲基。在实施例中，R⁴独立地为被卤素取代的乙基。在实施例中，R⁴独立地为被卤素取代的异丙基。在实施例中，R⁴独立地为被卤素取代的正丙基。在实施例中，R⁴独立地为被卤素取代的正丁基。在实施例中，R⁴独立地为被卤素取代的叔丁基。在实施例中，R¹独立地为被卤素取代的正戊基。在实施例中，R⁴独立地为被卤素取代的苯甲基。在实施例中，R⁴独立地为卤素取代C₁-C₈烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的2到7元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的2到8元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的2到9元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的2到10元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的3到10元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的4到10元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的5到10元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的7到10元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的8到10元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的7到9元杂烷基。

在实施例中，R⁴独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R⁴独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R⁴独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R⁴独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R⁴独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R⁴独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R⁴独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R⁴独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R⁴独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R⁴独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R⁴独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R⁴独立地为被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R^4A独立地为氢。在实施例中，R^4A独立地为-CX^4A ₃。在实施例中，R^4A独立地为-CHX^4A ₂。在实施例中，R^4A独立地为-CH₂X^4A。在实施例中，R^4A独立地为-CN。在实施例中，R^4A独立地为-COOH。在实施例中，R^4A独立地为-CONH₂。在实施例中，X^4A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。

在实施例中，R^4A独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^4A独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R^4A独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^4A独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^4A独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^4A独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^4A独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^4A独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^4A独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^4A独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^4A独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^4A独立地为被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R^4B独立地为氢。在实施例中，R^4B独立地为-CX^4B ₃。在实施例中，R^4B独立地为-CHX^4B ₂。在实施例中，R^4B独立地为-CH₂X^4B。在实施例中，R^4B独立地为-CN。在实施例中，R^4B独立地为-COOH。在实施例中，R^4B独立地为-CONH₂。在实施例中，X^4B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。

在实施例中，R^4B独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^4B独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R^4B独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^4B独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^4B独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^4B独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^4B独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^4B独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^4B独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^4B独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^4B独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^4B独立地为被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可接合以形成被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R⁴独立地为氢、-CX⁴ ₃、-CHX⁴ ₂、-CH₂X⁴、-CN、-COOH、-CONH₂、被R²⁹取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R²⁹取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R²⁹取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R²⁹取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R²⁹取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R²⁹取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R⁴独立地为氢、-CX⁴ ₃、-CHX⁴ ₂、-CH₂X⁴、-CN、-COOH、-CONH₂、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X⁴独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R⁴独立地为氢。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R⁴独立地为未被取代的乙基。

R²⁹独立地为侧氧基、卤素、-CX²⁹ ₃、-CHX²⁹ ₂、-CH₂X²⁹、-OCX²⁹ ₃、-OCH₂X²⁹、-OCHX²⁹ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R³⁰取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R³⁰取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R³⁰取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R³⁰取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R³⁰取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R³⁰取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R²⁹独立地为侧氧基、卤素、-CX²⁹ ₃、-CHX²⁹ ₂、-CH₂X²⁹、-OCX²⁹ ₃、-OCH₂X²⁹、-OCHX²⁹ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X²⁹独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R²⁹独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R²⁹独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R²⁹独立地为未被取代的苯基。

R³⁰独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁰ ₃、-CHX³⁰ ₂、-CH₂X³⁰、-OCX³⁰ ₃、-OCH₂X³⁰、-OCHX³⁰ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R³¹取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R³¹取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R³¹取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R³¹取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R³¹取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R³¹取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R³⁰独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁰ ₃、-CHX³⁰ ₂、-CH₂X³⁰、-OCX³⁰ ₃、-OCH₂X³⁰、-OCHX³⁰ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X³⁰独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R³⁰独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R³⁰独立地为未被取代的乙基。

R³¹独立地为侧氧基、卤素、-CX³¹ ₃、-CHX³¹ ₂、-CH₂X³¹、-OCX³¹ ₃、-OCH₂X³¹、-OCHX³¹ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X³¹独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R³¹独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R³¹独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R^4A独立地为氢、-CX^4A ₃、-CHX^4A ₂、-CH₂X^4A、-CN、-COOH、-CONH₂、被R^29A取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^29A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^29A取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^29A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^29A取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^29A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^4A独立地为氢、-CX^4A ₃、-CHX^4A ₂、-CH₂X^4A、-CN、-COOH、-CONH₂、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^4A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^4A独立地为氢。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^4A独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成被R^29A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或被R^29A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成被R^29A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。

R^29A独立地为侧氧基、卤素、-CX^29A ₃、-CHX^29A ₂、-CH₂X^29A、-OCX^29A ₃、-OCH₂X^29A、-OCHX^29A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^30A取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^30A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^30A取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^30A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^30A取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^30A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^29A独立地为侧氧基、卤素、-CX^29A ₃、-CHX^29A ₂、-CH₂X^29A、-OCX^29A ₃、-OCH₂X^29A、-OCHX^29A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^29A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^29A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^29A独立地为未被取代的乙基。

R^30A独立地为侧氧基、卤素、-CX^30A ₃、-CHX^30A ₂、-CH₂X^30A、-OCX^30A ₃、-OCH₂X^30A、-OCHX^30A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^31A-取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^31A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^31A取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^31A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^31A取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^31A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^30A独立地为侧氧基、卤素、-CX^30A ₃、-CHX^30A ₂、-CH₂X^30A、-OCX^30A ₃、-OCH₂X^30A、-OCHX^30A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^30A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^30A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^30A独立地为未被取代的乙基。

R^31A独立地为侧氧基、卤素、-CX^31A ₃、-CHX^31A ₂、-CH₂X^31A、-OCX^31A ₃、-OCH₂X^31A、-OCHX^31A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^31A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^31A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^31A独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R^4B独立地为氢、-CX^4B ₃、-CHX^4B ₂、-CH₂X^4B、-CN、-COOH、-CONH₂、被R^29B取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^29B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^29B取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^29B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^29B取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^29B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^4B独立地为氢、-CX^4B ₃、-CHX^4B ₂、-CH₂X^4B、-CN、-COOH、-CONH₂、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^4B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^4B独立地为氢。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^4B独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成被R^29B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或被R^29B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成被R^29B取代或被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。

R^29B独立地为侧氧基、卤素、-CX^29B ₃、-CHX^29B ₂、-CH₂X^29B、-OCX^29B ₃、-OCH₂X^29B、-OCHX^29B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^30B取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^30B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^30B取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^30B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^30B取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^30B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^29B独立地为侧氧基、卤素、-CX^29B ₃、-CHX^29B ₂、-CH₂X^29B、-OCX^29B ₃、-OCH₂X^29B、-OCHX^29B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^29B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^29B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^29B独立地为未被取代的乙基。

R^30B独立地为侧氧基、卤素、-CX^30B ₃、-CHX^30B ₂、-CH₂X^30B、-OCX^30B ₃、-OCH₂X^30B、-OCHX^30B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^31B取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^31B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^31B取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^31B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^31B取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^31B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^30B独立地为侧氧基、卤素、-CX^30B ₃、-CHX^30B ₂、-CH₂X^30B、-OCX^30B ₃、-OCH₂X^30B、-OCHX^30B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^30B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^30B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^30B独立地为未被取代的乙基。

R^31B独立地为侧氧基、卤素、-CX^31B ₃、-CHX^31B ₂、-CH₂X^31B、-OCX^31B ₃、-OCH₂X^31B、-OCHX^31B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^31B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^31B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^31B独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，L²是-NR⁵-或被取代或未被取代的杂环烷基，包括与E直接键结的环氮。在实施例中，L²是-NR⁵-。

在实施例中，L²为键。在实施例中，L²为-S(O)₂-。在实施例中，L²为-NR⁵-。在实施例中，L²为-O-。在实施例中，L²为-S-。在实施例中，L²为-C(O)-。在实施例中，L²为-C(O)NR⁵-。在实施例中，L²为-NR⁵C(O)-。在实施例中，L²为-NR⁵C(O)NH-。在实施例中，L²为-NHC(O)NR⁵-。在实施例中，L²为-C(O)O-。在实施例中，L²为-OC(O)-。在实施例中，L²为-NH-。在实施例中，L²为-C(O)NH-。在实施例中，L²为-NHC(O)-。在实施例中，L²为-NHC(O)NH-。在实施例中，L²为-CH₂-。在实施例中，L²为-OCH₂-。在实施例中，L²为-CH₂O-。在实施例中，L²为-NHCH₂-。在实施例中，L²为-CH₂NH-。

在实施例中，L²为键、-S(O)₂-、-NR⁵-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NR⁵-、-NR⁴C(O)-、-NR⁵C(O)NH-、-NHC(O)NR⁵-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被取代或未被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被取代或未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，L²独立地为被取代或未被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，L²独立地为被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，L²独立地为被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚甲基。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚乙基。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚丙基。在实施例中，L²独立地为未被取代的异亚丙基。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚叔丁基。在实施例中，L²独立地为被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L²独立地为被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，L²独立地为被取代或未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，L²独立地为被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，L²独立地为被取代或未被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，L²独立地为被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，L²独立地为被取代或未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，L²独立地为被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，L²独立地为被取代或未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，L²独立地为被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，L²独立地为键、-S(O)₂-、-N(R⁵)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R⁵)-、-N(R⁵)C(O)-、-N(R⁵)C(O)NH-、-NHC(O)N(R⁵)-、-C(O)O-、-OC(O)-、被R³⁸取代或未被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R³⁸取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R³⁸取代或未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R³⁸取代或未被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R³⁸取代或未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或亚苯基)或被R³⁸取代或未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，L²独立地为键、-S(O)₂-、-N(R⁵)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(R⁵)-、-N(R⁵)C(O)-、-N(R⁵)C(O)NH-、-NHC(O)N(R⁵)-、-C(O)O-、-OC(O)-、未被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的亚杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或亚苯基)或未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚甲基。在实施例中，L²独立地为未被取代的亚乙基。在实施例中，L²独立地为被甲基取代的亚甲基。

R³⁸独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁸ ₃、-CHX³⁸ ₂、-CH₂X³⁸、-OCX³⁸ ₃、-OCH₂X³⁸、-OCHX³⁸ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R³⁹取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R³⁹取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R³⁹取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R³⁹取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R³⁹取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R³⁹取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R³⁸独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁸ ₃、-CHX³⁸ ₂、-CH₂X³⁸、-OCX³⁸ ₃、-OCH₂X³⁸、-OCHX³⁸ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X³⁸独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R³⁸独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R³⁸独立地为未被取代的乙基。

R³⁹独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁹ ₃、-CHX³⁹ ₂、-CH₂X³⁹、-OCX³⁹ ₃、-OCH₂X³⁹、-OCHX³⁹ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R⁴⁰取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R⁴⁰取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R⁴⁰取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R⁴⁰取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R⁴⁰取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R⁴⁰取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R³⁹独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁹ ₃、-CHX³⁹ ₂、-CH₂X³⁹、-OCX³⁹ ₃、-OCH₂X³⁹、-OCHX³⁹ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X³⁹独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R³⁹独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R³⁹独立地为未被取代的乙基。

R⁴⁰独立地为侧氧基、卤素、-CX⁴⁰ ₃、-CHX⁴⁰ ₂、-CH₂X⁴⁰、-OCX⁴⁰ ₃、-OCH₂X⁴⁰、-OCHX⁴⁰ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X⁴⁰独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R⁴⁰独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R⁴⁰独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R⁵为氢、被取代或未被取代的C₁-C₆烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R⁵为氢或未被取代的C₁-C₃烷基。在实施例中，R⁵为氢、未被取代的甲基、未被取代的乙基、未被取代的己基或未被取代的苯甲基。在实施例中，R⁵为氢。

在实施例中，R⁵独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的正丙基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的丁基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的正丁基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的戊基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的正戊基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的己基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的正己基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的庚基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的正庚基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的辛基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的正辛基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的苯甲基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的C₁-C₈烷基。在实施例中，R⁵独立地为被卤素取代的甲基。在实施例中，R⁵独立地为被卤素取代的乙基。在实施例中，R⁵独立地为被卤素取代的异丙基。在实施例中，R⁵独立地为被卤素取代的正丙基。在实施例中，R⁵独立地为被卤素取代的正丁基。在实施例中，R⁵独立地为被卤素取代的叔丁基。在实施例中，R¹独立地为被卤素取代的正戊基。在实施例中，R⁵独立地为被卤素取代的苯甲基。在实施例中，R⁵独立地为被卤素取代的C₁-C₈烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的2到7元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的2到8元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的2到9元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的2到10元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的3到10元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的4到10元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的5到10元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的7到10元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的8到10元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的7到9元杂烷基。

在实施例中，R⁵独立地为氢、-CX⁵ ₃、-CHX⁵ ₂、-CH₂X⁵、-OCX⁵ ₃、-OCH₂X⁵、-OCHX⁵ ₂、-CN、-C(O)R^5A、-C(O)OR^5A、-C(O)NR^5AR^5B、-OR^5A、被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R⁵独立地为氢。在实施例中，R⁵独立地为-CX⁵ ₃。在实施例中，R⁵独立地为-CHX⁵ ₂。在实施例中，R⁵独立地为-CH₂X⁵。在实施例中，R⁵独立地为-CN。在实施例中，R⁵独立地为-C(O)R^5A。在实施例中，R⁵独立地为-C(O)-OR^5A。在实施例中，R⁵独立地为-C(O)NR^5AR^5B。在实施例中，R⁵独立地为-COOH。在实施例中，R⁵独立地为-CONH₂。在实施例中，R⁵独立地为-CF₃。在实施例中，R⁵独立地为-CHF₂。在实施例中，R⁵独立地为-CH₂F。在实施例中，R⁵独立地为-CH₃。在实施例中，R⁵独立地为-CH₂CH₃。在实施例中，R⁵独立地为-CH₂CH₂CH₃。在实施例中，R⁵独立地为-CH(CH₃)₂。在实施例中，R⁵独立地为-C(CH₃)₃。

在实施例中，R⁵独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R⁵独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R⁵独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R⁵独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R⁵独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R⁵独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R⁵独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R⁵独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R⁵独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R⁵独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R⁵独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R⁵独立地为被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R^5A独立地为氢。在实施例中，R^5A独立地为-CX^5A ₃。在实施例中，R^5A独立地为-CHX^5A ₂。在实施例中，R^5A独立地为-CH₂X^5A。在实施例中，R^5A独立地为-CN。在实施例中，R^5A独立地为-COOH。在实施例中，R^5A独立地为-CONH₂。在实施例中，X^5A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。

在实施例中，R^5A独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^5A独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R^5A独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^5A独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^5A独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^5A独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^5A独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^5A独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^5A独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^5A独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^5A独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^5A独立地为被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R^5B独立地为氢。在实施例中，R^5B独立地为-CX^5B ₃。在实施例中，R^5B独立地为-CHX^5B ₂。在实施例中，R^5B独立地为-CH₂X^5B。在实施例中，R^5B独立地为-CN。在实施例中，R^5B独立地为-COOH。在实施例中，R^5B独立地为-CONH₂。在实施例中，X^5B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。

在实施例中，R^5B独立地为被取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^5B独立地为被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的乙基。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的丙基。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的异丙基。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的叔丁基。在实施例中，R^5B独立地为被取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^5B独立地为被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)。在实施例中，R^5B独立地为被取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^5B独立地为被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)。在实施例中，R^5B独立地为被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^5B独立地为被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，R^5B独立地为被取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^5B独立地为被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)。在实施例中，R^5B独立地为被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^5B独立地为被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可接合以形成被取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可接合以形成被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^5A和R^5B取代基与同一氮原子键结可接合以形成未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。

在实施例中，R⁵独立地为氢、-CX⁵ ₃、-CHX⁵ ₂、-CH₂X⁵、-CN、-COOH、-CONH₂、被R³²取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R³²取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R³²取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R³²取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R³²取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R³²取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R⁵独立地为氢、-CX⁵ ₃、-CHX⁵ ₂、-CH₂X⁵、-CN、-COOH、-CONH₂、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R⁵独立地为氢。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R⁵独立地为未被取代的乙基。

R³²独立地为侧氧基、卤素、-CX³² ₃、-CHX³² ₂、-CH₂X³²、-OCX³² ₃、-OCH₂X³²、-OCHX³² ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R³³取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R³³取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R³³取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R³³取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R³³取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R³³取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R³²独立地为侧氧基、卤素、-CX³² ₃、-CHX³² ₂、-CH₂X³²、-OCX³² ₃、-OCH₂X³²、-OCHX³² ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X³²独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R³²独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R³²独立地为未被取代的乙基。

R³³独立地为侧氧基、卤素、-CX³³ ₃、-CHX³³ ₂、-CH₂X³³、-OCX³³ ₃、-OCH₂X³³、-OCHX³³ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R³⁴取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R³⁴取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R³⁴取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R³⁴取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R³⁴取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R³⁴取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R³³独立地为侧氧基、卤素、-CX³³ ₃、-CHX³³ ₂、-CH₂X³³、-OCX³³ ₃、-OCH₂X³³、-OCHX³³ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X³³独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R³³独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R³³独立地为未被取代的乙基。

R³⁴独立地为侧氧基、卤素、-CX³⁴ ₃、-CHX³⁴ ₂、-CH₂X³⁴、-OCX³⁴ ₃、-OCH₂X³⁴、-OCHX³⁴ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、－NHNH₂、－ONH₂、－NHC＝(O)NHNH₂、－NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X³⁴独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R³⁴独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R³⁴独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R^5A独立地为氢、-CX^5A ₃、-CHX^5A ₂、-CH₂X^5A、-CN、-COOH、-CONH₂、被R^32A取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^32A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^32A取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^32A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^32A取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^32A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^5A独立地为氢、-CX^5A ₃、-CHX^5A ₂、-CH₂X^5A、-CN、-COOH、-CONH₂、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^5A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^5A独立地为氢。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^5A独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R^5A and R^5B取代基与同一氮原子键结可任选地接合以形成被R^32A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或被R^32A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可任选地接合以形成被R^32A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。

R^32A独立地为侧氧基、卤素、-CX^32A ₃、-CHX^32A ₂、-CH₂X^32A、-OCX^32A ₃、-OCH₂X^32A、-OCHX^32A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^33A取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^33A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^33A取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^33A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^33A取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^33A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^32A独立地为侧氧基、卤素、-CX^32A ₃、-CHX^32A ₂、-CH₂X^32A、-OCX^32A ₃、-OCH₂X^32A、-OCHX^32A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^32A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^32A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^32A独立地为未被取代的乙基。

R^33A独立地为侧氧基、卤素、-CX^33A ₃、-CHX^33A ₂、-CH₂X^33A、-OCX^33A ₃、-OCH₂X^33A、-OCHX^33A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^34A取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^34A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^34A取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^34A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^34A取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^34A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^33A独立地为侧氧基、卤素、-CX^33A ₃、-CHX^33A ₂、-CH₂X^33A、-OCX^33A ₃、-OCH₂X^33A、-OCHX^33A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^33A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^33A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^33A独立地为未被取代的乙基。

R^34A独立地为侧氧基、卤素、-CX^34A ₃、-CHX^34A ₂、-CH₂X^34A、-OCX^34A ₃、-OCH₂X^34A、-OCHX^34A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^34A独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^34A独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^34A独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，R^5B独立地为氢、-CX^5B ₃、-CHX^5B ₂、-CH₂X^5B、-CN、-COOH、-CONH₂、被R^32B取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^32B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^32B取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^32B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^32B取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^32B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^5B独立地为氢、-CX^5B ₃、-CHX^5B ₂、-CH₂X^5B、-CN、-COOH、-CONH₂、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^5B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^5B独立地为氢。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^5B独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可任选地接合以形成被R^32B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或被R^32B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可任选地接合以形成被R^32B取代或被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。在实施例中，与同一氮原子键结的R^5A和R^5B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)。

R^32B独立地为侧氧基、卤素、-CX^32B ₃、-CHX^32B ₂、-CH₂X^32B、-OCX^32B ₃、-OCH₂X^32B、-OCHX^32B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、－NHC＝(O)NHNH₂、－NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^33B取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^33B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^33B取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^33B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^33B取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^33B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^32B独立地为侧氧基、卤素、-CX^32B ₃、-CHX^32B ₂、-CH₂X^32B、-OCX^32B ₃、-OCH₂X^32B、-OCHX^32B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、－NHNH₂、－ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^32B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^32B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^32B独立地为未被取代的乙基。

R^33B独立地为侧氧基、卤素、-CX^33B ₃、-CHX^33B ₂、-CH₂X^33B、-OCX^33B ₃、-OCH₂X^33B、-OCHX^33B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、被R^34B取代或未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被R^34B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被R^34B取代或未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被R^34B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被R^34B取代或未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被R^34B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施例中，R^33B独立地为侧氧基、卤素、-CX^33B ₃、-CHX^33B ₂、-CH₂X^33B、-OCX^33B ₃、-OCH₂X^33B、-OCHX^33B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^33B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^33B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^33B独立地为未被取代的乙基。

R^34B独立地为侧氧基、卤素、-CX^34B ₃、-CHX^34B ₂、-CH₂X^34B、-OCX^34B ₃、-OCH₂X^34B、-OCHX^34B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未被取代的环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未被取代的芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。X^34B独立地为-F、-Cl、-Br或-I。在实施例中，R^34B独立地为未被取代的甲基。在实施例中，R^34B独立地为未被取代的乙基。

在实施例中，X是-F。在实施例中，X是-Cl。在实施例中，X是-Br。在实施例中，X是-I。在实施例中，X¹是-F。在实施例中，X¹是-Cl。在实施例中，X¹是-Br。在实施例中，X¹是-I。在实施例中，X²是-F。在实施例中，X²是-Cl。在实施例中，X²是-Br。在实施例中，X²是-I。在实施例中，X⁴是-F。在实施例中，X⁴是-Cl。在实施例中，X⁴是-Br。在实施例中，X⁴是-I。在实施例中，X⁵是-F。在实施例中，X⁵是-Cl。在实施例中，X⁵是-Br。在实施例中，X⁵是-I。

在实施例中，n1是0。在实施例中，n1是1。在实施例中，n1是2。在实施例中，n1是3。在实施例中，n1是4。在实施例中，n2是0。在实施例中，n2是1。在实施例中，n2是2。在实施例中，n2是3。在实施例中，n2是4。在实施例中，n4是0。在实施例中，n4是1。在实施例中，n4是2。在实施例中，n4是3。在实施例中，n4是4。在实施例中，n5是0。在实施例中，n5是1。在实施例中，n5是2。在实施例中，n5是3。在实施例中，n5是4。

在实施例中，m1是1。在实施例中，m1是2。在实施例中，m2是1。在实施例中，m2是2。在实施例中，m4是1。在实施例中，m4是2。在实施例中，m5是1。在实施例中，m5是2。

在实施例中，v1是1。在实施例中，v1是2。在实施例中，v2是1。在实施例中，v2是2。在实施例中，v4是1。在实施例中，v4是2。在实施例中，v5是1。在实施例中，v5是2。

在实施例中，E为共价半胱氨酸修饰部分。

在实施例中，E是：

R¹⁵独立地为氢、卤素、CX¹⁵ ₃、-CHX¹⁵ ₂、-CH₂X¹⁵、-CN、-SO_n15R^15D、-SO_v15NR^15AR^15B、-NHNR^15AR^15B、-ONR^15AR^15B、-NHC＝(O)NHNR^15AR^15B、-NHC(O)NR^15AR^15B、-N(O)_m15、-NR^15AR^15B、-C(O)R^15C、-C(O)-OR^15C、-C(O)NR^15AR^15B、-OR^15D、-NR^15ASO₂R^15D、-NR^15AC(O)R^15C、-NR^15AC(O)OR^15C、-NR^15AOR^15C、-OCX¹⁵ ₃、-OCHX¹⁵ ₂、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基。R¹⁶独立地为氢、卤素、CX¹⁶ ₃、-CHX¹⁶ ₂、-CH₂X¹⁶、-CN、-SO_n16R^16D、-SO_v16NR^16AR^16B、-NHNR^16AR^16B、-ONR^16AR^16B、-NHC＝(O)NHNR^16AR^16B、-NHC(O)NR^16AR^16B、-N(O)_m16、-NR^16AR^16B、-C(O)R^16C、-C(O)-OR^16C、-C(O)NR^16AR^16B、-OR^16D、-NR^16ASO₂R^16D、-NR^16AC(O)R^16C、-NR^16AC(O)OR^16C、-NR^16AOR^16C、-OCX¹⁶ ₃、-OCHX¹⁶ ₂、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基。R¹⁷独立地为氢、卤素、CX¹⁷ ₃、-CHX¹⁷ ₂、-CH₂X¹⁷、-CN、-SO_n17R^17D、-SO_v17NR^17AR^17B、-NHNR^17AR^17B、－ONR^17AR^17B、－NHC＝(O)NHNR^17AR^17B、-NHC(O)NR^17AR^17B、-N(O)_m17、-NR^17AR^17B、-C(O)R^17C、-C(O)-OR^17C、-C(O)NR^17AR^17B、-OR^17D、-NR^17ASO₂R^17D、-NR^17AC(O)R^17C、-NR^17AC(O)OR^17C、-NR^17AOR^17C、-OCX¹⁷ ₃、-OCHX¹⁷ ₂、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基。R¹⁸独立地为氢、-CX¹⁸ ₃、-CHX¹⁸ ₂、-CH₂X¹⁸、-C(O)R^18C、-C(O)OR^18C、-C(O)NR^18AR^18B、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基。

每一个R^15A、R^15B、R^15C、R^15D、R^16A、R^16B、R^16C、R^16D、R^17A、R^17B、R^17C、R^17D、R^18A、R^18B、R^18C、R^18D独立地为氢、-CX₃、-CN、-COOH、-CONH₂、-CHX₂、-CH₂X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^15A和R^15B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^16A和R^16B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^17A和R^17B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^18A和R^18B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。每一个X、X¹⁵、X¹⁶、X¹⁷和X¹⁸独立地为-F、-Cl、-Br或-I。符号n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地为0到4的整数。符号m15、m16和m17独立地为1到2之间的整数。

在实施例中，E是：

并且X¹⁷是-Cl。在实施例中，E是：

在实施例中，X¹⁷是-Cl。

在实施例中，E是：

并且R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地为氢。在实施例中，E是：

在实施例中，R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地为氢。

在实施例中，E是：R¹⁵独立地为氢；R¹⁶独立地为氢或-CH₂NR^16AR^16B；R¹⁷独立地为氢；并且R^16A和R^16B独立地为氢或未被取代的烷基。在实施例中，E是：

在实施例中，R¹⁵独立地为氢。在实施例中，R¹⁶独立地为氢或-CH₂NR^16AR^16B。在实施例中，R¹⁷独立地为氢。在实施例中，R^16A和R^16B独立地为氢或未被取代的烷基。在实施例中，R^16A和R^16B独立地为未被取代的甲基。

在实施例中，E是：在实施例中，E是：在实施例中，E是：

在实施例中，E是：

在实施例中，E是：在实施例中，E是：

在实施例中，E是：

X可独立地为-F。X可独立地为-Cl。X可独立地为-Br。X可独立地为-I。X¹⁵可独立地为-F。X¹⁵可独立地为-Cl。X¹⁵可独立地为-Br。X¹⁵可独立地为-I。X¹⁶可独立地为-F。X¹⁶可独立地为-Cl。X¹⁶可独立地为-Br。X¹⁶可独立地为-I。X¹⁷可独立地为-F。X¹⁷可独立地为-Cl。X¹⁷可独立地为-Br。X¹⁷可独立地为-I。X¹⁸可独立地为-F。X¹⁸可独立地为-Cl。X¹⁸可独立地为-Br。X¹⁸可独立地为-I。n15可独立地为0。n15可独立地为1。n15可独立地为2。n15可独立地为3。n15可独立地为4。n16可独立地为0。n16可独立地为1。n16可独立地为2。n16可独立地为3。n16可独立地为4。n17可独立地为0。n17可独立地为1。n17可独立地为2。n17可独立地为3。n17可独立地为4。v15可独立地为0。v15可独立地为1。v15可独立地为2。v15可独立地为3。v15可独立地为4。v16可独立地为0。v16可独立地为1。v16可独立地为2。v16可独立地为3。v16可独立地为4。v17可独立地为0。v17可独立地为1。v17可独立地为2。v17可独立地为3。v17可独立地为4。m15可独立地为1。m15可独立地为2。m16可独立地为1。m16可独立地为2。m17可独立地为1。m17可独立地为2。

在实施例中，R¹⁵为氢。在实施例中，R¹⁵为卤素。在实施例中，R¹⁵为CX¹⁵ ₃。在实施例中，R¹⁵为-CHX¹⁵ ₂。在实施例中，R¹⁵为-CH₂X¹⁵。在实施例中，R¹⁵为-CN。在实施例中，R¹⁵为-SO_n15R^15D。在实施例中，R¹⁵为-SO_v15NR^15AR^15B。在实施例中，R¹⁵为-NHNR^15AR^15B。在实施例中，R¹⁵为-ONR^15AR^15B。在实施例中，R¹⁵为-NHC＝(O)NHNR^15AR^15B。在实施例中，R¹⁵为-NHC(O)NR^15AR^15B。在实施例中，R¹⁵为-N(O)_m15。在实施例中，R¹⁵为-NR^15AR^15B。在实施例中，R¹⁵为-C(O)R^15C。在实施例中，R¹⁵为-C(O)-OR^15C。在实施例中，R¹⁵为-C(O)NR^15AR^15B。在实施例中，R¹⁵为-OR^15D。在实施例中，R¹⁵为-NR^15ASO₂R^15D。在实施例中，R¹⁵为-NR^15AC(O)R^15C。在实施例中，R¹⁵为-NR^15AC(O)OR^15C。在实施例中，R¹⁵为-NR^15AOR^15C。在实施例中，R¹⁵为-OCX¹⁵ ₃。在实施例中，R¹⁵为-OCHX¹⁵ ₂。在实施例中，R¹⁵为被取代或未被取代的烷基。在实施例中，R¹⁵为被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁵为被取代或未被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁵为被取代或未被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁵为被取代或未被取代的芳基。在实施例中，R¹⁵为被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁵为被取代的烷基。在实施例中，R¹⁵为被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁵为被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁵为被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁵为被取代的芳基。在实施例中，R¹⁵为被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的烷基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的芳基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的甲基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的乙基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的丙基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的异丙基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的丁基。在实施例中，R¹⁵为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^15A为氢。在实施例中，R^15A为-CX₃。在实施例中，R^15A为-CN。在实施例中，R^15A为-COOH。在实施例中，R^15A为-CONH₂。在实施例中，R^15A为-CHX₂。在实施例中，R^15A为-CH₂X。在实施例中，R^15A为未被取代的甲基。在实施例中，R^15A为未被取代的乙基。在实施例中，R^15A为未被取代的丙基。在实施例中，R^15A为未被取代的异丙基。在实施例中，R^15A为未被取代的丁基。在实施例中，R^15A为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^15B为氢。在实施例中，R^15B为-CX₃。在实施例中，R^15B为-CN。在实施例中，R^15B为-COOH。在实施例中，R^15B为-CONH₂。在实施例中，R^15B为-CHX₂。在实施例中，R^15B为-CH₂X。在实施例中，R^15B为未被取代的甲基。在实施例中，R^15B为未被取代的乙基。在实施例中，R^15B为未被取代的丙基。在实施例中，R^15B为未被取代的异丙基。在实施例中，R^15B为未被取代的丁基。在实施例中，R^15B为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^15C为氢。在实施例中，R^15C为-CX₃。在实施例中，R^15C为-CN。在实施例中，R^15C为-COOH。在实施例中，R^15C为-CONH₂。在实施例中，R^15C为-CHX₂。在实施例中，R^15C为-CH₂X。在实施例中，R^15C为未被取代的甲基。在实施例中，R^15C为未被取代的乙基。在实施例中，R^15C为未被取代的丙基。在实施例中，R^15C为未被取代的异丙基。在实施例中，R^15C为未被取代的丁基。在实施例中，R^15C为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^15D为氢。在实施例中，R^15D为-CX₃。在实施例中，R^15D为-CN。在实施例中，R^15D为-COOH。在实施例中，R^15D为-CONH₂。在实施例中，R^15D为-CHX₂。在实施例中，R^15D为-CH₂X。在实施例中，R^15D为未被取代的甲基。在实施例中，R^15D为未被取代的乙基。在实施例中，R^15D为未被取代的丙基。在实施例中，R^15D为未被取代的异丙基。在实施例中，R^15D为未被取代的丁基。在实施例中，R^15D为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R¹⁵独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX¹⁵ ₃、-CHX¹⁵ ₂、-OCH₂X¹⁵、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX¹⁵ ₃、-OCHX¹⁵ ₂、被R⁷²取代或未被取代的烷基、被R⁷²取代或未被取代的杂烷基、被R⁷²取代或未被取代的环烷基、被R⁷²取代或未被取代的杂环烷基、被R⁷²取代或未被取代的芳基或被R⁷²取代或未被取代的杂芳基。X¹⁵是卤素。在实施例中，X¹⁵是F。

R⁷²独立地为侧氧基、卤素、-CX⁷² ₃、-CHX⁷² ₂、-OCH₂X⁷²、-OCHX⁷² ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX⁷² ₃、-OCHX⁷² ₂、被R⁷³取代或未被取代的烷基、被R⁷³取代或未被取代的杂烷基、被R⁷³取代或未被取代的环烷基、被R⁷³取代或未被取代的杂环烷基、被R⁷³取代或未被取代的芳基或被R⁷³取代或未被取代的杂芳基。X⁷²是卤素。在实施例中，X⁷²是F。

R⁷³独立地为侧氧基、卤素、-CX⁷³ ₃、-CHX⁷³ ₂、-OCH₂X⁷³、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX⁷³ ₃、-OCHX⁷³ ₂、被R⁷⁴取代或未被取代的烷基、被R⁷⁴取代或未被取代的杂烷基、被R⁷⁴取代或未被取代的环烷基、被R⁷⁴取代或未被取代的杂环烷基、被R⁷⁴取代或未被取代的芳基或被R⁷⁴取代或未被取代的杂芳基。X⁷³是卤素。在实施例中，X⁷³是F。

在实施例中，R^15A独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^15A ₃、-CHX^15A ₂、-OCH₂X^15A、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^15A ₃、-OCHX^15A ₂、被R^72A取代或未被取代的烷基、被R^72A取代或未被取代的杂烷基、被R^72A取代或未被取代的环烷基、被R^72A取代或未被取代的杂环烷基、被R^72A取代或未被取代的芳基或被R^72A取代或未被取代的杂芳基。X^15A是卤素。在实施例中，X^15A是F。

R^72A独立地为侧氧基、卤素、-CX^72A ₃、-CHX^72A ₂、-OCH₂X^72A、-OCHX^72A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^72A ₃、-OCHX^72A ₂、被R^73A取代或未被取代的烷基、被R^73A取代或未被取代的杂烷基、被R^73A取代或未被取代的环烷基、被R^73A取代或未被取代的杂环烷基、被R^73A取代或未被取代的芳基或被R^73A取代或未被取代的杂芳基。X^72A是卤素。在实施例中，X^72A是F。

R^73A独立地为侧氧基、卤素、-CX^73A ₃、-CHX^73A ₂、-OCH₂X^73A、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^73A ₃、-OCHX^73A ₂、被R^74A取代或未被取代的烷基、被R^74A取代或未被取代的杂烷基、被R^74A取代或未被取代的环烷基、被R^74A取代或未被取代的杂环烷基、被R^74A取代或未被取代的芳基或被R^74A取代或未被取代的杂芳基。X^73A是卤素。在实施例中，X^73A是F。

在实施例中，R^15B独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^15B ₃、-CHX^15B ₂、-OCH₂X^15B、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^15B ₃、-OCHX^15B ₂、被R^72B取代或未被取代的烷基、被R^72B取代或未被取代的杂烷基、被R^72B取代或未被取代的环烷基、被R^72B取代或未被取代的杂环烷基、被R^72B取代或未被取代的芳基或被R^72B取代或未被取代的杂芳基。X^15B是卤素。在实施例中，X^15B是F。

R^72B独立地为侧氧基、卤素、-CX^72B ₃、-CHX^72B ₂、-OCH₂X^72B、-OCHX^72B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^72B ₃、-OCHX^72B ₂、被R^73B取代或未被取代的烷基、被R^73B取代或未被取代的杂烷基、被R^73B取代或未被取代的环烷基、被R^73B取代或未被取代的杂环烷基、被R^73B取代或未被取代的芳基或被R^73B取代或未被取代的杂芳基。X^72B是卤素。在实施例中，X^72B是F。

R^73B独立地为侧氧基、卤素、-CX^73B ₃、-CHX^73B ₂、-OCH₂X^73B、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^73B ₃、-OCHX^73B ₂、被R^74B取代或未被取代的烷基、被R^74B取代或未被取代的杂烷基、被R^74B取代或未被取代的环烷基、被R^74B取代或未被取代的杂环烷基、被R^74B取代或未被取代的芳基或被R^74B取代或未被取代的杂芳基。X^73B是卤素。在实施例中，X^73B是F。

在实施例中，R^15C独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^15C ₃、-CHX^15C ₂、-OCH₂X^15C、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^15C ₃、-OCHX^15C ₂、被R^72C取代或未被取代的烷基、被R^72C取代或未被取代的杂烷基、被R^72C取代或未被取代的环烷基、被R^72C取代或未被取代的杂环烷基、被R^72C取代或未被取代的芳基或被R^72C取代或未被取代的杂芳基。X^15C是卤素。在实施例中，X^15C是F。

R^72C独立地为侧氧基、卤素、-CX^72C ₃、-CHX^72C ₂、-OCH₂X^72C、-OCHX^72C ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^72C ₃、-OCHX^72C ₂、被R^73C取代或未被取代的烷基、被R^73C取代或未被取代的杂烷基、被R^73C取代或未被取代的环烷基、被R^73C取代或未被取代的杂环烷基、被R^73C取代或未被取代的芳基或被R^73C取代或未被取代的杂芳基。X^72C是卤素。在实施例中，X^72C是F。

R^73C独立地为侧氧基、卤素、-CX^73C ₃、-CHX^73C ₂、-OCH₂X^73C、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^73C ₃、-OCHX^73C ₂、被R^74C取代或未被取代的烷基、被R^74C取代或未被取代的杂烷基、被R^74C取代或未被取代的环烷基、被R^74C取代或未被取代的杂环烷基、被R^74C取代或未被取代的芳基或被R^74C取代或未被取代的杂芳基。X^73C是卤素。在实施例中，X^73C是F。

在实施例中，R^15D独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^15D ₃、-CHX^15D ₂、-OCH₂X^15D、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^15D ₃、-OCHX^15D ₂、被R^72D取代或未被取代的烷基、被R^72D取代或未被取代的杂烷基、被R^72D取代或未被取代的环烷基、被R^72D取代或未被取代的杂环烷基、被R^72D取代或未被取代的芳基或被R^72D取代或未被取代的杂芳基。X^15D是卤素。在实施例中，X^15D是F。

R^72D独立地为侧氧基、卤素、-CX^72D ₃、-CHX^72D ₂、-OCH₂X^72D、-OCHX^72D ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^72D ₃、-OCHX^72D ₂、被R^73D取代或未被取代的烷基、被R^73D取代或未被取代的杂烷基、被R^73D取代或未被取代的环烷基、被R^73D取代或未被取代的杂环烷基、被R^73D取代或未被取代的芳基或被R^73D取代或未被取代的杂芳基。X^72D是卤素。在实施例中，X^72D是F。

R^73D独立地为侧氧基、卤素、-CX^73D ₃、-CHX^73D ₂、-OCH₂X^73D、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^73D ₃、-OCHX^73D ₂、被R^74D取代或未被取代的烷基、被R^74D取代或未被取代的杂烷基、被R^74D取代或未被取代的环烷基、被R^74D取代或未被取代的杂环烷基、被R^74D取代或未被取代的芳基或被R^74D取代或未被取代的杂芳基。X^73D是卤素。在实施例中，X^73D是F。

在实施例中，R¹⁶为氢。在实施例中，R¹⁶为卤素。在实施例中，R¹⁶为CX¹⁶ ₃。在实施例中，R¹⁶为-CHX¹⁶ ₂。在实施例中，R¹⁶为-CH₂X¹⁶。在实施例中，R¹⁶为-CN。在实施例中，R¹⁶为-SO_n16R^16D。在实施例中，R¹⁶为-SO_v16NR^16AR^16B。在实施例中，R¹⁶为-NHNR^16AR^16B。在实施例中，R¹⁶为-ONR^16AR^16B。在实施例中，R¹⁶为-NHC＝(O)NHNR^16AR^16B。在实施例中，R¹⁶为-NHC(O)NR^16AR^16B。在实施例中，R¹⁶为-N(O)_m16。在实施例中，R¹⁶为-NR^16AR^16B。在实施例中，R¹⁶为-C(O)R^16C。在实施例中，R¹⁶为-C(O)-OR^16C。在实施例中，R¹⁶为-C(O)NR^16AR^16B。在实施例中，R¹⁶为-OR^16D。在实施例中，R¹⁶为-NR^16ASO₂R^16D。在实施例中，R¹⁶为-NR^16AC(O)R^16C。在实施例中，R¹⁶为-NR^16AC(O)OR^16C。在实施例中，R¹⁶为-NR^16AOR^16C。在实施例中，R¹⁶为-OCX¹⁶ ₃。在实施例中，R¹⁶为-OCHX¹⁶ ₂。在实施例中，R¹⁶为被取代或未被取代的烷基。在实施例中，R¹⁶为被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁶为被取代或未被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁶为被取代或未被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁶为被取代或未被取代的芳基。在实施例中，R¹⁶为被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁶为被取代的烷基。在实施例中，R¹⁶为被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁶为被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁶为被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁶为被取代的芳基。在实施例中，R¹⁶为被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的烷基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的芳基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的甲基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的乙基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的丙基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的异丙基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的丁基。在实施例中，R¹⁶为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^16A为氢。在实施例中，R^16A为-CX₃。在实施例中，R^16A为-CN。在实施例中，R^16A为-COOH。在实施例中，R^16A为-CONH₂。在实施例中，R^16A为-CHX₂。在实施例中，R^16A为-CH₂X。在实施例中，R^16A为未被取代的甲基。在实施例中，R^16A为未被取代的乙基。在实施例中，R^16A为未被取代的丙基。在实施例中，R^16A为未被取代的异丙基。在实施例中，R^16A为未被取代的丁基。在实施例中，R^16A为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^16B为氢。在实施例中，R^16B为-CX₃。在实施例中，R^16B为-CN。在实施例中，R^16B为-COOH。在实施例中，R^16B为-CONH₂。在实施例中，R^16B为-CHX₂。在实施例中，R^16B为-CH₂X。在实施例中，R^16B为未被取代的甲基。在实施例中，R^16B为未被取代的乙基。在实施例中，R^16B为未被取代的丙基。在实施例中，R^16B为未被取代的异丙基。在实施例中，R^16B为未被取代的丁基。在实施例中，R^16B为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^16C为氢。在实施例中，R^16C为-CX₃。在实施例中，R^16C为-CN。在实施例中，R^16C为-COOH。在实施例中，R^16C为-CONH₂。在实施例中，R^16C为-CHX₂。在实施例中，R^16C为-CH₂X。在实施例中，R^16C为未被取代的甲基。在实施例中，R^16C为未被取代的乙基。在实施例中，R^16C为未被取代的丙基。在实施例中，R^16C为未被取代的异丙基。在实施例中，R^16C为未被取代的丁基。在实施例中，R^16C为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^16D为氢。在实施例中，R^16D为-CX₃。在实施例中，R^16D为-CN。在实施例中，R^16D为-COOH。在实施例中，R^16D为-CONH₂。在实施例中，R^16D为-CHX₂。在实施例中，R^16D为-CH₂X。在实施例中，R^16D为未被取代的甲基。在实施例中，R^16D为未被取代的乙基。在实施例中，R^16D为被取代的丙基。在实施例中，R^16D为未被取代的异丙基。在实施例中，R^16D为未被取代的丁基。在实施例中，R^16D为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R¹⁶独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX¹⁶ ₃、-CHX¹⁶ ₂、-OCH₂X¹⁶、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX¹⁶ ₃、-OCHX¹⁶ ₂、被R⁷⁵取代或未被取代的烷基、被R⁷⁵取代或未被取代的杂烷基、被R⁷⁵取代或未被取代的环烷基、被R⁷⁵取代或未被取代的杂环烷基、被R⁷⁵取代或未被取代的芳基或被R⁷⁵取代或未被取代的杂芳基。X¹⁶是卤素。在实施例中，X¹⁶是F。

R⁷⁵独立地为侧氧基、卤素、-CX⁷⁵ ₃、-CHX⁷⁵ ₂、-OCH₂X⁷⁵、-OCHX⁷⁵ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX⁷⁵ ₃、-OCHX⁷⁵ ₂、被R⁷⁶取代或未被取代的烷基、被R⁷⁶取代或未被取代的杂烷基、被R⁷⁶取代或未被取代的环烷基、被R⁷⁶取代或未被取代的杂环烷基、被R⁷⁶取代或未被取代的芳基或被R⁷⁶取代或未被取代的杂芳基。X⁷⁵是卤素。在实施例中，X⁷⁵是F。

R⁷⁶独立地为侧氧基、卤素、-CX⁷⁶ ₃、-CHX⁷⁶ ₂、-OCH₂X⁷⁶、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX⁷⁶ ₃、-OCHX⁷⁶ ₂、被R⁷⁷取代或未被取代的烷基、被R⁷⁷取代或未被取代的杂烷基、被R⁷⁷取代或未被取代的环烷基、被R⁷⁷取代或未被取代的杂环烷基、被R⁷⁷取代或未被取代的芳基或被R⁷⁷取代或未被取代的杂芳基。X⁷⁶是卤素。在实施例中，X⁷⁶是F。

在实施例中，R^16A独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^16A ₃、-CHX^16A ₂、-OCH₂X^16A、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^16A ₃、-OCHX^16A ₂、被R^75A取代或未被取代的烷基、被R^75A取代或未被取代的杂烷基、被R^75A取代或未被取代的环烷基、被R^75A取代或未被取代的杂环烷基、被R^75A取代或未被取代的芳基或被R^75A取代或未被取代的杂芳基。X^16A是卤素。在实施例中，X^16A是F。

R^75A独立地为侧氧基、卤素、-CX^75A ₃、-CHX^75A ₂、-OCH₂X^75A、-OCHX^75A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^75A ₃、-OCHX^75A ₂、被R^76A取代或未被取代的烷基、被R^76A取代或未被取代的杂烷基、被R^76A取代或未被取代的环烷基、被R^76A取代或未被取代的杂环烷基、被R^76A取代或未被取代的芳基或被R^76A取代或未被取代的杂芳基。X^75A是卤素。在实施例中，X^75A是F。

R^76A独立地为侧氧基、卤素、-CX^76A ₃、-CHX^76A ₂、-OCH₂X^76A、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^76A ₃、-OCHX^76A ₂、被R^77A取代或未被取代的烷基、被R^77A取代或未被取代的杂烷基、被R^77A取代或未被取代的环烷基、被R^77A取代或未被取代的杂环烷基、被R^77A取代或未被取代的芳基或被R^77A取代或未被取代的杂芳基。X^76A是卤素。在实施例中，X^76A是F。

在实施例中，R^16B独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^16B ₃、-CHX^16B ₂、-OCH₂X^16B、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^16B ₃、-OCHX^16B ₂、被R^75B取代或未被取代的烷基、被R^75B取代或未被取代的杂烷基、被R^75B取代或未被取代的环烷基、被R^75B取代或未被取代的杂环烷基、被R^75B取代或未被取代的芳基或被R^75B取代或未被取代的杂芳基。X^16B是卤素。在实施例中，X^16B是F。

R^75B独立地为侧氧基、卤素、-CX^75B ₃、-CHX^75B ₂、-OCH₂X^75B、-OCHX^75B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^75B ₃、-OCHX^75B ₂、被R^76B取代或未被取代的烷基、被R^76B取代或未被取代的杂烷基、被R^76B取代或未被取代的环烷基、被R^76B取代或未被取代的杂环烷基、被R^76B取代或未被取代的芳基或被R^76B取代或未被取代的杂芳基。X^75B是卤素。在实施例中，X^75B是F。

R^76B独立地为侧氧基、卤素、-CX^76B ₃、-CHX^76B ₂、-OCH₂X^76B、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^76B ₃、-OCHX^76B ₂、被R^77B取代或未被取代的烷基、被R^77B取代或未被取代的杂烷基、被R^77B取代或未被取代的环烷基、被R^77B取代或未被取代的杂环烷基、被R^77B取代或未被取代的芳基或被R^77B取代或未被取代的杂芳基。X^76B是卤素。在实施例中，X^76B是F。

在实施例中，R^16C独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^16C ₃、-CHX^16C ₂、-OCH₂X^16C、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^16C ₃、-OCHX^16C ₂、被R^75C取代或未被取代的烷基、被R^75C取代或未被取代的杂烷基、被R^75C取代或未被取代的环烷基、被R^75C取代或未被取代的杂环烷基、被R^75C取代或未被取代的芳基或被R^75C取代或未被取代的杂芳基。X^16C是卤素。在实施例中，X^16C是F。

R^75C独立地为侧氧基、卤素、-CX^75C ₃、-CHX^75C ₂、-OCH₂X^75C、-OCHX^75C ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^75C ₃、-OCHX^75C ₂、被R^76C取代或未被取代的烷基、被R^76C取代或未被取代的杂烷基、被R^76C取代或未被取代的环烷基、被R^76C取代或未被取代的杂环烷基、被R^76C取代或未被取代的芳基或被R^76C取代或未被取代的杂芳基。X^75C是卤素。在实施例中，X^75C是F。

R^76C独立地为侧氧基、卤素、-CX^76C ₃、-CHX^76C ₂、-OCH₂X^76C、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^76C ₃、-OCHX^76C ₂、被R^77C取代或未被取代的烷基、被R^77C取代或未被取代的杂烷基、被R^77C取代或未被取代的环烷基、被R^77C取代或未被取代的杂环烷基、被R^77C取代或未被取代的芳基或被R^77C取代或未被取代的杂芳基。X^76C是卤素。在实施例中，X^76C是F。

在实施例中，R^16D独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^16D ₃、-CHX^16D ₂、-OCH₂X^16D、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^16D ₃、-OCHX^16D ₂、被R^75D取代或未被取代的烷基、被R^75D取代或未被取代的杂烷基、被R^75D取代或未被取代的环烷基、被R^75D取代或未被取代的杂环烷基、被R^75D取代或未被取代的芳基或被R^75D取代或未被取代的杂芳基。X^16D是卤素。在实施例中，X^16D是F。

R^75D独立地为侧氧基、卤素、-CX^75D ₃、-CHX^75D ₂、-OCH₂X^75D、-OCHX^75D ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^75D ₃、-OCHX^75D ₂、被R^76D取代或未被取代的烷基、被R^76D取代或未被取代的杂烷基、被R^76D取代或未被取代的环烷基、被R^76D取代或未被取代的杂环烷基、被R^76D取代或未被取代的芳基或被R^76D取代或未被取代的杂芳基。X^75D是卤素。在实施例中，X^75D是F。

R^76D独立地为侧氧基、卤素、-CX^76D ₃、-CHX^76D ₂、-OCH₂X^76D、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^76D ₃、-OCHX^76D ₂、被R^77D取代或未被取代的烷基、被R^77D取代或未被取代的杂烷基、被R^77D取代或未被取代的环烷基、被R^77D取代或未被取代的杂环烷基、被R^77D取代或未被取代的芳基或被R^77D取代或未被取代的杂芳基。X^76D是卤素。在实施例中，X^76D是F。

在实施例中，R¹⁷为氢。在实施例中，R¹⁷为卤素。在实施例中，R¹⁷为CX¹⁷ ₃。在实施例中，R¹⁷为-CHX¹⁷ ₂。在实施例中，R¹⁷为-CH₂X¹⁷。在实施例中，R¹⁷为-CN。在实施例中，R¹⁷为-SO_n17R^17D。在实施例中，R¹⁷为-SO_v17NR^17AR^17B。在实施例中，R¹⁷为-NHNR^17AR^17B。在实施例中，R¹⁷为-ONR^17AR^17B。在实施例中，R¹⁷为-NHC＝(O)NHNR^17AR^17B。在实施例中，R¹⁷为-NHC(O)NR^17AR^17B。在实施例中，R¹⁷为-N(O)_m17。在实施例中，R¹⁷为-NR^17AR^17B。在实施例中，R¹⁷为-C(O)R^17C。在实施例中，R¹⁷为-C(O)-OR^17C。在实施例中，R¹⁷为-C(O)NR^17AR^17B。在实施例中，R¹⁷为-OR^17D。在实施例中，R¹⁷为-NR^17ASO₂R^17D。在实施例中，R¹⁷为-NR^17AC(O)R^17C。在实施例中，R¹⁷为-NR^17AC(O)OR^17C。在实施例中，R¹⁷为-NR^17AOR^17C。在实施例中，R¹⁷为-OCX¹⁷ ₃。在实施例中，R¹⁷为-OCHX¹⁷ ₂。在实施例中，R¹⁷为被取代或未被取代的烷基。在实施例中，R¹⁷为被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁷为被取代或未被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁷为被取代或未被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁷为被取代或未被取代的芳基。在实施例中，R¹⁷为被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁷为被取代的烷基。在实施例中，R¹⁷为被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁷为被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁷为被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁷为被取代的芳基。在实施例中，R¹⁷为被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的烷基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的芳基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的甲基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的乙基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的丙基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的异丙基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的丁基。在实施例中，R¹⁷为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^17A为氢。在实施例中，R^17A为-CX₃。在实施例中，R^17A为-CN。在实施例中，R^17A为-COOH。在实施例中，R^17A为-CONH₂。在实施例中，R^17A为-CHX₂。在实施例中，R^17A为-CH₂X。在实施例中，R^17A为未被取代的甲基。在实施例中，R^17A为未被取代的乙基。在实施例中，R^17A为未被取代的丙基。在实施例中，R^17A为未被取代的异丙基。在实施例中，R^17A为未被取代的丁基。在实施例中，R^17A为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^17B为氢。在实施例中，R^17B为-CX₃。在实施例中，R^17B为-CN。在实施例中，R^17B为-COOH。在实施例中，R^17B为-CONH₂。在实施例中，R^17B为-CHX₂。在实施例中，R^17B为-CH₂X。在实施例中，R^17B为未被取代的甲基。在实施例中，R^17B为未被取代的乙基。在实施例中，R^17B为未被取代的丙基。在实施例中，R^17B为未被取代的异丙基。在实施例中，R^17B为未被取代的丁基。在实施例中，R^17B为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^17C为氢。在实施例中，R^17C为-CX₃。在实施例中，R^17C为-CN。在实施例中，R^17C为-COOH。在实施例中，R^17C为-CONH₂。在实施例中，R^17C为-CHX₂。在实施例中，R^17C为-CH₂X。在实施例中，R^17C为未被取代的甲基。在实施例中，R^17C为未被取代的乙基。在实施例中，R^17C为未被取代的丙基。在实施例中，R^17C为未被取代的异丙基。在实施例中，R^17C为未被取代的丁基。在实施例中，R^17C为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^17D为氢。在实施例中，R^17D为-CX₃。在实施例中，R^17D为-CN。在实施例中，R^17D为-COOH。在实施例中，R^17D为-CONH₂。在实施例中，R^17D为-CHX₂。在实施例中，R^17D为-CH₂X。在实施例中，R^17D为未被取代的甲基。在实施例中，R^17D为未被取代的乙基。在实施例中，R^17D为未被取代的丙基。在实施例中，R^17D为未被取代的异丙基。在实施例中，R^17D为未被取代的丁基。在实施例中，R^17D为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R¹⁷独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX¹⁷ ₃、-CHX¹⁷ ₂、-OCH₂X¹⁷、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX¹⁷ ₃、-OCHX¹⁷ ₂、被R⁷⁸取代或未被取代的烷基、被R⁷⁸取代或未被取代的杂烷基、被R⁷⁸取代或未被取代的环烷基、被R⁷⁸取代或未被取代的杂环烷基、被R⁷⁸取代或未被取代的芳基或被R⁷⁸取代或未被取代的杂芳基。X¹⁷是卤素。在实施例中，X¹⁷是F。

R⁷⁸独立地为侧氧基、卤素、-CX⁷⁸ ₃、-CHX⁷⁸ ₂、-OCH₂X⁷⁸、-OCHX⁷⁸ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX⁷⁸ ₃、-OCHX⁷⁸ ₂、被R⁷⁹取代或未被取代的烷基、被R⁷⁹取代或未被取代的杂烷基、被R⁷⁹取代或未被取代的环烷基、被R⁷⁹取代或未被取代的杂环烷基、被R⁷⁹取代或未被取代的芳基或被R⁷⁹取代或未被取代的杂芳基。X⁷⁸是卤素。在实施例中，X⁷⁸是F。

R⁷⁹独立地为侧氧基、卤素、-CX⁷⁹ ₃、-CHX⁷⁹ ₂、-OCH₂X⁷⁹、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX⁷⁹ ₃、-OCHX⁷⁹ ₂、被R⁸⁰取代或未被取代的烷基、被R⁸⁰取代或未被取代的杂烷基、被R⁸⁰取代或未被取代的环烷基、被R⁸⁰取代或未被取代的杂环烷基、被R⁸⁰取代或未被取代的芳基或被R⁸⁰取代或未被取代的杂芳基。X⁷⁹是卤素。在实施例中，X⁷⁹是F。

在实施例中，R^17A独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^17A ₃、-CHX^17A ₂、-OCH₂X^17A、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^17A ₃、-OCHX^17A ₂、被R^78A取代或未被取代的烷基、被R^78A取代或未被取代的杂烷基、被R^78A取代或未被取代的环烷基、被R^78A取代或未被取代的杂环烷基、被R^78A取代或未被取代的芳基或被R^78A取代或未被取代的杂芳基。X^17A是卤素。在实施例中，X^17A是F。

R^78A独立地为侧氧基、卤素、-CX^78A ₃、-CHX^78A ₂、-OCH₂X^78A、-OCHX^78A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^78A ₃、-OCHX^78A ₂、被R^79A取代或未被取代的烷基、被R^79A取代或未被取代的杂烷基、被R^79A取代或未被取代的环烷基、被R^79A取代或未被取代的杂环烷基、被R^79A取代或未被取代的芳基或被R^79A取代或未被取代的杂芳基。X^78A是卤素。在实施例中，X^78A是F。

R^79A独立地为侧氧基、卤素、-CX^79A ₃、-CHX^79A ₂、-OCH₂X^79A、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^79A ₃、-OCHX^79A ₂、被R^80A取代或未被取代的烷基、被R^80A取代或未被取代的杂烷基、被R^80A取代或未被取代的环烷基、被R^80A取代或未被取代的杂环烷基、被R^80A取代或未被取代的芳基或被R^80A取代或未被取代的杂芳基。X^79A是卤素。在实施例中，X^79A是F。

在实施例中，R^17B独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^17B ₃、-CHX^17B ₂、-OCH₂X^17B、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^17B ₃、-OCHX^17B ₂、被R^78B取代或未被取代的烷基、被R^78B取代或未被取代的杂烷基、被R^78B取代或未被取代的环烷基、被R^78B取代或未被取代的杂环烷基、被R^78B取代或未被取代的芳基或被R^78B取代或未被取代的杂芳基。X^17B是卤素。在实施例中，X^17B是F。

R^78B独立地为侧氧基、卤素、-CX^78B ₃、-CHX^78B ₂、-OCH₂X^78B、-OCHX^78B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^78B ₃、-OCHX^78B ₂、被R^79B取代或未被取代的烷基、被R^79B取代或未被取代的杂烷基、被R^79B取代或未被取代的环烷基、被R^79B取代或未被取代的杂环烷基、被R^79B取代或未被取代的芳基或被R^79B取代或未被取代的杂芳基。X^78B是卤素。在实施例中，X^78B是F。

R^79B独立地为侧氧基、卤素、-CX^79B ₃、-CHX^79B ₂、-OCH₂X^79B、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^79B ₃、-OCHX^79B ₂、被R^80B取代或未被取代的烷基、被R^80B取代或未被取代的杂烷基、被R^80B取代或未被取代的环烷基、被R^80B取代或未被取代的杂环烷基、被R^80B取代或未被取代的芳基或被R^80B取代或未被取代的杂芳基。X^79B是卤素。在实施例中，X^79B是F。

在实施例中，R^17C独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^17C ₃、-CHX^17C ₂、-OCH₂X^17C、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^17C ₃、-OCHX^17C ₂、被R^78C取代或未被取代的烷基、被R^78C取代或未被取代的杂烷基、被R^78C取代或未被取代的环烷基、被R^78C取代或未被取代的杂环烷基、被R^78C取代或未被取代的芳基或被R^78C取代或未被取代的杂芳基。X^17C是卤素。在实施例中，X^17C是F。

R^78C独立地为侧氧基、卤素、-CX^78C ₃、-CHX^78C ₂、-OCH₂X^78C、-OCHX^78C ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^78C ₃、-OCHX^78C ₂、被R^79C取代或未被取代的烷基、被R^79C取代或未被取代的杂烷基、被R^79C取代或未被取代的环烷基、被R^79C取代或未被取代的杂环烷基、被R^79C取代或未被取代的芳基或被R^79C取代或未被取代的杂芳基。X^78C是卤素。在实施例中，X^78C是F。

R^79C独立地为侧氧基、卤素、-CX^79C ₃、-CHX^79C ₂、-OCH₂X^79C、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^79C ₃、-OCHX^79C ₂、被R^80C取代或未被取代的烷基、被R^80C取代或未被取代的杂烷基、被R^80C取代或未被取代的环烷基、被R^80C取代或未被取代的杂环烷基、被R^80C取代或未被取代的芳基或被R^80C取代或未被取代的杂芳基。X^79C是卤素。在实施例中，X^79C是F。

在实施例中，R^17D独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^17D ₃、-CHX^17D ₂、-OCH₂X^17D、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^17D ₃、-OCHX^17D ₂、被R^78D取代或未被取代的烷基、被R^78D取代或未被取代的杂烷基、被R^78D取代或未被取代的环烷基、被R^78D取代或未被取代的杂环烷基、被R^78D取代或未被取代的芳基或被R^78D取代或未被取代的杂芳基。X^17D是卤素。在实施例中，X^17D是F。

R^78D独立地为侧氧基、卤素、-CX^78D ₃、-CHX^78D ₂、-OCH₂X^78D、-OCHX^78D ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^78D ₃、-OCHX^78D ₂、R^79D-被取代或未被取代的烷基、R^79D-被取代或未被取代的杂烷基、R^79D-被取代或未被取代的环烷基、R^79D-被取代或未被取代的杂环烷基、R^79D-被取代或未被取代的芳基或R^79D-被取代或未被取代的杂芳基。X^78D是卤素。在实施例中，X^78D是F。

R^79D独立地为侧氧基、卤素、-CX^79D ₃、-CHX^79D ₂、-OCH₂X^79D、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^79D ₃、-OCHX^79D ₂、被R^80D取代或未被取代的烷基、被R^80D取代或未被取代的杂烷基、被R^80D取代或未被取代的环烷基、被R^80D取代或未被取代的杂环烷基、被R^80D取代或未被取代的芳基或被R^80D取代或未被取代的杂芳基。X^79D是卤素。在实施例中，X^79D是F。

在实施例中，R¹⁸为氢。在实施例中，R¹⁸为卤素。在实施例中，R¹⁸为CX¹⁸ ₃。在实施例中，R¹⁸为-CHX¹⁸ ₂。在实施例中，R¹⁸为-CH₂X¹⁸。在实施例中，R¹⁸为-CN。在实施例中，R¹⁸为-SO_n18R^18D。在实施例中，R¹⁸为-SO_v18NR^18AR^18B。在实施例中，R¹⁸为-NHNR^18AR^18B。在实施例中，R¹⁸为-ONR^18AR^18B。在实施例中，R¹⁸为-NHC＝(O)NHNR^18AR^18B。在实施例中，R¹⁸为-NHC(O)NR^18AR^18B。在实施例中，R¹⁸为-N(O)_m18。在实施例中，R¹⁸为-NR^18AR^18B。在实施例中，R¹⁸为-C(O)R^18C。在实施例中，R¹⁸为-C(O)-OR^18C。在实施例中，R¹⁸为-C(O)NR^18AR^18B。在实施例中，R¹⁸为-OR^18D。在实施例中，R¹⁸为-NR^18ASO₂R^18D。在实施例中，R¹⁸为-NR^18AC(O)R^18C。在实施例中，R¹⁸为-NR^18AC(O)OR^18C。在实施例中，R¹⁸为-NR^18AOR^18C。在实施例中，R¹⁸为-OCX¹⁸ ₃。在实施例中，R¹⁸为-OCHX¹⁸ ₂。在实施例中，R¹⁸为被取代或未被取代的烷基。在实施例中，R¹⁸为被取代或未被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁸为被取代或未被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁸为被取代或未被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁸为被取代或未被取代的芳基。在实施例中，R¹⁸为被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁸为被取代的烷基。在实施例中，R¹⁸为被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁸为被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁸为被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁸为被取代的芳基。在实施例中，R¹⁸为被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的烷基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的杂烷基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的环烷基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的杂环烷基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的芳基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的杂芳基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的甲基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的乙基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的丙基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的异丙基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的丁基。在实施例中，R¹⁸为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^18A为氢。在实施例中，R^18A为-CX₃。在实施例中，R^18A为-CN。在实施例中，R^18A为-COOH。在实施例中，R^18A为-CONH₂。在实施例中，R^18A为-CHX₂。在实施例中，R^18A为-CH₂X。在实施例中，R^18A为未被取代的甲基。在实施例中，R^18A为未被取代的乙基。在实施例中，R^18A为未被取代的丙基。在实施例中，R^18A为未被取代的异丙基。在实施例中，R^18A为未被取代的丁基。在实施例中，R^18A为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^18B为氢。在实施例中，R^18B为-CX₃。在实施例中，R^18B为-CN。在实施例中，R^18B为-COOH。在实施例中，R^18B为-CONH₂。在实施例中，R^18B为-CHX₂。在实施例中，R^18B为-CH₂X。在实施例中，R^18B为未被取代的甲基。在实施例中，R^18B为未被取代的乙基。在实施例中，R^18B为未被取代的丙基。在实施例中，R^18B为未被取代的异丙基。在实施例中，R^18B为未被取代的丁基。在实施例中，R^18B为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^18C为氢。在实施例中，R^18C为-CX₃。在实施例中，R^18C为-CN。在实施例中，R^18C为-COOH。在实施例中，R^18C为-CONH₂。在实施例中，R^18C为-CHX₂。在实施例中，R^18C为-CH₂X。在实施例中，R^18C为未被取代的甲基。在实施例中，R^18C为未被取代的乙基。在实施例中，R^18C为未被取代的丙基。在实施例中，R^18C为未被取代的异丙基。在实施例中，R^18C为未被取代的丁基。在实施例中，R^18C为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R^18D为氢。在实施例中，R^18D为-CX₃。在实施例中，R^18D为-CN。在实施例中，R^18D为-COOH。在实施例中，R^18D为-CONH₂。在实施例中，R^18D为-CHX₂。在实施例中，R^18D为-CH₂X。在实施例中，R^18D为未被取代的甲基。在实施例中，R^18D为未被取代的乙基。在实施例中，R^18D为未被取代的丙基。在实施例中，R^18D为未被取代的异丙基。在实施例中，R^18D为未被取代的丁基。在实施例中，R^18D为未被取代的叔丁基。

在实施例中，R¹⁸独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX¹⁸ ₃、-CHX¹⁸ ₂、-OCH₂X¹⁸、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX¹⁸ ₃、-OCHX¹⁸ ₂、被R⁸¹取代或未被取代的烷基、被R⁸¹取代或未被取代的杂烷基、被R⁸¹取代或未被取代的环烷基、被R⁸¹取代或未被取代的杂环烷基、被R⁸¹取代或未被取代的芳基或被R⁸¹取代或未被取代的杂芳基。X¹⁸是卤素。在实施例中，X¹⁸是F。

R⁸¹独立地为侧氧基、卤素、-CX⁸¹ ₃、-CHX⁸¹ ₂、-OCH₂X⁸¹、-OCHX⁸¹ ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX⁸¹ ₃、-OCHX⁸¹ ₂、被R⁸²取代或未被取代的烷基、被R⁸²取代或未被取代的杂烷基、被R⁸²取代或未被取代的环烷基、被R⁸²取代或未被取代的杂环烷基、被R⁸²取代或未被取代的芳基或被R⁸²取代或未被取代的杂芳基。X⁸¹是卤素。在实施例中，X⁸¹是F。

R⁸²独立地为侧氧基、卤素、-CX⁸² ₃、-CHX⁸² ₂、-OCH₂X⁸²、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX⁸² ₃、-OCHX⁸² ₂、被R⁸³取代或未被取代的烷基、被R⁸³取代或未被取代的杂烷基、被R⁸³取代或未被取代的环烷基、被R⁸³取代或未被取代的杂环烷基、被R⁸³取代或未被取代的芳基或被R⁸³取代或未被取代的杂芳基。X⁸²是卤素。在实施例中，X⁸²是F。

在实施例中，R^18A独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^18A ₃、-CHX^18A ₂、-OCH₂X^18A、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^18A ₃、-OCHX^18A ₂、被R^81A取代或未被取代的烷基、被R^81A取代或未被取代的杂烷基、被R^81A取代或未被取代的环烷基、被R^81A取代或未被取代的杂环烷基、被R^81A取代或未被取代的芳基或被R^81A取代或未被取代的杂芳基。X^18A是卤素。在实施例中，X^18A是F。

R^81A独立地为侧氧基、卤素、-CX^81A ₃、-CHX^81A ₂、-OCH₂X^81A、-OCHX^81A ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^81A ₃、-OCHX^81A ₂、被R^82A取代或未被取代的烷基、被R^82A取代或未被取代的杂烷基、被R^82A取代或未被取代的环烷基、被R^82A取代或未被取代的杂环烷基、被R^82A取代或未被取代的芳基或被R^82A取代或未被取代的杂芳基。X^81A是卤素。在实施例中，X^81A是F。

R^82A独立地为侧氧基、卤素、-CX^82A ₃、-CHX^82A ₂、-OCH₂X^82A、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^82A ₃、-OCHX^82A ₂、被R^83A取代或未被取代的烷基、被R^83A取代或未被取代的杂烷基、被R^83A取代或未被取代的环烷基、被R^83A取代或未被取代的杂环烷基、被R^83A取代或未被取代的芳基或被R^83A取代或未被取代的杂芳基。X^82A是卤素。在实施例中，X^82A是F。

在实施例中，R^18B独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^18B ₃、-CHX^18B ₂、-OCH₂X^18B、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^18B ₃、-OCHX^18B ₂、被R^81B取代或未被取代的烷基、被R^81B取代或未被取代的杂烷基、被R^81B取代或未被取代的环烷基、被R^81B取代或未被取代的杂环烷基、被R^81B取代或未被取代的芳基或被R^81B取代或未被取代的杂芳基。X^18B是卤素。在实施例中，X^18B是F。

R^81B独立地为侧氧基、卤素、-CX^81B ₃、-CHX^81B ₂、-OCH₂X^81B、-OCHX^81B ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^81B ₃、-OCHX^81B ₂、被R^82B取代或未被取代的烷基、被R^82B取代或未被取代的杂烷基、被R^82B取代或未被取代的环烷基、被R^82B取代或未被取代的杂环烷基、被R^82B取代或未被取代的芳基或被R^82B取代或未被取代的杂芳基。X^81B是卤素。在实施例中，X^81B是F。

R^82B独立地为侧氧基、卤素、-CX^82B ₃、-CHX^82B ₂、-OCH₂X^82B、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^82B ₃、-OCHX^82B ₂、被R^83B取代或未被取代的烷基、被R^83B取代或未被取代的杂烷基、被R^83B取代或未被取代的环烷基、被R^83B取代或未被取代的杂环烷基、被R^83B取代或未被取代的芳基或被R^83B取代或未被取代的杂芳基。X^82B是卤素。在实施例中，X^82B是F。

在实施例中，R^18C独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^18C ₃、-CHX^18C ₂、-OCH₂X^18C、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^18C ₃、-OCHX^18C ₂、被R^81C取代或未被取代的烷基、被R^81C取代或未被取代的杂烷基、被R^81C取代或未被取代的环烷基、被R^81C取代或未被取代的杂环烷基、被R^81C取代或未被取代的芳基或被R^81C取代或未被取代的杂芳基。X^18C是卤素。在实施例中，X^18C是F。

R^81C独立地为侧氧基、卤素、-CX^81C ₃、-CHX^81C ₂、-OCH₂X^81C、-OCHX^81C ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^81C ₃、-OCHX^81C ₂、被R^82C取代或未被取代的烷基、被R^82C取代或未被取代的杂烷基、被R^82C取代或未被取代的环烷基、被R^82C取代或未被取代的杂环烷基、被R^82C取代或未被取代的芳基或被R^82C取代或未被取代的杂芳基。X^81C是卤素。在实施例中，X^81C是F。

R^82C独立地为侧氧基、卤素、-CX^82C ₃、-CHX^82C ₂、-OCH₂X^82C、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^82C ₃、-OCHX^82C ₂、被R^83C取代或未被取代的烷基、被R^83C取代或未被取代的杂烷基、被R^83C取代或未被取代的环烷基、被R^83C取代或未被取代的杂环烷基、被R^83C取代或未被取代的芳基或被R^83C取代或未被取代的杂芳基。X^82C是卤素。在实施例中，X^82C是F。

在实施例中，R^18D独立地为氢、侧氧基、卤素、-CX^18D ₃、-CHX^18D ₂、-OCH₂X^18D、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^18D ₃、-OCHX^18D ₂、被R^81D取代或未被取代的烷基、被R^81D取代或未被取代的杂烷基、被R^81D取代或未被取代的环烷基、被R^81D取代或未被取代的杂环烷基、被R^81D取代或未被取代的芳基或被R^81D取代或未被取代的杂芳基。X^18D是卤素。在实施例中，X^18D是F。

R^81D独立地为侧氧基、卤素、-CX^81D ₃、-CHX^81D ₂、-OCH₂X^81D、-OCHX^81D ₂、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^81D ₃、-OCHX^81D ₂、被R^82D取代或未被取代的烷基、被R^82D取代或未被取代的杂烷基、被R^82D取代或未被取代的环烷基、被R^82D取代或未被取代的杂环烷基、被R^82D取代或未被取代的芳基或被R^82D取代或未被取代的杂芳基。X^81D是卤素。在实施例中，X^81D是F。

R^82D独立地为侧氧基、卤素、-CX^82D ₃、-CHX^82D ₂、-OCH₂X^82D、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX^82D ₃、-OCHX^82D ₂、被R^83D取代或未被取代的烷基、被R^83D取代或未被取代的杂烷基、被R^83D取代或未被取代的环烷基、被R^83D取代或未被取代的杂环烷基、被R^83D取代或未被取代的芳基或被R^83D取代或未被取代的杂芳基。X^82D是卤素。在实施例中，X^82D是F。

R⁷⁴、R⁷⁷、R⁸⁰、R⁸³、R^74A、R^77A、R^80A、R^83A、R^74B、R^77B、R^80B、R^83B、R^74C、R^77C、R^80C、R^83C、R^74D、R^77D、R^80D、R^83D、R⁸⁶、R⁸⁹、R⁹²和R⁹⁸独立地为氢、侧氧基、卤素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在实施例中，R⁷⁴、R⁷⁷、R⁸⁰、R⁸³、R^74A、R^77A、R^80A、R^83A、R^74B、R^77B、R^80B、R^83B、R^74C、R^77C、R^80C、R^83C、R^74D、R^77D、R^80D、R^83D、R⁸⁶、R⁸⁹、R⁹²和R⁹⁸独立地为侧氧基、卤素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在实施例中，R⁷⁴、R⁷⁷、R⁸⁰、R⁸³、R^74A、R^77A、R^80A、R^83A、R^74B、R^77B、R^80B、R^83B、R^74C、R^77C、R^80C、R^83C、R^74D、R^77D、R^80D、R^83D、R⁸⁶、R⁸⁹、R⁹²和R⁹⁸独立地为侧氧基、卤素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未被取代的C₁-C₈烷基、未被取代的2到8元杂烷基、未被取代的C₃-C₈环烷基、未被取代的3到6元杂环烷基、未被取代的苯基或未被取代的5到6元杂芳基。

在实施例中，R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸为氢。

在实施例中，E是：

在实施例中，E是：在实施例中，E是：

在实施例中，E是：

一些实施例中，如本文所描述的化合物可包括R¹或R²和/或其它变量中的多个例子。在这类实施例中，每一个变量可任选的不同，且出于较高清晰性，进行适当地标记以区分每组。举例来说，在每一个R¹和/或R²不同的情况下，其可以分别称为例如R^1.1、R^1.2、R^1.3、R^1.4、R^1.5、R^2.1、R^2.2、R^2.3或R^2.4，其中R¹的定义由R^1.1、R^1.2、R^1.3、R^1.4、R^1.5采用；和/或R²由R^2.1、R^2.2、R^2.3、R^2.4采用。在R¹和/或R²的定义内使用的变量和/或在多个例子处出现并且不同的其它变量可出于较高清晰性进行类似地适当标记以区分各组。在一些实施例中，化合物是本文所述的化合物(例如，在一方面、实施例、实例、权利要求、表格、流程、附图或图式)。

在实施例中，除非另外指示，否则本文所述的化合物是所有立体异构体的外消旋混合物。在实施例中，除非另外指示，否则本文所述的化合物是所有对映体的外消旋混合物。在实施例中，除非另外指示，否则本文所述的化合物是两种相对立体异构体的外消旋混合物。在实施例中，除非另外指示，否则本文所述的化合物是两种相对对映异构体的外消旋混合物。在实施例中，除非另外指示，否则本文所述的化合物是单一立体异构体。在实施例中，除非另外指示，否则本文所述的化合物是单一对映体。在实施例中，化合物是本文所述的化合物(例如，在一方面、实施例、实例、图式、表格、流程或权利要求中)。

在一方面，提供丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂(即，PPP2R1A调节剂)。在实施例中，丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂(即PPP2R1A调节剂)提高蛋白磷酸酶2A活性(例如，可另外任选地通过提高PP2A活性来抑制AKT/蛋白激酶B信号传导)。在实施例中，PPP2R1A调节剂是本文所述的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是寡核苷酸(例如，DNA、RNA、shRNA或siRNA)、蛋白质(例如，抗体、抗PPP2R1A抗体、抗PPP2R1A抗体片段)、茶芬尼素A或化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施例中，PPP2R1A调节剂与以下接触：蛋白磷酸酶2A(PP2A)复合物(例如，人类)的一个或多个氨基酸、对应于人类蛋白磷酸酶2A调节亚基α异构体(PPP2R1A)(例如SEQ IDNO:4)中的H340、S343、C377、E379、Q339和K416、对应于人类蛋白磷酸酶2A催化亚基α异构体(PPP2CA)(例如SEQ ID NO:6)中的N264、Q272、D290和M245和对应于人类蛋白磷酸酶2A调节亚基γ异构体(PPP2R5C)(例如SEQ ID NO:5)中的F118、E117和P113的一个或多个氨基酸。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的H340、S343、C377、E379、Q339和K416的一个或多个氨基酸接触。

在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于C377 SEQ ID NO:4的氨基酸共价结合。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于H340 SEQ ID NO:4的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于S343 SEQ ID NO:4的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于E379SEQ ID NO:4的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于Q339 SEQ ID NO:4的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于K416 SEQ ID NO:4的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于N264、Q272、D290和M245 SEQ ID NO:6的一个或多个氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于N264 SEQ ID NO:6的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于Q272 SEQ ID NO:6的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于D290 SEQ ID NO:6的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于M245 SEQID NO:6的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于F118、E117和P113 SEQ IDNO:5的一个或多个氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于F118SEQ ID NO:5的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于E117 SEQ ID NO:5的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于P113 SEQ ID NO:5的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂使对应于人类蛋白磷酸酶2A(PP2A)复合物的人类调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)、人类催化亚基α异构体(PPP2CA)与人类调节亚基γ异构体(PPP2R5C)的一种或多种蛋白质的相互作用稳定。在实施例中，PPP2R1A调节剂调节对应于人类蛋白磷酸酶2A(PP2A)复合物的人类调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)、人类催化亚基α异构体(PPP2CA)与人类调节亚基γ异构体(PPP2R5C)的一种或多种蛋白质的相互作用。

在实施例中，所述化合物具有下式：R¹、z1和R⁴如本文所述。

在实施例中，所述化合物具有下式：L²和E如本文所述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹和z1如本文所述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

R¹、R⁴和z1如本文所述。

在实施例中，所述化合物具有下式：

在实施例中，所述化合物具有下式：在实施例中，所述化合物是茶芬尼素A。

III.医药组合物

在一方面，提供一种医药组合物，其包括丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂和医药学上可接受的赋形剂。在实施例中，PPP2R1A调节剂是本文所述的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是寡核苷酸(例如，DNA、RNA或siRNA)、反义核酸、蛋白质(例如，抗体、抗PPP2R1A抗体、抗PPP2R1A结合抗体片段)、茶芬尼素A或化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施例中，以治疗有效量包括PPP2R1A调节剂。

在一方面，提供一种医药组合物，其包括本文所述的化合物或其医药学上可接受的盐和医药学上可接受的赋形剂。

在医药组合物的实施例中，以治疗有效量包括化合物或医药学上可接受的盐。

在医药组合物的实施例中，医药组合物包括第二种药剂(例如治疗剂)。在医药组合物的实施例中，医药组合物包括治疗有效量的第二种药剂(例如治疗剂)。在医药组合物的实施例中，第二种药剂是用于治疗癌症的药剂。在实施例中，第二种药剂是抗癌剂。在实施例中，第二种药剂是化学治疗剂。

IV.治疗方法

在一方面，提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂。在实施例中，PPP2R1A调节剂是本文所述的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是寡核苷酸(例如，DNA、RNA或siRNA)、反义核酸、蛋白质(例如，抗体、抗PPP2R1A抗体、抗PPP2R1A抗体片段)、茶芬尼素A或化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施例中，以治疗有效量包括PPP2R1A调节剂。

在一方面，提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的化合物。在实施例中，癌症是妇科癌症。在实施例中，癌症是子宫癌。在实施例中，癌症是卵巢癌。在实施例中，癌症是子宫内膜癌。在实施例中，癌症是外阴癌。在实施例中，癌症是结肠癌。在实施例中，癌症是乳腺癌。在实施例中，癌症是***受体阳性乳腺癌。在实施例中，癌症是***受体(ER)阴性乳腺癌。在实施例中，癌症是他莫昔芬抗性乳腺癌。在实施例中，癌症是HER2阴性乳腺癌。在实施例中，癌症是HER2阳性乳腺癌。在实施例中，癌症是低级别(良好分化)乳腺癌。在实施例中，癌症是中等级别(中分化)乳腺癌。在实施例中，癌症是高级别(低分化)乳腺癌。在实施例中，癌症是0期乳腺癌。在实施例中，癌症是I期乳腺癌。在实施例中，癌症是II期乳腺癌。在实施例中，癌症是III期乳腺癌。在实施例中，癌症是IV期乳腺癌。在实施例中，癌症是三阴性乳腺癌。在实施例中，癌症是胶质母细胞瘤。在实施例中，癌症是胰腺癌。在实施例中，癌症是***癌。在实施例中，癌症是转移性癌症。

在实施例中，所述癌症与含半胱氨酸的蛋白质相关。在实施例中，癌症表达含有半胱氨酸的蛋白质。在实施例中，化合物与含半胱氨酸的蛋白质接触(例如，与含半胱氨酸的蛋白质共价结合)。在实施例中，化合物与含半胱氨酸的蛋白质接触(例如，与含半胱氨酸的蛋白质共价结合)。在实施例中，化合物与含半胱氨酸的蛋白质共价反应。

在一方面，提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的半胱氨酸调节剂(例如，本文所述的化合物)。如本文所用，半胱氨酸调节剂为在调节剂不存在下相对于蛋白质的含量或活性调节(例如，提高或降低)蛋白质的含量活性的化合物。在实施例中，癌症与含半胱氨酸的蛋白质相关。在实施例中，癌症表达含有半胱氨酸的蛋白质。在实施例中，化合物与含半胱氨酸的蛋白质接触(例如，与含半胱氨酸的蛋白质共价结合)。在实施例中，化合物与含半胱氨酸的蛋白质接触(例如，与含半胱氨酸的蛋白质共价结合)。在实施例中，化合物与含半胱氨酸的蛋白质共价反应。

在一方面，提供一种治疗与AKT/蛋白激酶B信号传导途径(例如，AKT蛋白活性)相关的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂。在实施例中，PPP2R1A调节剂是本文所述的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是寡核苷酸(例如，DNA、RNA或siRNA)、蛋白质(例如，抗体、抗PPP2R1A抗体、抗PPP2R1A抗体片段)、茶芬尼素A或化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施例中，以治疗有效量包括PPP2R1A调节剂。

在一方面，提供一种治疗与蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性相关的疾病(例如，提高或激活PP2A磷酸酶活性)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂。在实施例中，PPP2R1A调节剂是本文所述的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是寡核苷酸(例如，DNA、RNA或siRNA)、蛋白质(例如，抗体、抗PPP2R1A抗体、抗PPP2R1A抗体片段)、茶芬尼素A或化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施例中，以治疗有效量包括PPP2R1A调节剂。

在一方面，提供一种治疗疾病(包括激活蛋白磷酸酶2A(PP2A)复合物)的方法，所述方法通过向有需要的个体施用有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂。在实施例中，PPP2R1A调节剂是本文所述的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是寡核苷酸(例如，DNA、RNA或siRNA)、蛋白质(例如，抗体、抗PPP2R1A抗体、抗PPP2R1A抗体片段)、茶芬尼素A或化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施例中，以治疗有效量包括PPP2R1A调节剂。

在实施例中，所述方法包括施用第二种药剂(例如治疗剂)。在实施例中，所述方法包括以治疗有效量施用第二种药剂(例如治疗剂)。在实施例中，第二种药剂是用于治疗癌症的药剂。在实施例中，第二种药剂是抗癌剂。在实施例中，第二种药剂是化学治疗剂。

V.调节方法

在一方面，提供一种调节丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白的方法，所述方法包括使丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白与有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂(例如，本文所述的化合物)接触。在实施例中，调节是改变PPP2R1A蛋白的物理状态(例如，共价修饰蛋白质)。在实施例中，调节是改变PPP2R1A蛋白的物理状态(例如，共价修饰蛋白质)，其激活PP2A。在实施例中，调节包括激活PP2A(例如和抑制AKT信号传导)。

在一方面，提供一种调节丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白的方法，所述方法包括使丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白与有效量的本文所述的化合物接触。

在一方面，提供一种激活肿瘤抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的方法，所述方法包括使丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白与有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂(例如，本文所述的化合物)接触。

在一方面，提供一种调节PPP2R1A的方法，所述方法包括使PPP2R1A与PPP2R1A调节剂接触。在实施例中，PPP2R1A是人类PPP2R1A。在实施例中，PPP2R1A调节剂是本文所述的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是寡核苷酸(例如，DNA、RNA或siRNA)、蛋白质(例如，抗体、抗PPP2R1A抗体、抗PPP2R1A结合抗体片段)或化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施例中，以治疗有效量提供PPP2R1A调节剂。

在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的E379、H340、S343、C377、C198、Q339和K416的一个或多个氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂共价结合对应于人类PPP2R1A中的C377的氨基酸。在实施例中，PPP2R1A调节剂共价结合对应于人类PPP2R1A中的C198的氨基酸。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的E379、H340、S343、C377、Q339、K416和H340的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的E379的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的H340的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的S343的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的C377的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的Q339的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的K416的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的H340的氨基酸接触。

在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的E379、H340、S343、C377、C198、Q339和K416的一个或多个氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂共价结合对应于SEQ ID NO:4中的C377的氨基酸。在实施例中，PPP2R1A调节剂共价结合对应于SEQ ID NO:4中的C198的氨基酸。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的E379、H340、S343、C377、Q339、K416和H340的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的E379的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的H340的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的S343的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的C377的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的Q339的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQID NO:4的K416的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的H340的氨基酸接触。

当化合物与PPP2R1A共价结合时，形成与PPP2R1A调节剂共价键结的PPP2R1A蛋白(例如，人类PPP2R1A)(在本文中也称为“PPP2R1A-化合物加合物”)，如下所述。在实施例中，所得共价键是可逆的。在所得共价键是可逆时，键结在蛋白质变性时逆转。因此，在实施例中，在PPP2R1A变性后化合物与PPP2R1A之间的共价键的可逆性(相对于不可逆性)在施用化合物之后避免或减少个体的自体免疫反应。此外，在实施例中，在PPP2R1A变性后化合物与PPP2R1A之间的共价键的可逆性(相对于不可逆性)避免或减少化合物在个体体内的毒性(例如肝毒性)。

在一方面，提供一种调节蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性的方法，所述方法包括使PP2CA中包括的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白与有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂接触。在实施例中，调节是改变PPP2R1A蛋白的物理状态(例如，共价修饰蛋白质)。在实施例中，调节包括提高PP2A的活性(例如，蛋白磷酸酶活性)(例如，抑制AKT信号传导)。

在一方面，提供一种调节PP2CA活性的方法，所述方法包括使PP2CA的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白与有效量的本文所述的化合物接触。

在一方面，提供一种调节PP2CA活性的方法，所述方法包括使PP2CA中包括的PPP2R1A与PPP2R1A调节剂接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂在与PP2CA复合物不相关时与PPP2R1A蛋白接触(例如，在利用PPP2R1A蛋白形成PP2CA复合物后)。在实施例中，PPP2R1A调节剂在与PP2CA复合物相关时与PPP2R1A蛋白接触(例如，在利用PPP2R1A蛋白形成PP2CA复合物后)。在实施例中，PPP2R1A是人类PPP2R1A。在实施例中，PPP2R1A调节剂是本文所述的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是寡核苷酸(例如，DNA、RNA或siRNA)、蛋白质(例如，抗体、抗PPP2R1A抗体、抗PPP2R1A结合抗体片段)或化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施例中，以治疗有效量提供PPP2R1A调节剂。

在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的E379、H340、S343、C377、C198、Q339和K416的一个或多个氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂共价结合对应于人类PPP2R1A中的C377的氨基酸。在实施例中，PPP2R1A调节剂共价结合对应于人类PPP2R1A中的C198的氨基酸。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的E379、H340、S343、C377、C198、Q339和K416的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的E379的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的H340的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的S343的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的C377的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的C198的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的Q339的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的K416的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R1A的H340的氨基酸接触。

在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的E379、H340、S343、C377、C198、Q339和K416的一个或多个氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂共价结合对应于SEQ ID NO:4中的C377的氨基酸。在实施例中，PPP2R1A调节剂共价结合对应于SEQ ID NO:4中的C198的氨基酸。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的E379、H340、S343、C377、C198、Q339和K416的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的E379的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的H340的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的S343的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的C377的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的C198的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQID NO:4的Q339的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的K416的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的H340的氨基酸接触。

在实施例中，调节是不可逆的。在实施例中，调节是可逆的。在实施例中，所述化合物共价结合于PPP2R1A蛋白。

在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂提高PP2A(例如PPP2CA)活性的活性。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂提高PP2A(例如PPP2CA)磷酸酶活性的活性。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂增加与另一种蛋白质结合的PP2A(例如PPP2CA)。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂增加蛋白质的PP2A(例如PPP2CA)去磷酸化。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂增加Akt的PP2A(例如PPP2CA)去磷酸化。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂增加Akt去磷酸化。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂增加与PP2A(例如PPP2CA)结合的PPP2R1A。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂减少细胞***。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂降低细胞***的速率。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂减少细胞存活。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂减少细胞迁移。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂降低肌动蛋白细胞主链聚合。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂降低肌动蛋白细胞主链稳定性。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂降低上皮-间充质转换。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂减少上皮-间充质转换的促进。在实施例中，与PPP2R1A结合的PPP2R1A调节剂减少血管生成。

VI.PPP2R1A蛋白

[在一方面，提供与PPP2R1A调节剂共价键结的PPP2R1A蛋白(PPP2R1A蛋白PPP2R1A调节剂复合物)。在实施例中，PPP2R1A是人类PPP2R1A。在实施例中，PPP2R1A调节剂是本文所述的化合物。在实施例中，PPP2R1A调节剂是寡核苷酸(例如，DNA、RNA或siRNA)、蛋白质(例如，抗体、抗PPP2R1A抗体、抗PPP2R1A结合抗体片段)或化合物(例如，本文所述的化合物)。在实施例中，以治疗有效量提供PPP2R1A调节剂。

在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的E379、H340、S343、C377、C198、Q339和K416的一个或多个氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂共价结合对应于SEQ ID NO:4中的C377的氨基酸。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的E379、H340、S343、C377、C198、Q339和K416的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的E379的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的H340的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的S343的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的C377的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的Q339的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:4的K416的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQID NO:4的H340的氨基酸接触。

在一方面，提供与本文所述的化合物共价键结的PPP2R1A蛋白。在实施例中，化合物与对应于人类PPP2R1A的C377的氨基酸共价键结。在实施例中，化合物与对应于人类PPP2R1A的C198的氨基酸共价键结。

在一方面，提供与本文所述的化合物共价键结的PPP2R1A蛋白。在实施例中，化合物与对应于SEQ ID NO:4的C377的氨基酸共价键结。在实施例中，化合物与对应于SEQ IDNO:4的C198的氨基酸共价键结。

在实施例中，PPP2R1A调节剂接触对应于M245的一个或多个氨基酸；人类PPP2CA的N264，Q272和D290。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2CA的M245的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2CA的N264的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2CA的Q272的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2CA的D290的氨基酸接触。

在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:6的M245、N264、Q272和D290的一个或多个氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:6的M245的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:6的N264的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:6的Q272的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:6的D290的氨基酸接触。

在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R5C的E117、F118和P113的一个或多个氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R5C的E117的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R5C的F118的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于人类PPP2R5C的P113的氨基酸接触。

在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:5的E117、F118和P113的一个或多个氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:5的E117的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:5的F118的氨基酸接触。在实施例中，PPP2R1A调节剂与对应于SEQ ID NO:5的P113的氨基酸接触。

在一方面，提供与本文所述的化合物共价键结的PPP2R1A蛋白。在实施例中，化合物与对应于人类PPP2R1A(例如SEQ ID NO:4)的C377的氨基酸共价键结。在实施例中，化合物与对应于人类PPP2R1A(例如SEQ ID NO:4)的C198的氨基酸共价键结。在实施例中，所述化合物与PPP2R1A蛋白的半胱氨酸残基键结。在实施例中，所述化合物与PPP2R1A蛋白的半胱氨酸残基共价键结。在实施例中，所述化合物与PPP2R1A蛋白的半胱氨酸残基可逆地共价键结。在实施例中，所述化合物与PPP2R1A蛋白的半胱氨酸残基不可逆地共价键结。在实施例中，半胱氨酸残基对应于人类PPP2R1A(例如SEQ ID NO:4)的C377。

在一实施例中，PPP2R1A蛋白与本文所述的化合物的一部分(例如，PPP2R1A调节剂的一部分或本文所述的化合物的一部分)(例如可逆或不可逆地)共价键结。在一实施例中，PPP2R1A蛋白与本文所述的化合物的单价变异体(例如，本文所述的PPP2R1A化合物的的单价变异体)(例如可逆或不可逆地)共价键结。在实施例中，化合物(例如，本文所述的化合物)的单价变异体通过与亲电子部分和半胱氨酸的反应形成。作为一非限制性实例，本文所述的化合物的单价变异体可表示为：

在一方面，提供与PPP2R1A调节剂(例如PPP2R1A调节剂、本文所述的化合物或本文所述的化合物的一部分)共价键结的PPP2R1A蛋白(例如人类PPP2R1A)。

在实施例中，PPP2R1A蛋白(例如人类PPP2R1A)与PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物或本文所述的化合物的一部分)共价键结。在实施例中，PPP2R1A蛋白(例如人类PPP2R1A)与PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物或本文所述的化合物的一部分)不可逆地共价键结。在实施例中，PPP2R1A蛋白(例如人类PPP2R1A)与PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物或本文所述的化合物的一部分)可逆地共价键结。在实施例中，PPP2R1A蛋白(例如人类PPP2R1A)与PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物)的一部分共价键结。在实施例中，PPP2R1A蛋白(例如，人类PPP2R1A)与PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物)的一部分不可逆地共价键结。在实施例中，PPP2R1A蛋白(例如，人类PPP2R1A)与PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物)的一部分可逆地共价键结。在实施例中，PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物)结合到一个半胱氨酸残基(例如SEQ的，Cys377ID NO：4或半胱氨酸对应于SEQ ID NO的Cys377：4)PPP2R1A的蛋白(例如，人类PPP2R1A)。在实施例中，一个PPP2R1A调节剂的部分(例如，本文所述的化合物)结合到一个半胱氨酸残基(例如SEQ的，Cys377ID NO：4或半胱氨酸对应于SEQ ID NO的Cys377：4)的PPP2R1A蛋白(例如，人类PPP2R1A)。

在实施例中，与PPP2R1A调节剂或本文所述的化合物共价键结的PPP2R1A蛋白是PPP2R1A蛋白与PPP2R1A调节剂或本文所述的化合物之间的反应的产物。应理解，共价键结的PPP2R1A蛋白和PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物)是反应物PPP2R1A蛋白和PPP2R1A调节剂或化合物的残余部分，其中各反应物现在参与PPP2R1A蛋白与PPP2R1A调节剂或化合物之间的共价键。在共价键结PPP2R1A蛋白和本文所述的化合物的实施例中，E取代基的残余部分是包括PPP2R1A蛋白与本文所述的化合物的剩余部分之间的共价键的连接基团。所属领域的普通技术人员应理解，当PPP2R1A蛋白与PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物)共价键结时，PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物)形成预反应的PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物)的残余部分，其中键将PPP2R1A调节剂(例如，本文所述的化合物)的残余部分与PPP2R1A蛋白(例如，半胱氨酸硫、对应于人类PPP2R1A的C377的氨基酸的硫、人类PPP2R1A(例如，SEQ ID NO:4)的C377的硫)的残余部分连接。PPP2R1A调节剂(本文所述的化合物)的残余部分也可称为PPP2R1A调节剂的一部分。在实施例中，E取代基的残余部分是选自以下的连接基团：键、-S(O)₂-、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH₂NH-、被取代(例如，被取代基取代、大小限制的取代基或低碳数取代基)或未被取代的亚烷基(例如，C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄或C₁-C₂)、被取代(例如，被取代基取代、大小限制的取代基或低碳数取代基)或未被取代的杂亚烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、被取代(例如，被取代基取代、大小限制的取代基或低碳数取代基)或未被取代的亚环烷基(例如，C₃-C₈、C₃-C₆、C₄-C₆或C₅-C₆)、被取代(例如，被取代基取代、大小限制的取代基或低碳数取代基)或未被取代的杂环亚烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、被取代(例如，被取代基取代、大小限制的取代基或低碳数取代基)或未被取代的亚芳基(例如，C₆-C₁₀或苯基)或被取代(例如，被取代基取代、大小限制的取代基或低碳数取代基)或未被取代的亚杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。作为一非限制性实例，PPP2R1A蛋白与可以具有下式的PPP2R1A调节剂共价键结：

其中S是PPP2R1A蛋白半胱氨酸(例如，对应于人类PPP2R1A(例如，SEQ ID NO:4)的C377或C198)的硫，其与PPP2R1A蛋白的剩余部分键结，并且其中R¹、L¹、L²和z1如本文所述。作为一非限制性实例，PPP2R1A蛋白与可以具有下式的PPP2R1A调节剂共价键结：

其中S是PPP2R1A蛋白半胱氨酸(例如，对应于人类PPP2R1A(例如，SEQ ID NO:4)的C377或C198)的硫，其与PPP2R1A蛋白的剩余部分键结，并且其中R¹、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、L¹、L²和z1如本文所述。

作为一非限制性实例，PPP2R1A蛋白与可以具有下式的PPP2R1A调节剂共价键结：

在一方面，提供与PPP2R1A调节剂共价键结的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白。

在一方面，提供与本文所述的化合物共价键结的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白。

VII.实施例

实施例P1.一种具有下式的化合物：

其中，

z1是0到7的整数；

E是亲电子部分；

每一个R^1A、R^1B、R^1C、R^1D、R^4A、R^4B、R^5A和R^5B独立地为氢、-CX₃、-CN、-COOH、-CONH₂、-CHX₂、-CH₂X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^1A和R^1B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^4A和R^4B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^5A和R^5B可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；

每一个X、X¹、X⁴和X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n1、n4和n5独立地为0到4的整数；并且

m1、m4、m5、v1、v4和v5独立地为1到2的整数。

实施例P2.一种具有下式的实施例P1的化合物：

实施例P3.一种具有下式的实施例P1的化合物：

实施例P4.根据实施例P2或P3所述的化合物，其具有下式：

实施例P5.根据实施例P1所述的化合物，其具有下式：

实施例P6.根据实施例P1所述的化合物，其具有下式：

实施例P7.根据实施例P5或P6所述的化合物，其具有下式：

实施例P8.根据实施例P1至P7所述的化合物，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SR^1D、-NR^1AR^1B、-C(O)R^1C、-C(O)OR^1C、-C(O)NR^1AR^1B、-OR^1D、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

实施例P9.根据实施例P1至P7所述的化合物，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SH、-NH₂、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、被取代或未被取代的C₁-C₈烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基；被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基、被取代或未被取代的3到8元杂环烷基、被取代或未被取代的C₆-C₁₂环烷基或被取代或未被取代的5到12元杂芳基。

实施例P10.根据实施例P1至P7所述的化合物，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SH、-NH₂、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、被取代或未被取代的C₁-C₈烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基；被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基、被取代或未被取代的3到8元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。

实施例P11.根据实施例P1所述的化合物，其中两个相邻R¹取代基接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

实施例P12.根据实施例P1至P11中任一项所述的化合物，其中L¹为键、被取代或未被取代的C₁-C₈亚烷基、被取代或未被取代的2到8元亚杂烷基、被取代或未被取代的C₃-C₈亚环烷基、被取代或未被取代的3到8元亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚苯基或被取代或未被取代的5到6元亚杂芳基。

实施例P13.根据实施例P1至P11中任一项所述的化合物，其中L¹是键。

实施例P14.根据实施例P1至P13中任一项所述的化合物，其中L²为-NR⁵-或包含与E直接键结的环氮的被取代或未被取代的亚杂环烷基。

实施例P15.根据实施例P1至P13中任一项所述的化合物，其中L²为-NR⁵-。

实施例P16.根据实施例P15所述的化合物，其中R⁵为氢、被取代或未被取代的C₁-C₆烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。

实施例P17.根据实施例P15所述的化合物，其中R⁵为氢或未被取代的C₁-C₃烷基。

实施例P18.根据实施例P15所述的化合物，其中R⁵为氢、未被取代的甲基、未被取代的乙基、未被取代的己基或未被取代的苯甲基。

实施例P19.根据实施例P15所述的化合物，其中R⁵是氢。

实施例P20.根据实施例P1至P19中任一项所述的化合物，其中E是共价半胱氨酸修饰部分。

实施例P21.根据实施例P1至P19中任一项所述的化合物，其中E是：

R¹⁶独立地为氢、卤素、CX¹⁶ ₃、-CHX¹⁶ ₂、-CH₂X¹⁶、-CN、-SO_n16R^16D、-SO_v16NR^16AR^16B、-NHNR^16AR^16B、-ONR^16AR^16B、-NHC＝(O)NHNR^16AR^16B、-NHC(O)NR^16AR^16B、-N(O)_m16、-NR^16AR^16B、-C(O)R^16C、-C(O)-OR^16C、-C(O)NR^16AR^16B、-OR^16D、-NR^16ASO₂R^16D、-NR^16AC(O)R^16C、-NR^16AC(O)OR^16C、-NR^16AOR^16C、-OCX¹⁶ ₃、-OCHX¹⁶ ₂、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；

R¹⁷独立地为氢、卤素、CX¹⁷ ₃、-CHX¹⁷ ₂、-CH₂X¹⁷、-CN、-SO_n17R^17D、-SO_v17NR^17AR^17B、-NHNR^17AR^17B、-ONR^17AR^17B、-NHC＝(O)NHNR^17AR^17B、-NHC(O)NR^17AR^17B、-N(O)_m17、-NR^17AR^17B、-C(O)R^17C、-C(O)-OR^17C、-C(O)NR^17AR^17B、-OR^17D、-NR^17ASO₂R^17D、-NR^17AC(O)R^17C、-NR^17AC(O)OR^17C、-NR^17AOR^17C、-OCX¹⁷ ₃、-OCHX¹⁷ ₂、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；

R¹⁸独立地为氢、-CX¹⁸ ₃、-CHX¹⁸ ₂、-CH₂X¹⁸、-C(O)R^18C、-C(O)OR^18C、-C(O)NR^18AR^18B、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基；

R^15A、R^15B、R^15C、R^15D、R^16A、R^16B、R^16C、R^16D、R^17A、R^17B、R^17C、R^17D、R^18A、R^18B、R^18C、R^18D独立地为氢、-CX₃、-CN、-COOH、-CONH₂、-CHX₂、-CH₂X、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^15A和R^15B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^16A和R^16B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^17A和R^17B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R^18A和R^18B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基；

每一个X、X¹⁵、X¹⁶、X¹⁷和X¹⁸独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地为0到4的整数；并且

m15、m16和m17独立地为1到2的整数。

实施例P22.根据实施例P21所述的化合物，其中R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸为氢。

实施例23.根据实施例P21至P22中任一项所述的化合物，其中E是：

实施例P24.根据实施例P21至P22中任一项所述的化合物，其中E是：

实施例P25.一种医药组合物，其包含丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂和医药学上可接受的赋形剂。

实施例P26.一种医药组合物，其包含根据实施例P1toP 23中任一项所述的化合物和医药学上可接受的赋形剂。

实施例P27.一种调节丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白的方法，所述方法包含使丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白与有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂接触。

实施例P28.根据实施例P27所述的方法，其中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂是siRNA、抗体或化合物。

实施例P29.根据实施例P27所述的方法，其中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂与对应于以下的一个或多个氨基酸接触：人类PPP2RR1A的Q339、S343、E379、K416、H340；人类PPP2CA的N264、Q272、M245和D290；或人类PPP2R5C的E117和P113以及F118。

实施例P30.一种调节丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白的方法，所述方法包含使丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白与有效量的根据实施例1至23中任一项所述的化合物接触。

实施例P31.根据实施例P30所述的方法，其中所述化合物与对应于人类丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)的C377的氨基酸共价键结。

实施例P32.根据实施例P30所述的方法，其中所述化合物接触对应于人类丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)的Q339、S343、E379、K416、H340的一个或多个氨基酸。

实施例P33.一种治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂。

实施例P34.一种治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的根据实施例1至23中任一项所述的化合物。

实施例P35.根据实施例P33至P34中任一项所述的方法，其中癌症是乳腺癌。

实施例P36.根据实施例P33至P34中任一项所述的方法，其中癌症是三阴性乳腺癌。

实施例P37.丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白通过所述亲电子部分的反应残基与根据实施例P1至P23所述的化合物共价键结。

实施例P38.根据实施例P37所述的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白，其中所述化合物与所述蛋白质的半胱氨酸残基键结。

实施例P39.根据实施例P37所述的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白，其与根据实施例P1至P23中任一项所述的化合物的一部分共价键结。

实施例P40.根据实施例P37所述的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白，其与根据实施例P1至P23中任一项所述的化合物的一部分不可逆地共价键结。

实施例P41.根据实施例P37至P40中任一项所述的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基A α异构体的(PPP2R1A)蛋白，其中所述化合物或所述化合物的一部分与对应于人类丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)的C377的氨基酸共价键结。

实施例P42.一种提高蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性的方法，所述方法包含使PP2A蛋白复合物与有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂接触。

实施例P43.根据实施例P42所述的方法，其中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂是siRNA、抗体或化合物。

实施例P44.根据实施例P42所述的方法，其中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂与对应于以下的一个或多个氨基酸接触：人类PPP2RR1A的Q339、S343、E379、K416、H340；人类PPP2CA的N264、Q272、M245和D290；或人类PPP2R5C的E117和P113以及F118。

实施例P45.一种调节蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性的方法，所述方法包含使蛋白磷酸酶2A(PP2A)蛋白复合物与有效量的根据实施例P1至P23中任一项所述的化合物接触。

实施例P46.根据实施例P45所述的方法，其中所述化合物与对应于人类丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)的C377的氨基酸共价键结。

实施例P47.根据实施例P45所述的方法，其中所述化合物接触对应于人类丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)的Q339、S343、E379、K416、H340的一个或多个氨基酸。

VIII.实施例

实施例1.一种治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的具有下式的化合物：

其中，

z1是0到7的整数；

E是亲电子部分；

每一个X、X¹、X⁴和X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n1、n4和n5独立地为0到4的整数；并且

m1、m4、m5、v1、v4和v5独立地为1到2的整数。

实施例2.根据实施例1所述的方法，其具有下式：

实施例3.根据实施例1所述的方法，其具有下式：

实施例4.根据实施例2或3所述的方法，其具有下式：

实施例5.根据实施例1所述的方法，其具有下式：

实施例6.根据实施例1所述的方法，其具有下式：

实施例7.根据实施例5或6所述的方法，其具有下式：

实施例8.根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SR^1D、-NR^1AR^1B、-C(O)R^1C、-C(O)OR^1C、-C(O)NR^1AR^1B、-OR^1D、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

实施例9.根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SH、-NH₂、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、被取代或未被取代的C₁-C₈烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基；被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基、被取代或未被取代的3到8元杂环烷基、被取代或未被取代的C₆-C₁₂环烷基或被取代或未被取代的5到12元杂芳基。

实施例10.根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SH、-NH₂、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、被取代或未被取代的C₁-C₈烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基；被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基、被取代或未被取代的3到8元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。

实施例11.根据实施例1所述的方法，其中两个相邻R¹取代基接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

实施例12.根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中L¹为键、被取代或未被取代的C₁-C₈亚烷基、被取代或未被取代的2到8元亚杂烷基、被取代或未被取代的C₃-C₈亚环烷基、被取代或未被取代的3到8元亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚苯基或被取代或未被取代的5到6元亚杂芳基。

实施例13.根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中L¹是键。

实施例14.根据实施例1至13中任一项所述的方法，其中L²为-NR⁵-或包含与E直接键结的环氮的被取代或未被取代的亚杂环烷基。

实施例15.根据实施例1至13中任一项所述的方法，其中L²为-NR⁵-。

实施例16.根据实施例15所述的方法，其中R⁵为氢、被取代或未被取代的C₁-C₆烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。

实施例17.根据实施例15所述的方法，其中R⁵为氢或未被取代的C₁-C₃烷基。

实施例18.根据实施例15所述的方法，其中R⁵为氢、未被取代的甲基、未被取代的乙基、未被取代的己基或未被取代的苯甲基。

实施例19.根据实施例15所述的方法，其中R⁵是氢。

实施例20.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中E是共价半胱氨酸修饰部分。

实施例21.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中E是：

每一个X、X¹⁵、X¹⁶、X¹⁷和X¹⁸独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地为0到4的整数；并且

m15、m16和m17独立地为1到2的整数。

实施例22.根据实施例21所述的方法，其中R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸为氢。

实施例23.根据实施例21至22中任一项所述的方法，其中E是：

实施例24.根据实施例21至22中任一项所述的方法，其中E是：

实施例25.根据实施例1所述的方法，其中所述化合物具有下式：

实施例26.根据实施例1所述的方法，其中所述化合物具有下式：

实施例27.根据实施例1至26中任一项所述的方法，其中癌症是乳腺癌。

实施例28.根据实施例1至26中任一项所述的方法，其中癌症是三阴性乳腺癌。

实施例29.一种化合物用于制备用以治疗癌症的药物的用途，其中所述化合物具有下式：

其中，

z1是0到7的整数；

E是亲电子部分；

每一个X、X¹、X⁴和X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n1、n4和n5独立地为0到4的整数；并且

m1、m4、m5、v1、v4和v5独立地为1到2的整数。

实施例30.根据实施例29所述的化合物，其具有下式：

实施例31.根据实施例29所述的化合物，其具有下式：

实施例32.根据实施例30或31所述的化合物，其具有下式：

实施例33.根据实施例29所述的化合物，其具有下式：

实施例34.根据实施例29所述的化合物，其具有下式：

实施例35.根据实施例33或34所述的化合物，其具有下式：

实施例36.根据实施例29至35中任一项所述的化合物，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SR^1D、-NR^1AR^1B、-C(O)R^1C、-C(O)OR^1C、-C(O)NR^1AR^1B、-OR^1D、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

实施例37.根据实施例29至35中任一项所述的化合物，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SH、-NH₂、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、被取代或未被取代的C₁-C₈烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基；被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基、被取代或未被取代的3到8元杂环烷基、被取代或未被取代的C₆-C₁₂环烷基或被取代或未被取代的5到12元杂芳基。

实施例38.根据实施例29至35中任一项所述的化合物，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SH、-NH₂、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、被取代或未被取代的C₁-C₈烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基；被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基、被取代或未被取代的3到8元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。

实施例39.根据实施例29所述的化合物，其中两个相邻R¹取代基接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

实施例40.根据实施例29至39中任一项所述的化合物，其中L¹为键、被取代或未被取代的C₁-C₈亚烷基、被取代或未被取代的2到8元亚杂烷基、被取代或未被取代的C₃-C₈亚环烷基、被取代或未被取代的3到8元亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚苯基或被取代或未被取代的5到6元亚杂芳基。

实施例41.根据实施例29至39中任一项所述的化合物，其中L¹是键。

实施例42.根据实施例29至41中任一项所述的化合物，其中L²为-NR⁵-或包含与E直接键结的环氮的被取代或未被取代的亚杂环烷基。

实施例43.根据实施例29至41中任一项所述的化合物，其中L²为-NR⁵-。

实施例44.根据实施例43所述的化合物，其中R⁵为氢、被取代或未被取代的C₁-C₆烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。

实施例45.根据实施例43所述的化合物，其中R⁵为氢或未被取代的C₁-C₃烷基。

实施例46.根据实施例43所述的化合物，其中R⁵为氢、未被取代的甲基、未被取代的乙基、未被取代的己基或未被取代的苯甲基。

实施例47.根据实施例43所述的化合物，其中R⁵是氢。

实施例48.根据实施例29至47中任一项所述的化合物，其中E是共价半胱氨酸修饰部分。

实施例49.根据实施例29至47中任一项所述的化合物，其中E是：

每一个X、X¹⁵、X¹⁶、X¹⁷和X¹⁸独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地为0到4的整数；并且

m15、m16和m17独立地为1到2的整数。

实施例50.根据实施例49所述的化合物，其中R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸为氢。

实施例51.根据实施例49至50中任一项所述的化合物，其中E是：

实施例52.根据实施例49至50中任一项所述的化合物，其中E是：

实施例53.根据实施例29所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

实施例54.根据实施例29所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

实施例55.一种医药组合物，其包含丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂和医药学上可接受的赋形剂。

实施例56.根据实施例55所述的医药组合物，其中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂是具有下式的化合物：

其中，

z1是0到7的整数；

E是亲电子部分；

每一个X、X¹、X⁴和X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n1、n4和n5独立地为0到4的整数；并且m1，m4，m5，v1，v4和v5独立地为1到2的整数。

实施例57.一种调节丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白的方法，所述方法包含使PPP2R1A蛋白与有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂接触。

实施例58.一种激活肿瘤抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的方法，所述方法包含使丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白与有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂接触。

实施例59.根据实施例57或58所述的方法，其中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂是反义核酸、抗体或化合物。

实施例60.根据实施例57或58所述的方法，其中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂与对应于以下的一个或多个氨基酸接触：SEQID NO:4的Q339、S343、E379、K416、H340；SEQ IDNO:6的N264、Q272、M245和D290；或SEQ IDNO:5的E117和P113以及F118。

实施例61.根据实施例57或58所述的方法，其中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)调节剂是具有下式的化合物：

其中，

z1是0到7的整数；

E是亲电子部分；

每一个X、X¹、X⁴和X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n1、n4和n5独立地为0到4的整数；并且

m1、m4、m5、v1、v4和v5独立地为1到2的整数。

实施例62.根据实施例61所述的方法，其中所述化合物与对应于SEQ ID NO:4的C377的氨基酸共价键结。

实施例63.根据实施例61所述的方法，其中所述化合物与对应于SEQ ID NO:4的Q339、S343、E379、K416、H340的一个或多个氨基酸接触。

实施例64.丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基A α异构体(PPP2R1A)蛋白与具有下式的化合物共价键结：

其中，

z1是0到7的整数；

E是亲电子部分；

每一个X、X¹、X⁴和X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n1、n4和n5独立地为0到4的整数；并且

m1，m4，m5，v1，v4和v5独立地为1到2的整数；

其中PPP2R1A蛋白通过所述亲电子部分的反应残基共价键结。

实施例65.根据实施例64所述的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白，其中所述化合物与所述蛋白质的半胱氨酸残基键结。

实施例66.根据实施例64所述的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白，其与所述化合物不可逆地共价键结。

实施例67.根据实施例64至66中任一项所述的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)蛋白，其中所述化合物或所述化合物的一部分与对应于SEQ ID NO:4的C377的氨基酸共价键结。

实施例68.一种提高蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性的方法，所述方法包含使PP2A蛋白复合物与有效量的丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂接触。

实施例69.根据实施例68所述的方法，其中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂是反义核酸、抗体或化合物。

实施例70.根据实施例68所述的方法，其中所述丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂与对应于以下的一个或多个氨基酸接触：SEQ IDNO:4的Q339、S343、E379、K416、H340；SEQ ID NO:6的N264、Q272、M245和D290；或SEQ ID NO:5的E117和P113以及F118。

实施例71.根据实施例68至70中任一项所述的方法，其中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶2A 65kDa调节亚基Aα异构体(PPP2R1A)调节剂是具有下式的化合物：

其中，

z1是0到7的整数；

E是亲电子部分；

每一个X、X¹、X⁴和X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n1、n4和n5独立地为0到4的整数；并且

m1、m4、m5、v1、v4和v5独立地为1到2的整数。

实施例72.根据实施例71所述的方法，其中所述化合物与对应于人类SEQ ID NO:4的C377的氨基酸共价键结。

实施例73.根据实施例71所述的方法，其中所述化合物与对应于SEQ ID NO:4的Q339、S343、E379、K416、H340的一个或多个氨基酸接触。

实施例74.一种具有下式的化合物：

其中，

z1是0到7的整数；

E是亲电子部分；

每一个X、X¹、X⁴和X⁵独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n1、n4和n5独立地为0到4的整数；并且

m1、m4、m5、v1、v4和v5独立地为1到2的整数。

实施例75.根据实施例74所述的化合物，其具有下式：

实施例76.根据实施例74所述的化合物，其具有下式：

实施例77.根据实施例75或76所述的化合物，其具有下式：

实施例78.根据实施例74所述的化合物，其具有下式：

实施例79.根据实施例74所述的化合物，其具有下式：

实施例80.根据实施例78或79所述的化合物，其具有下式：

实施例81.根据实施例74至80中任一项所述的化合物，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SR^1D、-NR^1AR^1B、-C(O)R^1C、-C(O)OR^1C、-C(O)NR^1AR^1B、-OR^1D、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

实施例82.根据实施例74至80中任一项所述的化合物，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SH、-NH₂、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、被取代或未被取代的C₁-C₈烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基；被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基、被取代或未被取代的3到8元杂环烷基、被取代或未被取代的C₆-C₁₂环烷基或被取代或未被取代的5到12元杂芳基。

实施例83.根据实施例74至80中任一项所述的化合物，其中R¹独立地为卤素、-CX¹ ₃、-CHX¹ ₂、-CH₂X¹、-OCX¹ ₃、-OCH₂X¹、-OCHX¹ ₂、-CN、-SH、-NH₂、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、被取代或未被取代的C₁-C₈烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基；被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基、被取代或未被取代的3到8元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。

实施例84.根据实施例74所述的化合物，其中两个相邻R¹取代基接合以形成被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。

实施例85.根据实施例74至84中任一项所述的化合物，其中L¹为键、被取代或未被取代的C₁-C₈亚烷基、被取代或未被取代的2到8元亚杂烷基、被取代或未被取代的C₃-C₈亚环烷基、被取代或未被取代的3到8元亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚苯基或被取代或未被取代的5到6元亚杂芳基。

实施例86.根据实施例74至84中任一项所述的化合物，其中L¹是键。

实施例87.根据实施例74至86中任一项所述的化合物，其中L²为-NR⁵-或包含与E直接键结的环氮的被取代或未被取代的亚杂环烷基。

实施例88.根据实施例74至86中任一项所述的化合物，其中L²为-NR⁵-。

实施例89.根据实施例88所述的化合物，其中R⁵为氢、被取代或未被取代的C₁-C₆烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。

实施例90.根据实施例88所述的化合物，其中R⁵为氢或未被取代的C₁-C₃烷基。

实施例91.根据实施例88所述的化合物，其中R⁵为氢、未被取代的甲基、未被取代的乙基、未被取代的己基或未被取代的苯甲基。

实施例92.根据实施例88所述的化合物，其中R⁵是氢。

实施例93.根据实施例74至92中任一项所述的化合物，其中E是共价半胱氨酸修饰部分。

实施例94.根据实施例74至92中任一项所述的化合物，其中E是：

每一个X、X¹⁵、X¹⁶、X¹⁷和X¹⁸独立地为-F、-Cl、-Br或-I；

n15、n16、n17、v15、v16和v17独立地为0到4的整数；并且

m15、m16和m17独立地为1到2的整数。

实施例95.根据实施例94所述的化合物，其中R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸为氢。

实施例96.根据实施例94至95中任一项所述的化合物，其中E是：

实施例97.根据实施例94至95中任一项所述的化合物，其中E是：

实施例98.根据实施例74所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

实施例99.根据实施例74所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

实例

虽然存在已证明具有抗肿瘤活性的无数的共价作用的天然产物，但这些天然产物中的大部分的直接蛋白质标靶未被很好地理解。此外，许多这些天然产物通常难以合成或分离，阻碍其作为药物的研发。识别由共价作用的抗癌天然产物靶向的潜在可药化热点可实现通过更可合成地易控制的化合物对这些部位的药理学询问。本文中，我们使用实现同位素串联正交蛋白水解的基于活性的蛋白质剖析(isoTOP-ABPP)来直接在乳腺癌蛋白质组中映射茶芬尼素A的蛋白质组宽的标靶，所述茶芬尼素A为具有抗癌活性的共价作用的天然产物。我们发现茶芬尼素A靶向肿瘤抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)复合物的调节亚基PPP2R1A上的C377，引起PP2A的激活、AKT信号传导的失活和乳腺癌细胞增殖的损害。乳腺癌细胞中的共价配体筛选揭示修饰PPP2R1A上的相同半胱氨酸的化合物(例如，半胱氨酸反应性氯乙酰胺)。这一共价配体的进一步优化使得产生JNS 1-40，其选择性地靶向PPP2R1A的C377以同样激活PP2A并且重现在乳腺癌细胞中用茶芬尼素A观察到的信号传导和病原性损害。我们的研究强调使用化学蛋白质组学策略用于映射复杂天然产物靶向的可药化热点并且随后用用于潜在癌症疗法的更可合成地易控制的共价配体询问这些位点的的效用。

实现同位素串联正交蛋白酶解的基于活性的蛋白质剖析(isoTOP-ABPP)已经出现作为共价作用的小分子的标靶发现的互补化学蛋白质组学方法。IsoTOP-ABPP使用基于反应性的化学探针以直接在复杂蛋白质组中映射蛋白质组宽的反应性、功能性和可配体热点。当以竞争性方式使用时，共价作用的小分子可以直接在复杂蛋白质组中与基于反应性的探针的结合竞争来映射其蛋白质组宽的反应性和标靶(2-5)。这种竞争性isoTOP-ABPP策略可以用原始母体分子进行，而不必合成类似物或衍生分子。识别直接标靶和可药化热点的优势是这些标靶可随后进行去卷积以识别负责特定生物活性的特定标靶；所识别的标靶可接着用用于药物发现工作的不同化学骨架在药理学上进一步询问。这个方法与必须对通常为合成上具有挑战性的天然产物骨架执行药物化学效果的比较，其中读数基于其生物活性而非对特定蛋白质标靶的亲和力。此外，识别由反应性天然产物靶向的亲核氨基酸热点还实现针对这些位点的共价配体发现，针对这些标靶开发更有效和选择性的共价抑制剂，与天然产物的时常更复杂结构相比，其还可更合成地获得。Backus等人最近的研究已经表明，识别可药化体发现可用于识别针对蛋白质中的独特亲核可药化热点的选择性前导配体(5)。本文中，我们使用isoTOP-ABPP平台将共价作用的抗癌天然产物的标靶识别与共价配体筛选结合，以识别选择性地与相同标靶相互作用的前导配体。在这项研究中，我们选择来研究蛋白质组宽的反应性和天然产物茶芬尼素A的标靶，其为来自草药植物睡茄甾内酯茄的类固醇内酯(6-9)。茶芬尼素A携带迈克尔受体，其可能与蛋白质标靶中的半胱氨酸亲核侧链反应(图1A)。以前的研究已经表明，茶芬尼素A与标靶中的功能性半胱氨酸结合，例如波形蛋白和NF-KB，其已分别归因于其抗癌和抗炎活性(10、11)。然而，这些研究使用衍生形式的茶芬尼素A，其可能错过与这一衍生形式不相互作用的标靶，或者用特定蛋白质进行了研究。因此，茶芬尼素A可以潜在地具有额外的标靶，其可能负责其抗癌活性。我们已经确定，茶芬尼素A靶向肿瘤抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的调节亚基的特定半胱氨酸以激活PP2A活动和失活可能有助于损害乳腺癌致病性和代谢的多种致癌信号传导路径。我们还已经识别选择性地靶向这一相同位点的前导共价配体以概括用茶芬尼素A观察到的效应。我们显示茶芬尼素A潜在地通过与跨越多个蛋白质标靶(包括PP2A的调节亚基上的C377)的多个半胱氨酸反应来损害乳腺癌致病性。我们显示，通过靶向这一特定位点，茶芬尼素A可以激活肿瘤抑制因子PP2A以去磷酸化并且使AKT失活并且损害糖酵解和脂质代谢和细胞能量，其可以是一种机制，通过其茶芬尼素A发挥其抗癌活性。我们还展示共价配位体(例如DKM 2-90和JNS 1-40)如何靶向与茶芬尼素A相同的位点并且重现表现型、信号传导和代谢效应。

实例1：通用方法

A.材料

化学品和试剂：除非另外指定，否则购买化学品和试剂并且不经进一步纯化即使用。使用都由Weerapana E等人在“《自然实验步骤(Nat Protoc),2(6),1414-1425(2007)》”和“《自然》468(7325),790-795(2010)”中描述的程序合成重和轻TEV生物素标记物。

细胞培养物：231MFP细胞由MDA-MB-231细胞的外植入的肿瘤异种移植物产生。这些细胞先前特征为MDA-MB-231细胞的更具攻击性的变异体。从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)获得HCC38、MCF7和MCF10A细胞。将231MFP细胞在含有10％FBS的L15培养基中培养，补充有1％谷氨酰胺(200mM储备液)，并且用0％CO₂维持在37℃。将HCC38和MCF7细胞两者在含有10％FBS的RPMI培养基中培养，补充有1％谷氨酰胺(200mM储备液)，并且用5％CO₂维持在37℃。将MCF10A细胞在含有5％马血清的DMEM/F12K培养基中培养，补充有1％谷氨酰胺(200mM储备液)，20ng/mL EGF、100ng/mL霍乱毒素、10ng/mL胰岛素和500ng/mL氢化可的松(hydrocortisone)并且在5％CO₂下维持在37℃。将茶芬尼素A、DKM 2-90、JNS 1-40、丙烯酰胺或氯乙酰胺化合物溶解在DMSO中作为化合物储备溶液，并且细胞中的最终DMSO含量为约0.1体积％。

PPP2R1A和PPP2R2A亚基的纯化。具有C端FLAG标记物的野生型哺乳动物表达质粒购自傲锐东源(Origene)(PPP2R1A：RC200056；PPP2R2A，MR207137)。根据制造商的说明书，使用Agilent QuickChange Lightning定点诱变试剂盒产生PPP2R1A C337A突变体。HEK293T细胞(ATCC CRL-11268)在补充有10％FBS(康宁公司(Corning))和2mM L-谷氨酰胺(生命科技(Life Technologies))的DMEM(康宁公司)中生长到60％融合度，并且用5％CO₂维持在37℃。在即将转染之前，用DMEM+5％FBS替换培养基。用20μg的过表达质粒和100μgPEI(西格玛(Sigma))转染每一个板。48小时后，将细胞收集在TBS中，通过超声处理裂解，并且与抗DYKDDDDK(SEQ ID NO:1)树脂(金斯瑞生物科技(GenScript))分批结合1小时。将裂解物和树脂负载到重力流动柱上并且洗涤，然后用250ng/uL 3×FLAG肽(ApexBio A6001)洗脱。通过PAGE、UV/光谱和BCA检定验证纯度和浓度。

体外PP2A活性检定.将重组型PPP2CA(40nM，傲锐东源TP301334)与下拉的WT或突变型PPP2R1A(50nM)以及PPP2R2A(50nM)合并，并且在TBS中在RT下与10μM茶芬尼素A、JS 1-40或媒剂一起培育30分钟。活性通过在37℃下加入60μM Thr磷酸肽(KRpTIRR，密理博公司(Millipore)，12-219)25分钟检定，并且根据制造商的说明书通过孔雀绿(malachitegreen)试剂盒(Cayman 10009325)以比色分析检测到游离磷酸盐。

PPP2R1A敲低研究。使用先前描述的方法(Benjamin等人,2014)，利用siRNA暂时敲低PPP2R1A。用于乱序RNA寡核苷酸对照和靶向PPP2R1A的汇集RNA寡核苷酸的siRNA购自Dharmacon。

B.用于制备丙烯酰胺或氯乙酰胺化合物的分析和纯化方法

高分辨质谱使用正或负电喷雾电离进行(+ESI或-ESI)。核磁共振在Bruker AVB400MHz、AVQ 400MHz或AV 600MHz仪器上运行。硅胶快速柱色谱用于纯化本文所述的化合物。

C.细胞表型研究

根据由Louie S.M.等人在“《细胞化学生物学(Cell Chem Biol)》23(5),567-578(2016)”中描述的方案使用Hoechst 33342染料进行细胞存活和增殖检定。将细胞以150μl的体积接种到96孔板中(40,000个用于存活并且20,000个用于增殖)，并且使其粘附过夜。用额外的50μL的DMSO中含有1:250稀释度的1000x化合物储备液的培养基处理细胞。从每一个孔中去除培养基，将100μl的含有10％***(formalin)和Hoechst 33342染料的染色溶液添加到每一个孔中，并且在室温下避光培育15分钟。培育后，去除染色溶液，并且在成像前用PBS洗涤孔。同样如上进行HCC38细胞的研究，但接种20,000个细胞用于存活和10,000个细胞用于增殖。

D.蛋白质印迹法

对纽蛋白、磷酸基-Akt(Ser473)和Akt的抗体由市售来源获得，并且蛋白质组根据制造商的程序进行印迹。将细胞在裂解缓冲液(含有以下：20mM Tris pH 7.5、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1％Triton X-100、2.5mM焦磷酸盐、50mM NaF、5mMβ-甘油-磷酸盐、1mMNa₃VO₄、50nM的花萼海绵诱癌素A(calyculin A)和蛋白酶抑制剂)中裂解。在4℃下将裂解物在旋转器上培育30分钟，并且通过以最大速度离心10分钟去除不溶性材料。蛋白质通过SDS/PAGE溶解，并且使用iBlot系统转移到硝酸纤维素膜上。用含有Tris缓冲盐水的Tween20(TBST)溶液中的5％脱脂牛奶在室温下阻断印迹1小时，在TBST中洗涤，并且用在制造商推荐的稀释剂中稀释的初级抗体在4℃下探测过夜。用TBST洗涤后，将印迹与购自罗克兰(Rockland)的二级抗体一起避光培育，并且在室温下以1:10 000稀释度在TBST中的5％脱脂牛奶中使用。在额外洗涤后，使用Odyssey Li-Cor扫描仪目测印迹。

E.IsoTOP-ABPP研究

使用由Backus K.M.等人在“《自然》534(7608),570-574(2016)”中和由WeerapanaE.等人在“《自然》468(7325),790-795(2010)”中描述的方法进行IsoTOP-ABPP研究。在37℃下将在PBS中稀释的蛋白质组样品用茶芬尼素A或媒剂处理30分钟。然后，在室温下进行IAyne(碘乙酰胺-炔烃)标记1小时。通过依序三(2-羧基乙基)膦(1mM)、三[(1-苯甲基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基]胺(34μM)、硫酸铜(II)(1mM)和生物素-连接基团-叠氮化物使用CuAAC，其中连接基团用TEV蛋白酶识别序列以及分别用于处理对照或经过处理的蛋白质组的同位素轻或重缬氨酸官能化。点击反应后，蛋白质组通过以6500×g离心沉淀，在冰冷的甲醇中洗涤，以1:1对照/处理比例合并，再次洗涤，然后变性并且通过在1.2％SDS/PBS中加热到80℃重新溶解5分钟。通过以6500×g离心沉淀不溶性组分，并且将可溶性蛋白质组在0.2％SDS/PBS(5ml)中稀释。将标记的蛋白质与抗生物素蛋白-琼脂糖珠粒(170μl重新悬浮的珠粒/样品)结合，同时在4℃下旋转过夜。珠粒连接的蛋白质通过在PBS和水中各洗涤三次来富集，然后重新悬浮于尿素/PBS(6M)中，用TCEP(1mM)还原，用碘乙酰胺(18mM)烷基化，然后洗涤并且重新悬浮于尿素/PBS(2M)中，并且最后用0.5μg/μl测序级胰蛋白酶进行胰蛋白酶化过夜。洗脱胰蛋白酶肽。将珠粒在PBS(3次)和水(3次)中洗涤，在TEV缓冲溶液(水、TEV缓冲液、100μM二硫苏糖醇)中洗涤，并且重新悬浮于具有Ac-TEV蛋白酶的缓冲液中，并且然后培育过夜。将肽在水中稀释，用甲酸(1.2M)酸化，并且制备以用于分析。

F.由方法E制备的肽的质量分析

将来自所有蛋白质组实验的肽压力负载到配备有填充有Aqua C18反相树脂(4cm)的毛细管(250mm)的Agilent 600系列RP-HPLC系统上。系统预先用梯度(在10分钟内0％B到100％B，100％B持续5分钟，然后0％B持续5分钟；缓冲液A：95:5的水:乙腈，0.1％甲酸；缓冲液B：80:20的乙腈:水，0.1％甲酸)平衡。然后使用MicroTee PEEK 360μm配件将样品连接到填充有Aqua C18反相树脂(10cm)和强阳离子交换树脂(3cm)的激光拉伸柱(13cm)以用于isoTOP-ABPP研究。使用Q Exactive Plus质谱仪使用5步多维蛋白质识别技术(MudPIT)程序分析样品。使用梯度(5％B到55％B；缓冲液A：95:5的水:乙腈，0.1％甲酸；缓冲液B：80:20的乙腈:水，0.1％甲酸)运行所述系统，以及盐水加入含水乙酸铵(500mM)，增量为0％、25％、50％、80％到100％。在数据相关的采集模式下收集数据，启用动态排除(60秒)。进行一次完整的MS扫描(400-1800m/z)(MS1扫描)，然后进行MS2扫描(ITMS)(15次)最丰富的离子。加热的毛细管温度设定为200℃，纳米喷雾电压设定为2.75kV。

数据是在使用原始提取1.9.9.2MS1和MS2文件的形式提取并使用在IP2V.3ProLuCID搜索方法，在“J所述搜索针对Uniprot登录鼠标数据库Proteomics 129：16-24(2015)“by Xu T，et al。用羧基氨基甲基化的静态修饰(+m/z 57.02146)搜索半胱氨酸残基，对甲硫氨酸氧化进行多达两个差异修饰，以及轻或重TEV标记(分别为+m/z464.28596或+m/z 470.29977)。要求肽具有至少一个胰蛋白酶末端并含有TEV修饰。通过DTASelect过滤ProLUCID数据以实现低于1％的肽假阳性率。

只有那些探针修饰的肽均三分之二的生物学重复明显被解释为他们的同位素轻到重的比例。证实MS1峰形对于解释的肽具有良好的质量。共价作用分子的标靶在此定义为在所有三个生物学重复中显示>4轻与重比例的标靶。

基凝胶G.ABPP

基于凝胶的ABPP方法。重组型纯人类蛋白质购自Origene。纯化的蛋白质用DMSO，茶芬尼素A或丙烯酰胺或氯乙酰胺化合物(例如，DKM 2-90或JNS 1-40)在37℃，PBS(50μL)的培育体积中μ预处理30分钟，随后与μIAyne(10米决赛浓度)在室温下处理30分钟。进行CuAAC以将罗丹明-叠氮化物附加到IAyne探针标记的蛋白质上。通过SDS/PAGE分离样品并使用ChemiDoc MP扫描。使用ImageStudio Light软件通过光密度测定法评估标靶记的抑制。

H.代谢组剖析

使用“(5)，567-578(2016)细胞生物学杂志化学23”由路易SM，等人所描述的方法进行分析代谢组。对于代谢组学分析，每一个重复收获细胞(200万)并快速冷冻。对于极性代谢物，在乙腈/甲醇/水(40:40:20)的混合物中提取细胞沉淀，其中包含D3-15N-丝氨酸(10nM)作为内标。通过以13,000rpm离心10分钟分离不溶性碎片。对于非极性代谢物，代谢物在2：1氯仿：甲醇(3ml)和PBS(1ml)中提取，其中包含十二烷基甘油(10nmol)和十五烷酸(10nmol)作为内标。通过以1000×g离心5分钟分离有机层和水层；收集有机层，在氮气流下干燥，然后溶解在氯仿(120μl)中。然后将等分试样的非极性或极性提取物注入Agilent6460或6430QQQ-LC/MS/MS系统。使用Luna NH2柱(5mm)的正相色谱法，使用流动相(缓冲液A：乙腈；缓冲液B，95：5水/乙腈；具有0.1％甲酸的改性剂或0.2)实现极性代谢物的分离。分别为氢氧化铵(％)和乙酸铵(50mM)，用于正离子和负离子模式。每次运行使用以下梯度：0％B，5分钟(流速：0.2mL/min)，0％B到100％B(线性)，15分钟(流速：0.7mL/min)，然后如下通过100％B的等度梯度5分钟(流速：0.7mL/min)，然后0％B 5分钟(流速0.7mL/min)。对非极性代谢物，代谢组，使用反相色谱法有Luna C5柱英寸(50毫米×4.6毫米，5个μ米直径的颗粒)分离。流动相A由95：5比例的水/甲醇和流动相B组成，由2-丙醇，甲醇和水以60：35：5的比例组成。使用0.1％甲酸，5mM甲酸铵和0.1％氢氧化铵的溶剂改性剂来辅助离子形成以及分别改善正离子化和负离子化模式中的LC分辨率。每次运行的流速以0.1ml/min开始，持续5分钟，以减轻与注入氯仿相关的背压。梯度从0％B开始并在45分钟内以0.4ml/min的流速线性增加到100％B，然后在0.5ml/min下以100％B等度梯度17分钟，然后平衡至在0％B下8分钟，流速为0.5ml/min。

用的电喷雾电离(ESI)源的Agilent 6430或6460QQQ LC-MS/MS系统上进行MS分析。毛细管电压设定为3.0kV，碎裂电压设定为100V。干燥气体温度为350℃，干燥气体流速为10L/min，喷雾器压力为35psi。通过SRM鉴定代谢物在相关的优化的碰撞能量下从前体到产物离子的转变，并且保留时间在Louie SM等人的“Cell Chem Biol 23(5)，567-578(2016)”中描述。和“Proc Natl Acad Sci USA 110(37)，14912-14917(2013)”，作者Benjamin DI，et al。通过积分曲线下面积来量化代谢物，然后归一化为内标值。代谢物水平表示为与对照相比的相对丰度。

实例2：制备丙烯酰胺或氯乙酰胺化合物的通用程序

A.丙烯酰胺化合物的制备

制备胺(1当量，0.2mM)于二氯甲烷中的溶液，并且然后冷却到0℃。将丙烯酰氯(1.2当量)添加到制备的溶液中，然后加入三乙胺(1.2当量)。将所得溶液温热到室温并且搅拌过夜。然后将最终溶液用盐水洗涤。去除溶剂后，将粗产物纯化，得到对应丙烯酰胺。在一些情况下，可能需要进一步纯化，例如再结晶。

B.氯乙酰胺化合物的制备

制备胺(1当量，0.2mM)于二氯甲烷中的溶液，并且然后冷却到0℃。将氯乙酰氯(1.2当量)添加到制备的溶液中，然后加入三乙胺(1.2当量)。将所得溶液温热到室温并且搅拌过夜。然后将最终溶液用盐水洗涤。去除溶剂后，将粗产物纯化，得到对应丙烯酰胺。在一些情况下，可能需要进一步纯化，例如再结晶。

实例3：2-氯-N-(2,3-二氢苯并[β][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙酰胺的制备

实例2的程序B用1,4-苯并二恶烷-6-胺(1.51g，10mmol)重复；在硅胶色谱(含40％乙酸乙酯的己烷之后)以70％产率获得呈灰白色固体状的产物(1.59g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.11(s,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),4.25(s,4H),4.17(s,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ163.8,143.7,141.3,130.4,117.5,114.0,110.2,64.5,64.4,43.0。HRMS(+ESI):计算值C₁₀H₁₁ClNO₃(M+1):228.0422；实验值：228.0421。

实例4：2-氯-1-(吲哚啉-1-基)乙-1-酮的制备

实例2的程序B用吲哚啉(331mg，2.8mmol)重复，得到呈浅褐色固体状的所期望产物(278mg，51％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),4.09(s,2H),4.05(t,J＝8.4Hz,2H),3.17(t,J＝8.4Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ164.0,142.4,131.3,127.6,124.7,124.5,117.1,47.7,43.02,28.1。HRMS(+ESI):计算值C₁₀H₁₁ClNO(M+1):196.0524；实验值：196.0523.

实例5：N-(4-苯甲酰基苯基)-2-氯乙酰胺的制备

实例2的程序B用4-氨基二苯甲酮(590mg，3.0mmol)重复，得到呈淡褐色固体状的所期望产物(679mg，83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.48(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.71-7.68(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.50-7.46(m,2H),4.22(s,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ195.7,164.2,140.,137.7,134.1,132.5,131.7,130.0,128.5,119.3,43.0.HRMS(-ESI):计算值C15H11NO2Cl(M-1):272.0484；实验值：272.0482。

实例6：4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯的制备

实例2的程序B用苯佐卡因(benzocaine)(498mg，3.0mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(494mg，68％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.67(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),4.33(q,J＝8.0Hz,2H),4.15(s,2H),1.34(t,J＝6.0Hz,3H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ166.1,164.5,141.0,130.7,126.7,119.3,61.1,43.0,14.3。HRMS(-ESI):计算值C₁₁H₁₁NO₃Cl(M-1):240.0433；实验值：240.0430。

实例7：2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的制备

实例2的程序B用4-(三氟甲基)苯胺(346mg，2.0mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(309mg，61％)。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),4.20(s,2H)。¹³C NMR(100MHz,MeOD):δ167.7,162.4,142.9,127.14,127.10,127.06,127.02,124.3,120.9,44.0。HRMS(-ESI):计算值C9H6NOClF3(M-1):236.0095；实验值：236.0094。

实例8：N,N-二苯基丙烯酰胺的制备

将二苯胺(347mg，2.1mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却到0℃。将丙烯酰氯(222mg，2.5mmol)添加到溶液中，然后加入三乙胺(279mg，2.8mmol)。使溶液温热到室温并且搅拌过夜。将所得溶液用盐水和柠檬酸洗涤。去除溶剂后，纯化粗材料，得到呈深黄色油状的所期望产物(112mg，24％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.43-7.28(m,10H),6.52(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),6.25(dd,J＝10.2,16.8Hz,1H),5.67(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.8,142.6,129.7,129.3,128.5,127.0。HRMS(+ESI):计算值C₁₅H₁₃NONa(M+Na⁺):246.0889；实验值：246.0887。

实例9：N-(3',5'-二氯-[1,1'-二苯基]-4-基)丙烯酰胺

实例2的程序A用4-氨基-3,5-二氯二苯基(717mg，3.0mmol)重复，得到产物。从甲苯中进一步再结晶后，获得呈白色固体状的所期望产物(203mg，23％)。¹H NMR(600MHz,MeOD):δ7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝1.7Hz,2H),7.37(t,J＝1.7Hz,1H),6.46(dd,J＝9.9,17.0Hz,1H),6.39(dd,J＝1.7,17.0Hz,1H),5.80(dd,J＝1.7,9.9Hz,1H)。¹³C NMR(150MHz,MeOD):δ166.2,145.2,140.4,136.5,135.2,132.4,128.5,128.0,127.7,126.2,121。HRMS(-ESI):计算值C₁₅H1₁₀NOCl₂(M-1):290.0145；实验值：290.0143。

实例10：N-(4-苯氧基苯基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-苯氧基苯胺(571mg，3.1mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(512mg，69％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.17(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.33-7.29(m,2H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.98-6.94(m,4H),6.42(dd,J＝1.4,16.9Hz,1H),6.31(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),5.73(dd,J＝1.4,10.0Hz,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ16.0,157.5,153.8,13.4,131.2,129.,12.8,123.3,122.1,119.6,118.6。HRMS(+ESI):计算值C₁₅H₁₄NO₂(M+1):240.1019；实验值：240.1015。

实例11：N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用1,4-苯并二恶烷-6-胺(462mg，3.1mmol)重复，得到呈淡黄色固体状的所期望产物(239mg，38％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.97(s,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),6.38(dd,J＝10.0,17.0,1H),6.22(dd,J＝2.1,17.0Hz,1H),5.71(dd,J＝2.1,10.0Hz,1H),4.23-4.18(m,4H)。¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ162.7,142.9,139.5,132.7,131.9,126.4,116.8,112.5,108.4,64.2,63.9。HRMS(+ESI):计算值C₁₁H₁₂NO₃(M+1):206.0812；实验值：206.0807。

实例12：N-((四氢呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用四氢糠胺(294mg，2.9mmol)重复，得到呈浅黄色油状的所期望产物(246mg，55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):6.48(s,1H),6.20(dd,J＝1.7,17.0Hz,1H),6.07(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),5.54(dd,J＝1.7,10.1Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.17-3.11(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.86-1.78(m,2H),1.53-1.44(m,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.7,130.8,126.3,77.7,68.0,43.2,28.7,25.7。HRMS(+ESI):计算值C8H14NO2(M+):156.1019；实验值：156.1017。

实例13：N-(4-苯甲酰基苯基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-氨基二苯甲酮(587mg，3.0mmol)重复，得到呈黄色固体状的所期望产物(275mg，37％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.77(s,1H),7.80-7.73(m,6H),7.57(tt,J＝1.5,7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),6.46(dd,J＝1.6 16.9Hz,1H),6.37(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),5.75(dd,J＝1.6,9.9Hz,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.3,164.4,142.3,137.8,133.0,132.5,131.7,131.0,130.0,128.8,128.4,119.3。HRMS(+ESI):计算值C₁₆H₁₄NO₂(M+1):252.1019；实验值：252.1014。

实例14：N-([1,1'-二苯基]-4-基甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-苯基苯甲胺(552mg，3.0mmol)重复，得到呈灰白色固体状的所期望产物(73mg，10％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58-7.55(m,4H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.38-7.33(m,3H),6.35(dd,J＝1.3,17.0Hz,1H),6.13(dd,J＝10.3,17.0Hz,1H),6.01(s,1H),5.68(dd,J＝1.3,10.3Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.5,140.77,140.73,137.2,130.7,128.9,128.5,127.6,127.5,127.2,127.1,43.5。HRMS(+ESI):计算值C₁₆H₁₆NO(M+1):238.1226；实验值：238.1224。

实例14：2-氯-N-(4-苯基丁-2-基)乙酰胺的制备

实例2的程序B用1-甲基-3-苯基丙胺(614mg，4.1mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(662mg，81％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.34-7.31(m,2H),7.24-7.21(m,3H),6.55(d,J＝7.4Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),4.04(s,2H),2.70(t,J＝8.2Hz,2H),1.89-1.83(m,2H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.1,141.3,128.4,128.2,125.9,45.7,42.7,381,32.3,20.7。HRMS(+ESI):计算值C₁₂H₁₇ClNO(M+1):226.0993；实验值：226.0992。

实例15：2-氯-N-(4-氟苯甲基)乙酰胺的制备

实例2的程序B用4-氟苯甲胺(369mg，2.9mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(452mg，77％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.28-7.24(m,2H),7.05-7.01(m,2H),6.97(s,1H),4.45(d,J＝5.6Hz,2H),4.09(s,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.1,163.6,161.2,133.20,133.17,129.64,129.56,115.9,115.7,43.2,42.7。HRMS(-ESI):计算值C₉H₈NOClF(M-1):200.0284；实验值：200.0284。

实例16：N-(苯并\[d]\[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用3,4-(亚甲基二氧基)苯胺(486mg，2.9mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(438mg，68％)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂SO):δ10.05(s,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),6.22(dd,J＝2.1,17.0Hz,1H),5.99(s,2H),5.72(dd,J＝2.1,10.1Hz,1H)。¹³CNMR(100MHz,(CD₃)₂SO):δ162.8,147.0,143.1,133.4,131.8,126.5,112.1,108.1,101.4,101.0。HRMS(+ESI):计算值C₁₀H₁₀NO₃(M+1):192.0655；实验值：192.0651。

实例17：2-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺的制备

实例2的程序B用4-氨基茚(372mg，2.8mmol)重复，以提供获得呈灰白色固体状的所期望产物(289mg，49％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.19(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.16(s,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.82(t,J＝7.4Hz,2H),2.10(五重峰,J＝7.5Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ163.8,145.5,134.5,132.8,127.3,121.6,118.5,43.1,33.2,29.8,24.8。HRMS(+ESI):计算值C₁₁H₁₃ClNO(M+1):210.0680；实验值：210.0680。

实例18：2-氯-N-(2-氯苯甲基)乙酰胺的制备

实例2的程序B用2-氯苯甲胺(432mg，3.1mmol)重复，得到呈白色固体状所期望产物的(443mg，67％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.36-7.18(m,5H),4.51(d,J＝6.4Hz,2H),4.01(s,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.1,134.7,133.5 129.8,129.5,129.1,127.1,42.5,41.6。HRMS(-ESI):计算值C₉H₈NOCl₂(M-1):215.9988；实验值：215.9988。

实例19：N-(4'-氰基-[1,1'-二苯基]-4-基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-(4-氨基苯基)苯甲腈(387mg，2.0mmol)重复，得到呈黄色固体状的所期望产物(348mg，70％)。¹H NMR(600MHz,(D₃C)₂CO):9.52(s,1H),7.90-7.89(m,2H),7.87-7.86(m,2H),7.84-.7.82(m,2H),7.73-7.71(m,2H),6.49(dd,J＝10.0,16.9Hz,1H),6.39(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H),5.76(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H)。¹³C NMR(150MHz,(D₃C)₂CO):δ164.3,145.7,140.9,134.8,133.6,132.7,128.5,128.2,127.6,120.8,119.5,111.3。HRMS(-ESI):计算值C₁₆H₁₁N₂O(M-1):247.0877；实验值：247.0875。

实例20：N-(4-(甲硫基)苯基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-(甲硫基)苯胺(405mg，2.9mmol)重复，得到呈透明油状的所期望产物(362mg，64％)。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.59-7.56(m,2H),7.26-7.22(m,2H),6.42(dd,J＝9.6,17.0Hz,1H),6.34(dd,J＝2.3,17.0Hz,1H),5.75(dd,J＝2.3,9.6Hz,1H),2.45(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,MeOD):δ166.0,137.2,135.4,132.4,128.6,127.7,121.9,16.4。HRMS(+ESI):计算值C₁₀H₁₂NOS(M+1):194.0634；实验值：194.0631。

实例21：N-(4'-乙基-[1,1'-二苯基]-4-基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-氨基-4-乙基二苯基(386mg，2.0mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(164mg，65％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.62-7.59(m,2H),7.58-7.54(m,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),6.47(dd,J＝9.9,16.9Hz,1H),6.36(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.72(dd,J＝2.2,9.9Hz,1H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ164.1,144.0,139.5,13.9,137.1,132.9,129.3,127.9,127.4,127.2,120.7,29.2,16.2。HRMS(+ESI):计算值C₁₇H₁₈NO(M+1):252.1383；实验值：252.1379。

实例22：N,N-二苯基丙烯酰胺的制备(重复实验)

将二苯胺(347mg，2.1mmol)于DCM(10mL)中的溶液冷却到0℃。向溶液中添加丙烯酰氯(222mg，2.5mmol)，然后加入三乙胺(279mg，2.8mmol)。使溶液温热到室温并且搅拌过夜。将溶液用盐水和柠檬酸洗涤。纯化后，获得呈深黄色油状的所期望产物(112mg，24％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.43-7.28(m,10H),6.52(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),6.25(dd,J＝10.2,16.8Hz,1H),5.67(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.8,142.6,129.7,129.3,128.5,127.0。HRMS(+ESI):计算值C₁₅H₁₃NONa(M+Na⁺):246.0889；实验值：246.0887。

实例23：2-氯-N-(4-苯氧基苯基)乙酰胺的制备

实例2的程序A用4-苯氧基苯胺(370mg，2.0mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(315mg，46％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.42(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),7.01-6.98(m,4H),4.17(s,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ164.2,157.2,154.4,132.1,129.8,123.4,122.2,119.4,118.7,42.9。HRMS(-ESI):计算值C₁₄H₁₁NO₂Cl(M-1):260.0484；实验值：260.0482。

实例24:N-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺

实例2的程序A用4-(三氟甲基)苯胺(328mg，2.0mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(239mg，55％)。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),6.44-6.32(m,2H),5.75(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H)。¹³C NMR(100MHz,MeOD):δ166.3,143.3,132.1,128.6,127.04,127.00,126.97,126.93,126.6,124.3,120.9。HRMS(-ESI):计算值C₁₀H₇NOF₃(M-1):214.0485；实验值：214.0484。

实例25：2-氯-N-(2-甲基苯甲基)乙酰胺的制备

实例2的程序A用2-甲基苯甲胺(239mg，2.0mmol)重复，再结晶后得到呈白色固体状的所期望产物(191mg，64％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.25-7.19(m,4H),6.85(s,1H),4.46(d,J＝5.6Hz,2H),4.04(s,2H),2.33(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.8,136.4,135.0,130.6,128.4,128.0,126.3,42.6,42.0,19.0。HRMS(-ESI):计算值C₁₀H₁₁NOCl(M-1):196.0535；实验值：196.0534。

实例26：N-苯甲基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用苯甲胺(334mg，3.1mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(376mg，75％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.28-7.18(m,6H),6.19-6.16(m,2H),5.53(dd,J＝4.6,7.3Hz,1H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.8,138.1,130.8,128.6,127.7,127.3,126.5,43.5。HRMS(+ESI):计算值C₁₀H₁₂NO(M+1):162.0913；实验值：162.0912。

实例27：N-(4-苯基丁-2-基)丙烯酰胺

实例2的程序A用1-甲基-3-苯基丙胺(606mg，4.0mmol)重复，得到呈透明油状的所期望产物(735mg，89％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.32-7.29(m,2H),7.23-7.20(m,3H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.36-6.24(m,2H),5.64(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),2.70(t,J＝7.8Hz,2H),1.93-1.77(m,2H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.1,141.7,131.3,128.3,128.2,125.80,125.77,45.1,38.4,32.5,20.8。HRMS(+ESI):计算值C₁₃H₁₈NO(M+1):204.1383；实验值：204.1380。

实例28：N-(4-甲氧基苯甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-甲氧基苯甲胺(424mg，3.1mmol)重复，得到呈透明油状的所期望产物(343mg，60％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),6.24-6.14(m,2H),5.56(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),3.73(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.6,158.9,130.9,130.3,129.1,126.4,113.9,55.2,42.9。HRMS(+ESI):计算值C₁₁H₁₄NO₂(M+1):192.1019；实验值：192.1017。

实例29：N-(4-氟苯甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-氟苯甲胺(368mg，2.9mmol)重复，得到呈灰白色固体状的所期望产物(276mg，52％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.24-7.19(m,2H),6.97(t,J＝8.5Hz,2H),6.42(s,1H),6.27(d,J＝17.0Hz,1H),6.12(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),5.63(d,J＝10.2Hz,1H),4.42(d,J＝5.8Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.7,163.5,134.0,130.6,129.6,129.5,127.0,115.7,115.5,43.0。HRMS(+ESI):计算值C₁₀H₁₁NOF(M+1):180.0819；实验值：180.0818。

实例30：4-丙烯酰基哌嗪-1-甲酸乙酯的制备

实例2的程序A用1-哌嗪甲酸乙酯(477mg，3.0mmol)重复，得到呈黄色油状的所期望产物(372mg，58％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.46(dd,J＝10.5,16.8Hz,1H),6.18(dd,J＝1.9,16.8Hz),5.60(dd,J＝1.9,10.5Hz),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),3.44(s,2H),3.39-3.36(m,4H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.3,155.1,128.2,127.1,61.5,45.4,43.6,43.3,41.5,14.5。HRMS(+ESI):计算值C₁₀H₁₇N₂O₃(M+1):213.1234；实验值：213.1232。

实例31：N-(2,5-二氟苯基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用2,5-二氟苯胺(369mg，2.9mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(141mg，27％)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂CO):δ9.26(s,1H),8.29-8.24(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.67(dd,J＝10.2,16.9Hz,1H),6.41(dd,J＝1.9,16.9Hz,1H),5.79(dd,J＝1.9,10.2Hz,1H)。¹³CNMR(100MHz,(CD₃)₂CO):δ164.6,160.4,151.0,148.7,132.0,128.9,128.8,128.5,116.7,116.6,116.5,116.4,111.1,111.0,110.8,110.7,110.0,109.7。HRMS(+ESI):计算值C₉H₈F₂NO(M+1):184.0568；实验值：184.0567。

实例32：N-苯乙基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用苯乙胺(367mg，3.0mmol)重复，得到呈黄色油状的所期望产物(450mg，85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.30-7.18(m,5H),6.63(s,1H),6.25(dd,J＝1.8,17.0Hz,1H),6.13(dd,J＝10.0,17.0Hz 1H),5.59(dd,J＝1.6,10.0Hz,1H),3.56(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(t,J＝7.3Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.8,138.8,131.0,128.7,128.6,126.4,126.1,40.8,35.6。HRMS(+ESI):计算值C₁₁H₁₄NO(M＝1):176.1070；实验值：176.1068。

实例33：N-(4-溴苯甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-溴苯甲胺(535mg，2.9mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(407mg，59％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(s,1H),6.24-6.10(m,2H),5.59(dd,J＝2.0,9.7Hz,1H),4.32(d,J＝6.0Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.9,137.2,131.7,130.6,129.4,126.9,121.2,42.8。HRMS(+ESI):计算值C₁₀H₁₁BrNO(M＝1):240.0019；实验值：240.0016。

实例34：N-(3,5-二甲基苯甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用3,5-二甲基苯甲胺(257mg，1.9mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(276mg，77％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.89-6.87(m,4H),6.26(dd,J＝2.1,17.0Hz,1H),6.18(dd,J＝9.7,17.0Hz,1H)5.59(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),2.28(s,6H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.6,138.1,138.0,130.9,129.0,126.3,125.6,43.4,12.2。HRMS(+ESI):计算值C₁₂H₁₆NO(M+1):190.1226；实验值：190.1225。

实例35：1-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备

实例2的程序A用吡咯烷(223mg，3.1mmol)重复，得到呈浅黄色油状的所期望产物(148mg，38％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.40(dd,J＝10.0,16.8Hz,1H),6.29(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),5.60(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),3.48(t,J＝6.8Hz,4H),1.91(五重峰,J＝6.7Hz,2H),1.82(五重峰,J＝6.7Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ164.4,128.8,127.2,46.6,45.9,26.1,24.3。HRMS(+ESI):计算值C₇H₁₂NO(M+1):126.0913；实验值：126.0912。

实例36：1-吗啉基丙-2-烯-1-酮的制备

实例2的程序A用吗啉(273mg，3.1mmol)重复，得到呈黄色油状的所期望产物(205mg，46％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.45(dd,J＝10.5,16.8Hz,1H),6.20(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),5.61(dd,J＝1.9,10.5Hz,1H),5.38(s,6H),3.46(s,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.3,128.1,126.9,66.6,46.0,42.1。HRMS(+ESI):计算值C₇H₁₂NO₂(M+1):142.0863；实验值：142.0861。

实例37：N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用3-苯基-1-丙胺(275mg，2.0mmol)重复，得到呈黄色油状的所期望产物(223mg，58％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.29-7.25(m,2H),7.20-7.16(m,3H),6.99(s,1H),6.29-6.17(m,2H),5.59(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),3.34(q,J＝6.7Hz,2H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),1.87(五重峰,J＝7.4Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.0,141.4,131.1,128.33,128.26,125.9,39.2,33.2,31.0。HRMS(+ESI):计算值C₁₂H₁₆NO(M+1):190.1226；实验值：190.1225。

实例38：N-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(509mg，3.0mmol)重复，得到呈黄色油状的所期望产物(470mg，70％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.95-6.84(m,4H),6.77(s,1H),6.26(d,J＝17.1Hz,1H),6.11(dd,J＝10.2,17.1Hz,1H),5.59(d,J＝10.2Hz,1H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.69(q,J＝5.4Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.7,149.6,147.7,130.8,126.4,122.1,121.0,114.8,111.8,68.5,55.7,38.9。HRMS(+ESI):计算值C₁₂H₁₅NO₃Na(M+Na⁺):244.0944；实验值：244.0940。

实例39：N-([1,1'-二苯基]-2-基甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用2-苯基苯甲胺(202mg，1.1mmol)重复，得到呈黄色油状的所期望产物(184mg，70％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.41-7.22(m,9H),6.16(dd,J＝1.2,17.2Hz,1H),6.03-5.97(m,2H),5.55(dd,J＝1.2,10.0Hz,1H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.3,141.6,140.6,135.2,1306,130.2,129.0,128.7,128.4,127.8,127.4,127.3,126.4,41.4。HRMS(+ESI):计算值C₁₆H₁₆NO(M+1):238.1226；实验值：238.1223。

实例40：N-(2-氯苯甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用2-氯苯甲胺(406mg，2.9mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(162mg，34％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.34-30(m,2H),7.20-7.16(m,2H),6.84(s,1H),6.25(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.16(dd,J＝9.7,17.0Hz,2H),5.60(dd,J＝2.0,9.7Hz,1H),4.52(d,J＝6.1Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.9,135.5,133.5,130.6,129.8,129.5,128.8,127.1,126.8,41.4。HRMS(+ESI):计算值C₁₀H₁₁ClNO(M+1):196.0524；实验值：196.0521

实例41：N-(2-硝基苯甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用2-硝基苯甲胺盐酸盐(406mg，2.9mmol)与额外当量的三甲胺重复，得到呈黄色固体状的所期望产物(255mg，42％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.98(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.03(s,1H),6.22(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),6.14(dd,J＝9.7,17.0Hz,1H),5.59(dd,J＝2.0,9.7Hz,1H),4.68(d,J＝6.4Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.8,148.2,134.1,133.6,131.9,130.4,128.7,127.1,125.1,41.2。HRMS(+ESI):计算值C₁₀H₁₁N₂O₃(M+1):207.0764；实验值：207.0760。

实例42：N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-氨基茚(402mg，3.0mmol)重复，得到呈白色固体状的所期望产物(332mg，59％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.40-6.26(m,2H),5.69(dd,J＝1.9,9.7Hz,1H),2.91(t,J＝7.4Hz,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.05(五重峰,J＝7.4Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):163.5,145.3,134.4,133.6,131.2,127.5,127.2,12.0,19.2,33.2,30.1,24.8。HRMS(+ESI):计算值：188.1070(C₁₂H₁₄NO)。观察值：188.1069。

实例43：4-丙烯酰氨基苯甲酸乙酯的制备

实例2的程序A用苯佐卡因(486mg，2.9mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(438mg，68％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.39(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),6.43-6.41(m,2H),5.71(dd,J＝4.7,6.9Hz,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(s,J＝7.1Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.5,164.6,142.5,131.0,130.6,128.4,125.7,119.4,61.0,14.2。HRMS(-ESI):计算值：218.0823(C₁₂H₁₂NO₃)。观察值：218.0822。

实例44：N-苯甲基-N-甲基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用N-甲基苯甲胺(350mg，2.9mmol)重复，得到呈透明油状的产物(304mg，60％)。¹H NMR(约48:52旋转异构体比例，星号表示小峰，400MHz,CDCl₃):δ7.34-7.23(m,4H),7.16(s,1H),7.14^*(s,1H),6.61(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),6.57^*(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),6.38(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),6.36^*(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),5.71(dd,J＝1.9,10.4Hz,1H),5.64^*(dd,J＝1.9,10.4Hz),4.63(s,2H),4.56^*(s,2H),2.98^*(s,3H),2.96(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ167.0,166.4,137.1,136.5,128.8,128.5,128.2,128.0,17.62,127.59,127.3,126.3,53.3,51.0,34.8,34.0。HRMS(+ESI):计算值：176.1070(C₁₁H₁₄NO)。观察值：176.1070。

实例45：1-(4-苯基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备

实例2的程序A用4-苯基哌啶(331mg，2.1mmol)重复，得到呈黄色油状的产物(379mg，86％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.32-7.28(m,2H),7.22-7.17(m,3H),6.62(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.30(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),5.68(dd,J＝1.9,10.6,Hz,1H),4.82(d,J＝12.9Hz,1H),4.11(d,J＝13.2Hz,1H),3.15(t,J＝8.5Hz,1H),2.78-2.67(m,2H),1.90(d,J＝12.9Hz,2H),1.64(五重峰,J＝12.3Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):165.3,145.0,128.5,127.8,127.4,126.6,126.4,46.4,42.7,33.9,32.7。HRMS(+ESI):计算值：216.1383(C₁₄H₁₈NO)。观察值：216.1383。

实例46：N-(2-吗啉基乙基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用2-吗啉基乙胺(580mg，3.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(184mg，33％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.39(s,1H),6.21(dd,J＝1.7,17.0Hz,1H),6.08(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),5.56(dd,J＝1.7,10.1Hz,1H),3.63(t,J＝4.6Hz,4H),3.36(q,J＝6.2Hz,2H),2.45(t,J＝6.2Hz,2H),2.40-2.38(m,4H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.5,130.9,126.2,66.9,57.0,53.3,35.7。HRMS(+ESI):计算值：185.1285(C₉H₁₇N₂O₂)。观察值：185.1280。

实例47：1-(吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备

实例2的程序A用吲哚啉(580mg，3.0mmol)重复，得到呈绿色固体状的产物(285mg，56％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),7.03(t,J＝7.9Hz,1H),6.60-6.48(m,2H),5.79(dd,J＝2.6,9.5Hz,1H),4.15(t,J＝8.5Hz,2H),3.20(t,J＝8.1,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ163.6,142.6,131.5,129.0,128.6,127.2,124.4,123.8,117.2,47.8,27.7。HRMS(+ESI):计算值：174.0913(C₁₁H₁₂NO)。观察值：174.0911。

实例48：N-丁基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用丁胺(223mg，3.0mmol)重复，以提供获得呈透明油状的产物(237mg，61％)。¹H NMR(400MHz,(CDCl₃):δ6.81(s,1H),6.21-6.10(m,2H),5.52(dd,J＝3.6,8.3Hz,1H),3.26-3.21(m,2H),1.48-1.41(m,2H),1.33-1.23(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.0,131.2,125.6,39.3,31.5,20.1,13.7。HRMS(+ESI):计算值：128.1070(C₇H₁₄NO)。观察值：128.1068。

实例49：N-(3-甲氧基丙基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用3-氧基丙胺(274mg，3.1mmol)重复，得到呈透明油状的产物(236mg，54％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.84(s,1H),6.15(dd,J＝2.0,17.0Hz。1H),6.07(dd,J＝9.8,17.0Hz,1H),5.51(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),3.39(t,J＝5.9Hz,2H),3.33(q,J＝6.3Hz,2H),3.25(s,3H),1.72(五重峰,J＝6.3Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.8,131.2,125.7,71.3,58.7,37.7,29.0。HRMS(+ESI):计算值：144.1019(C₇H₁₄NO₂)。观察值：144.1017。

实例50：N-环己基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用环己胺(292mg，2.9mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(313mg，86％)。¹H NMR(400MHz,(CDCl₃):δ6.55(d,J＝6.7Hz,1H),6.21-6.09(m,2H),5.51(dd,J＝2.5,9.1Hz,1H),3.79-3.70(m,1H),1.86-1.82(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.56-1.52(m,1H),1.28-1.21(m,2H),1.16-1.05(m,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ164.8,131.5,125.7,48.3,32.9,25.5,24.9。HRMS(+ESI):计算值：154.1226(C₉H₁₆NO)。观察值：154.1224。

实例51：N-(4-氯苯基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-氯苯胺(386mg，3.0mmol)重复，以在硅胶色谱(含0％到40％乙酸乙酯的己烷)随后从甲苯中再结晶之后以31％产率提供获得呈白色固体状的产物(168mg)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂CO):δ9.47(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.35-7.31(m,2H),6.43(dd,J＝9.6,16.9Hz,1H),6.35(dd,J＝2.5,16.9Hz,1H),5.73(dd,J＝2.5,9.6Hz,1H)。¹³CNMR(100MHz,(CD₃)₂CO):δ164.1,139.0,132.5,129.5,128.,127.5,121.7。HRMS(-ESI):计算值：180.0222(C₉H₇NOCl)。观察值：180.0221。

实例52：N-环戊基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用环戊胺(257mg，3.0mmol)重复，得到呈无色油状的产物(229mg，55％)。¹H NMR(400MHz,(CDCl₃):δ6.70(s,1H),6.21-6.10(m,2H),5.51(dd,J＝3.5,8.5Hz,1H),5.53-5.50(sex,J＝7.1Hz,1H),1.94-1.86(m,2H),1.65-1.46(m,4H),1.41-1.32(m,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.4,131.3,125.7,51.1,32.9,23.8。HRMS(+ESI):计算值：140.1070(C₈H₁₄NO)。观察值：140.1067。

实例53：1-(4-甲氧基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备

实例2的程序A用4-甲氧基哌啶(461mg，3.0mmol)重复，得到呈浅黄色油状的产物(386mg，75％)。¹H NMR(400MHz,(CDCl₃):δ6.45(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.09(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.51(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),3.80-3.74(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.33-3.17(m,6H),1.74-1.67(m,2H),1.47-1.39(m,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.1,127.6,127.2,75.0,55.5,42.7,38.9,31.1,29.9。HRMS(+ESI):计算值：170.1176(C₉H₁₆NO₂)。观察值：170.1176。

实例54：N-(3,4-二甲氧基苯甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用3,4-二甲氧基苯甲胺(497mg，3.0mmol)重复，以提供呈白色固体状的产物(425mg，65％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.07(s,1H),6.70-6.64(m,3H),6.18-6.08(m,2H),5.50(dd,J＝3.1,8.8Hz,1H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.70(d,J＝7.8Hz,6H)。¹³C NMR(400MHz,CDCl₃):δ165.5,148.7,148.0,130.73,130.67,126.2,119.9,110.98,110.96,55.64,55.55,43.12。HRMS(+ESI):计算值：222.1125(C₁₂H₁₆NO₃)。观察值：222.1121。

实例55：4-丙烯酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

实例2的程序A用1-boc-哌嗪(552mg，3.0mmol)重复，得到呈浅黄色油状的产物(534mg，75％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.48(dd,J＝10.5,16.8Hz,1H),6.20(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H),5.60(dd,J＝1.8,10.5Hz,1H),3.55(s,2H),3.44(s,2H),3.36-3.34(m,4H),1.37(s,9H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.4,154.4,128.2,127.2,80.2,45.5,41.7,28.3。HRMS(+ESI):计算值：241.1547(C₁₂H₂₁N₂O₃)。观察值：241.1543。

实例56：N-(2-苯氧基乙基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用2-苯氧基乙胺(279mg，2.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(239mg，61％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.31-7.25(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.90-6.87(m,2H),6.58(s,1H),6.31(dd,J＝1.6,17.0Hz,1H),6.17(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),5.64(dd,J＝1.6,10.2Hz,1H),4.05(t,J＝5.2Hz,2H),3.73(q,J＝5.4Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.9,158.4,130.7,129.6,126.7,121.2,114.4,66.5,39.1。HRMS(+ESI):计算值：192.1019(C₁₁H₁₄NO₂)。观察值：192.1016。

实例57：N,N-二环己基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用二环己胺(537mg，3.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(382mg，55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.49(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.11(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),5.49(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),3.45(s,1H),3.22(s,1H),2.22(s,2H),1.74-1.49(m,12H),1.22-1.07(m,6H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.2,130.9,125.5,57.5,55.6,31.6,30.1,26.4,26.0,25.3。HRMS(+ESI):计算值：236.2009(C₁₅H₂₆NO)。观察值：236.2004。

实例58：N-(4-(三氟甲基)苯甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-(三氟甲基)苯甲胺(516mg，2.9mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(165mg，24％)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(s,1H),6.28(dd,J＝1.5,17.0Hz,1H),6.14(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),5.64(dd,J＝1.5,10.1Hz,1H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H)。¹³C NMR(150MHz,CDCl₃):δ165.9,142.3,130.5,130.0,129.7,128.0,127.3,125.73,125.69,12566,125.62,43.1。HRMS(-ESI):计算值：228.0642(C₁₁H₉NOF₃)。观察值：228.0641。

实例59：1-丙烯酰基哌啶-4-甲酸乙酯的制备

实例2的程序A用异六氢烟酸乙酯(459mg，2.9mmol)重复，得到呈浅黄色液体状的产物(440mg，71％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.40(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.04(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.47(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),4.23(d,J＝13.2 1H),3.93(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(d,J＝14.0Hz,1H),2.99(t,J＝11.8Hz,1H),2.70(t,J＝11.5Hz,1H),2.37(tt,J＝4.1,10.7Hz,1H),1.77-1.73(m,2H),1.51-1.42(m,2H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ173.7,165.0,127.5,127.2,60.,44.7,41.0,40.5,28.2,27.4,13.8。HRMS(+ESI):计算值：212.1281(C₁₁H₁₈NO₃)。观察值：212.1276。

实例60：N-二苯甲基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用二苯甲胺(459mg，3.0mmol)重复，在从甲苯中再结晶后得到呈白色固体状的产物(110mg，15％)。¹H NMR(400MHz,(CD₃)₂CO):δ7.35-7.23(m,10H),6.45(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),6.36-6.34(m,1H),6.25(dd,J＝2.2,17.0Hz,1H),5.61(dd,J＝2.2,10.2Hz,1H)。¹³C NMR(100MHz,(CD₃)₂CO):δ164.84,164.76,143.51,143.48,132.51,132.47,129.4,128.5,1280,126.3,57.5,57.4。HRMS(+ESI):计算值：238.1226(C₁₆H₁₆NO)。观察值：238.1222。

实例61：1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备

实例2的程序A用1-苯基哌嗪(479mg，3.0mmol)重复，得到呈黄色油状的产物(555mg，87％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.30-7.25(m,2H),6.92-6.87(m,3H),6.60(dd,J＝10.5,16.8Hz 1H),6.33(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.72(dd,J＝2.0,10.5Hz,1H),3.81(s,2H),3.66(s,2H),3.14(t,J＝5.2Hz,4H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.0,150.6,18.9,127.8,127.1,120.2,116.3,49.4,48.9,45.3,41.5。HRMS(+ESI):计算值：217.1335(C₁₃H₁₇N₂O)。观察值：217.1332。

实例62：N-(4-乙酰基苯基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-氨基苯乙酮(398mg，2.9mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(253mg，45％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.40(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),6.46(dd,J＝1.3,16.9Hz,1H),6.34(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),5.79(dd,J＝1.3,10.1Hz,1H),2.57(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ197.5,164.1,142.5,133.0,130.9,129.9,128.9,119.4,26.6。HRMS(+ESI):计算值：190.0863(C₁₁H₁₂NO₂)。观察值：190.0858。

实例63：1-(4-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备

实例2的程序A用4-甲基哌啶(295mg，3.0mmol)重复，得到呈黄色油状的产物(385mg，84％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.51(dd,J＝10.6,16.5Hz,1H),6.16(dd,J＝2.0,16.5Hz,1H),5.57(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),4.53(d,J＝13.1Hz,1H),3.88(d,J＝13.3Hz,1H),2.99-2.92(m,1H),2.55(td,J＝2.1,12.8Hz,1H),1.62(d,J＝13.1Hz,2H),1.57-1.49(m,1H),1.10-0.98(m,2H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.2,128.0,127.0,46.2,42.4,34.7,33.7,31.1,21.7。HRMS(+ESI):计算值：154.1226(C₉H₁₆NO)。观察值：154.1224。

实例64：N-(2,2-二乙氧基乙基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用氨基乙醛二乙醇缩乙醛(402mg，3.0mmol)重复，得到呈透明油状的产物(313mg，75％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):6.25-6.19(m,2H),6.09(dd,J＝10.1,17.0Hz,1H),5.56(dd,J＝1.7,10.1Hz,1H),4.48(t,J＝5.3Hz,1H),3.64(dq,J＝7.1,9.4Hz,2H),3.47(dq,J＝7.1,9.4Hz,2H),3.38(t,J＝5.6Hz,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,6H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ165.7,130.6,126.4,100.6,62.8,42.0,15.2。HRMS(+ESI):计算值：188.1281(C₉H₁₈NO₃)。观察值：188.1278。

实例65：1-丙烯酰基哌啶-4-甲腈的制备

实例2的程序A用甲腈-4-甲腈(329mg，3.0mmol)重复，得到呈无色油状的产物(234mg，48％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):6.49(dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.19(d,J＝1.9,16.8Hz,1H),5.64(dd,J＝1.9,10.6Hz,1H),3.77-3.46(m,4H),2.88-2.82(sept,J＝3.9Hz,1H),1.90-1.73(m,4H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.4,128.3,127.3,120.8,43.8,39.9,29.1,28.1,26.3。HRMS(+ESI):计算值：165.1022(C₉H₁₃N₂O)。观察值：165.1020。

实例66：N-(3-(甲硫基)丙基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用3-(甲硫基)丙胺(313mg，3.0mmol)重复，得到呈无色油状的产物(328mg，69％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.79(s,1H),6.19(dd,J＝2.2,17.0Hz,1H),6.11(dd,J＝9.6,17.0Hz,1H),5.55(dd,J＝2.2,9.6Hz,1H),3.35(q,J＝6.5Hz,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.78(五重峰,J＝7.0Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.9,131.0,126.1,38.6,31.6,28.6,15.4。HRMS(+ESI):计算值：160.0791(C₇H₁₄NOS)。观察值：160.0788。

实例67：N-(环己基甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用环己烷甲胺(331mg，2.9mmol)重复，得到呈浅黄色固体状的产物(330mg，67％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):6.51(s,1H),6.22(dd,J＝2.5,17.0Hz,1H)6.15(dd,J＝9.3,17.0Hz,1H),5.55(dd,J＝2.5,9.3Hz,1H),3.11(t,J＝6.5Hz,2H),1.70-1.58(m,5H),1.51-1.40(m,1H),1.22-1.04(m,3H),0.93-0.83(m,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.9,131.2,125.9,45.9,38.0,30.9,26.4,25.8。HRMS(+ESI):计算值：168.1383(C₁₀H₁₈NO)。观察值：168.1380。

实例68：1-(4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备

实例2的程序A用4'-哌嗪基哌嗪基(607mg，3.0mmol)重复，得到呈黄色固体状的产物(496mg，65％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.54(dd,J＝10.5,16.8Hz,1H),6.25(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),5.66(dd,J＝1.9,10.5Hz,1H),3.75(s,2H),3.66(s,2H),3.31-3.29(m,4H),2.42(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ196.3,165.2,153.4,130.2,128.3,127.9,127.0,113.5,47.3,47.0,45.0,41.2,26.0。HRMS(+ESI):计算值：259.1441(C₁₅H₁₉N₂O₂)。观察值：259.1436。

实例69：N-(4-(4-哌嗪基)苯基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-(4-哌嗪基)苯胺(440mg，2.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(180mg，33％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.00(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.29-7.25(m,2H),6.96-6.88(m,4H),6.43(dd,J＝1.4,16.9Hz,1H),6.30(dd,J＝10.1,16.9Hz,1H),5.75(dd,J＝1.4,10.1Hz,1H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ163.9,156.2,153.4,133.7,131.2,129.8,128.2,128.0,122.1,119.8,119.7。HRMS(+ESI):计算值：272.0484(C₁₅H₁₁NO₂Cl)。观察值：272.0479。

实例70：N-(4-氟苯基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用4-氟苯胺(239mg，2.2mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(56mg，16％)。¹H NMR(600MHz,MeOD):δ7.64-7.60(m,2H),7.07-7.03(m,2H),6.41(dd,J＝9.8,17.0Hz,1H),6.35(dd,J＝2.1,17.0Hz,1H),5.76(dd,J＝2.1,9.8Hz,1H)。¹³C NMR(150MHz,MeOD):δ166.0,161.56,160.0,135.93,135.91,132.3,127.8,123.2,123.1,116.4,116.2。HRMS(-ESI):计算值：164.0517(C₉H₇NOC)。观察值：164.0517。

实例71：N-(仲丁基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用仲丁胺(222mg，3.0mmol)重复，得到呈黄色油状的产物(287mg，74％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.56(d,J＝5.6Hz,1H),6.17(s,1H),6.16(d,J＝3.5Hz,1H),5.51(dd,J＝4.3,7.6Hz,1H),3.93-3.83(m,1H),1.47-1.36(m,2H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(t,J＝7.5Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.2,131.4,125.6,46.6,29.5,20.2,10.4。HRMS(+ESI):计算值：128.1070(C₇H₁₄NO)。观察值：128.1069。

实例71：1-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备

实例2的程序A用1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(388mg，2.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(143mg，29％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.87-6.79(m,4H),6.57(dd,J＝10.5,16.8Hz,1H),6.28(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),5.68(dd,J＝1.9,10.5Hz,1H),3.79(s,2H),3.72(s,3H),3.66(s,2H),3.01(t,J＝5.1Hz,4H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.2,154.3,145.1,128.0,127.3,118.8,114.4,55.4,51.3,50.7,45.8,41.9。HRMS(+ESI):计算值：247.1441(C₁₄H₁₉N₂O₂)。观察值：247.1443。

实例72：N-三苯甲基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用三苯基甲胺(386mg，1.5mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(346mg，74％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.38-7.27(m,15H),6.83(s,1H),6.28-6.26(m,2H),5.66(dd,J＝3.9,7.2Hz,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ164.6,144.6,131.5,128.8,128.1,127.2,127.1,70.7。HRMS(+ESI):计算值：314.1539(C₂₂H₂₀NO)。观察值：314.1542。

实例73：(E)-N-(3,7-二甲基辛烯-2,6-二烯-1-基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用香叶基胺(462mg，3.0mmol)重复，得到呈无色油状的产物(141mg，23％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.25(dd,J＝1.5,17.0Hz,1H),6.09(dd,J＝10.2,17.0Hz,1H),5.83(s,1H),5.59(dd,J＝1.5,10.2Hz),5.22-5.18(m,1H),5.07-5.03(m,1H),3.90(t,J＝6.2Hz,2H),2.09-2.03(m,2H),2.00-1.97(m,2H),1.65(s,6H),1.57(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.5,140.2,131.8,131.0,126.2,123.9,119.7,39.6,37.6,265,25.8,17.8,16.4。HRMS(+ESI):计算值：208.1696(C₁₃H₂₂NO)。观察值：208.1697。

实例74：N-(苯并\[d]\[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用胡椒基胺(piperonylamine)(312mg，2.1mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(315mg，74)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.78(s,1H),6.71(s,1H),6.68(s,2H),6.22(dd,J＝1.9,17.0Hz,1H),6.13(dd,J＝9.9,17.0Hz,1H),5.87(s,2H),5.58(dd,J＝1.9,9.9Hz,1H),4.30(d,J＝5.8Hz,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.7,147.8,146.9,132.0,130.8,126.6,121.1,108.4,108.2,101.0,43.4。HRMS(+ESI):计算值：206.0812(C₁₁H₁₂NO₃)。观察值：206.0808。

实例75：N-癸基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用癸胺(479mg，3.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(163mg，26％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.54(s,1H),6.21(dd,J＝2.0,16.9Hz,1H)6.13(dd,J＝9.7,16.9Hz,1H),5.55(dd,J＝2.0,9.7Hz,1H),3.25(q,J＝6.7Hz,2H),1.50-1.45(m,2H),1.29-1.20(m,14H),0.83(t,J＝6.7Hz,3H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ165.8,131.2,125.9,71.9,39.7,31.9,29.6,29.6,29.38,29.35,27.0,22.7,14.1。HRMS(+ESI):计算值：212.2009(C₁₃H₂₆NO)。观察值：212.2009。

实例76：N-(2,4-二甲氧基苯甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用2,4-二甲氧基苯甲胺(514mg，3.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(73mg，11％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.17(d,J＝8.1Hz,1H),6.43-6.39(m,2H),6.26-6.22(m,2H),6.07(dd,J＝10.7,17.0Hz,1H),5.57(dd,J＝1.4,10.7Hz,1H),4.41(d,J＝5.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.2,160.6,158.6,131.1,130.7,126.2,118.7,104.0,98.6,55.5,55.4,39.0。HRMS(+ESI):计算值：222.1125(C₁₂H₁₆NO₃)。观察值：222.1124。

实例77：N-苯基丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用苯胺(277mg，3.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(200mg，46％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.59(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.44-6.33(m,2H),5.70(dd,J＝2.8,8.9Hz,1H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ164.3,138.0,131.4,129.0,127.7,124.6,120.5。HRMS(+ESI):计算值：148.0757(C₉H₁₀NO)。观察值：148.0754。

实例78：N-(1-苯乙基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用1-苯基乙-1-胺(387mg，3.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(315mg，46％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.61(d,J＝7.8Hz,1H)7.37-7.24(m,5H),6.33-6.24(m,2H),5.57(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),5.20(五重峰,J＝7.2Hz,1H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.0,143.4,131.1,128.4,126.9,126.0,126.0,48.7,21.8。HRMS(+ESI):计算值：176.1070(C₁₁H₁₄NO)。观察值：176.1067。

实例79：1-(2-乙基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备

实例2的程序A用2-乙基哌啶(238mg，2.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(253mg，72％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.41(dd,J＝10.6,16.7Hz,1H),6.03(d,J＝16.4Hz,1H),5.43(dd,J＝2.0,10.6Hz,1H),4.54-4.34(m,1H),3.77-3.58(m,1H),2.93-2.42(m,1H),1.61-1.06(m,8H),0.66(t,J＝7.5Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.9,130.0,129.1,128.4,126.6,54.4,49.6,41.1,36.5,28.8,27.5,26.2,25.2,23.0,22.1,18.8,10.4。HRMS(+ESI):计算值：168.1383(C₁₀H₁₈NO)。观察值：168.1380。

实例80：N-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用对甲氧基苯胺(258mg，2.0mmol)重复，在硅胶色谱(含10％到50％乙酸乙酯的己烷)之后以58％产率获得呈白色固体状的产物(216mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.94(s,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,2H),6.78(d,J＝9.1Hz,2H),6.34(d,J＝5.6Hz,2H),5.61(t,J＝5.9Hz,1H),3.73(s,3H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ164.3,156.4,131.4,131.1,127.,122.3,114.0,55.4。HRMS(+ESI):计算值：178.0863(C₁₀H₁₂O₂N)。观察值：178.0859。

实例81：N-(2-甲基苯甲基)丙烯酰胺的制备

实例2的程序A用2-甲基苯甲胺(240mg，2.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(257mg，73％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.26-7.12(m,4H),6.66(s,1H),6.24-6.12(m,2H),5.57(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),4.39(d,J＝5.4Hz,2H),2.27(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.6,136.3,135.7,130.7,130.4,128.4,127.6,126.4,126.1,41.6,19.0。HRMS(+ESI):计算值：176.1070(C₁₁H₁₄NO)。观察值：176.1067。

实例82：4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-甲酸乙酯的制备

实例2的程序A用1-哌嗪甲酸乙酯(477mg，3.0mmol)重复，得到呈浅黄色油状的产物(569mg，80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.04-3.99(m,4H),3.48-3.34(m,8H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.1,155.0,61.5,45.8,43.3,43.0,41.7,40.7,14.4。HRMS(+SI):计算值：235.0844(C₉H₁₆ClN₂O₃)。观察值：235.0842。

实例83：N-苯甲基-2-氯乙酰胺的制备

实例2的程序B用苯甲胺(430mg，3.1mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(416mg，70％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.40-7.31(m,5H),7.08(s,1s),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),4.09(s,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.0,137.4,128.8,127.8,43.8,42.6。HRMS(-ESI):计算值：182.0378(C₉H₉NOCl)。观察值：182.0378。

实例84：2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮的制备

实例2的程序B用吡咯烷(511mg，3.0mmol)重复，得到呈透明油状的产物(368mg，83％)¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.94(s,2H),3.41(五重峰,J＝7.2Hz,4H),1.91(五重峰,J＝6.3Hz,2H),1.80(五重峰,J＝6.6Hz,2H)。¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ164.7,46.5,46.3,42.1,26.1,24.1。HRMS(+ESI):计算值：170.0343(C₆H₁₀ClNNaO)。观察值：170.0343。

实例85：2-氯-N-癸基乙酰胺的制备

实例2的程序B用癸胺(472mg，3.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(555mg，81％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.71(s,1H),3.97(s,2H),3.22(q,J＝6.8Hz,2H),1.51-1.44(m,2H),1.24-1.19(m,14H),0.81(t,J＝6.8Hz,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.8,42.7,39.9,31.9,29.5,29.29,29.27,29.22,26.8,22.6,14.1。HRMS(+ESI):计算值：234.1619(C₁₂H₂₅ClNO)。观察值：234.1618。

实例86：2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)乙酰胺的制备

实例2的程序B用4-甲氧基苯甲胺(430mg，3.1mmol)重复，得到呈灰白色固体状的产物(369mg，55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(s,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.40(d,J＝5.7Hz,2H),4.05(s,2H),3.78(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.9,159.2,129.4,129.2,114.2,55.3,43.4,42.7。HRMS(+ESI):计算值：214.0629(C₁₀H₁₃ClNO₂)。观察值：214.0627。

实例87：2-氯-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)乙酰胺的制备

实例2的程序B用3,4-二甲氧基苯甲胺(517mg，3.1mmol)重复，得到呈灰白色固体状的产物(416mg，55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.97(s,1H),6.77(m,3H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),4.01(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.8,149.0,148.5,129.8,120.1,111.13,111.07,55.83,55.79,43.6,42.5。HRMS(+ESI):计算值：266.0554(C₁₁H₁₄NO₃ClNa)。观察值：266.0553。

实例88：2-氯-N-甲基-N-丙基乙酰胺的制备

实例2的程序B用N-甲基丙胺(147mg，2.0mmol)重复，得到呈白色固体状的产物(191mg，64％)。¹H NMR(约46:54旋转异构体比例，星号表示小峰，400MHz,CDCl₃):δ4.03^*(s,2H),4.02(s,2H),3.28^*(t,J＝7.4Hz,2H),3.23(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(s,3H),2.88^*(s,3H),1.64-1.56^*(m,2H),1.53-1.46(m,2H),0.87^*(t,J＝7.5Hz,3H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)。¹³CNMR(星号表示小旋转异构体峰，100MHz,CDCl₃):δ166.4,166.3^*,51.9^*,49.8,41.5,40.9^*,35.6,33.6^*,21.6^*,20.1,11.1,11.0^*。HRMS(+ESI):计算值：150.0680(C₆H₁₃NOCl)。观察值：150.0678。

实例88A：N-苯甲基-2-氯-N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙酰胺(JNS 1-40)：

使DKM 2-90(1g，4.39mmol)和氢化钠(呈矿物油状的0.7g 60％分散液，17.56mmol，4当量)于THF(50mL)中的溶液在0℃下搅拌15分钟，在这之后添加苯甲基溴(2.1mL，17.56mmol，4当量)。在0℃下3小时后，反应用NaHCO₃淬灭并且用EtOAc稀释以萃取。有机层随后用盐水洗涤并且经MgSO₄干燥。粗产物通过硅胶色谱(含30％乙酸乙酯的己烷)纯化，以55％产率获得呈灰白色固体状的所期望产物(770mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.26(m,5H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.56(d,2.5Hz,1H),6.45(dd,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H),4.84(s,2H),4.25(s,4H),3.90(s,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.4,144.0,143.9,136.7,134.0,129.0,128.5,127.7,121.31,118.0,117.1,64.3,53.8,42,2。HRMS(+ESI):计算值：318.0891(C₁₇H₁₇ClNO₃)。观察值：318.0898。

实例88B：2-氯-N-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙酰胺(JNS 1-37)：

在以1,2,3,4-四氢萘-2-胺(1.472g，10.0mmol)为起始物质的通用程序B之后，在硅胶色谱(含30％乙酸乙酯的己烷)之后以98％产率获得呈灰白色固体状的产物(2.2g)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.17(s,1H),7.23(m,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),4.12(s,2H),4.55(s,4H),1.78(s,4H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ170.9,163.8,137.8,134.3,134.0,129.4,120.6,117.6,60.2,53.4,42.9,30.7,29.4,28.8,23.0,20.8,14.1。HRMS(+ESI):计算值：224.0837(C₁₂H₁₅ClNO)。观察值：224.0835。

实例89：茶芬尼素A在乳腺癌细胞中的抗癌活性

在整个数种乳腺癌细胞系中测试茶芬尼素A的抗癌活性，所述乳腺癌细胞系包括不含***、孕酮和HER2受体的受体阳性MCF7细胞和三阴性乳腺癌(TNBC)细胞231MFP和HCC38。)。茶芬尼素A的结构如图1A所示。如图1B中所示，在MCF7、231MFP和HCC38细胞中48小时后，茶芬尼素A(10μM)损害细胞增殖和无血清细胞存活。数据表示为平均值±sem，n＝5。与媒剂处理的对照相比，显著性显示为*p<0.05。与先前的研究一致，茶芬尼素A展示为在MCF7、231MFP和HCC38乳腺癌细胞中损害无血清细胞存活和增殖(图1B-1D)。我们显示，茶芬尼素A以与50％有效浓度(EC50)为7.5μM的剂量依赖性方式损害231MFP细胞增殖。

实例90：使用IsoTOP-ABPP映射茶芬尼素A标靶

进行isoTOP-ABPP研究以通过使茶芬尼素A与231MFP乳腺癌细胞蛋白质组中的宽的半胱氨酸反应性碘乙酰胺-炔烃(IAyne)探针的结合竞争来映射半胱氨酸宽的半胱氨酸反应性和茶芬尼素A的标靶。遵循实例1的方法E。茶芬尼素A携带迈克尔受体，其可能具有半胱氨酸反应性。在图中2A，茶芬尼素A的半胱氨酸反应性通过在231MFP乳腺癌细胞蛋白质组中预培育茶芬尼素A(10μM)30分钟来映射，随后用半胱氨酸反应性碘乙酰胺-炔烃(IAyUNK)探针(100μM，30分钟)标记。然后通过CuAAC用同位素轻(用于对照)或携带TEV蛋白酶识别位点的重(用于经茶芬尼素A处理的)生物素-叠氮化物标记物来标记探针标记的蛋白质。然后将对照和处理的蛋白质组以1:1的比例混合，并且定量用于定量蛋白质组学方法和轻与重肽比例的探针修饰的抗病毒肽的富集和分离。进行231MFP乳腺癌细胞蛋白质组中的茶芬尼素A半胱氨酸反应性的竞争性isoTOP-ABPP分析(图2B)。轻与重比例为约1指示被IAyne标记但未与茶芬尼素A结合的肽。轻与重比例>10表示为与茶芬尼素A结合的标靶。通过这一分析，我们识别PPP2R1A的C377、PP2A的调节亚基作为所有三个生物副本中显示出轻与重比例>5的标靶(图2B)。我们还证实，PPP2R1A的C377是在231MFP细胞中显示同位素轻与重比例为4.0的茶芬尼素A的主要原位标靶。

先前的研究已覆盖茶芬尼素A之外的标靶，包括波形蛋白上的C328以及Keap1上的一些半胱氨酸(Bargagna-Mohan等人,2007；Heyninck等人,2016)。在我们的研究中，我们将波形蛋白上的C328识别为IAyne标记的位点，但是这一位点不是茶芬尼素A的标靶，如由具有茶芬尼素A(10μM)的231MFP乳腺癌细胞蛋白质组的体外处理的1.0的轻与重比例所证明，以及通过基于凝胶的ABPP在茶芬尼素A与纯人类波形蛋白的IAyne标记之间观察到的竞争缺乏。虽然在我们的isoTOP-ABPP研究中我们没有观察到IAyne标记的KEAP1肽，但我们也没有发现茶芬尼素A与纯人类KEAP1的IAyne标记之间的竞争。这些结果并没有否定在其它条件下，茶芬尼素A可能仍然与这些标靶相互作用的可能性，但是这些蛋白质可能不是231MFP乳腺癌细胞中的茶芬尼素A的主要标靶。因此，我们专注于进一步研究茶芬尼素A与PPP2R1A的相互作用和其对PP2A活性和乳腺癌致病性的影响。

实例91：茶芬尼素A与PPP2R1A的相互作用

测试靶向PPP2R1A的茶芬尼素A，一种蛋白磷酸酶2A(PP2A)的调节亚基(图2B)。PP2A是一种肿瘤抑制因子，其可以使致癌信号传导路径(例如AKT)去磷酸化和失活，因此人们对开发用于癌症疗法的PP2A的直接或间接活化剂有相当大的兴趣(13)。虽然IAyne探针在PPP2R1A上标记了C377和C390，但显示C377是PPP2R1A上的茶芬尼素A的特异性标靶(图2B)。为了确认PPP2R1A作为茶芬尼素A的标靶，按照实例1的方法G，使用基于凝胶的ABPP方法进行对茶芬尼素A与纯人类PPP2R1A蛋白的IAyne标记的竞争(图2C)。在这些基于凝胶的研究中，我们使用较低浓度的IAyne而不是我们的isoTOP-ABPP研究，这可以解释为什么我们观察到茶芬尼素A与IAyne标记的完全竞争。基于先前解析的PP2A异源三聚体全酶复合物的晶体结构，C377位于PP2A复合物中三个主要亚基之间的界面处(图2D)(14)。我们假设茶芬尼素A通过在PPP2R1A上靶向C377激活PP2A活性来损害231MFP乳腺癌细胞增殖与此前提一致，我们显示在用纯化人类野生型PPP2R1A蛋白和调节和催化亚基PPP2R2A和PPP2CA分别但不与PPP2R1A C377A突变型蛋白质一起的重建体外生物化学检定中，茶芬尼素A激活PP2A活性(图2E)。用茶芬尼素A处理231MFP细胞也降低磷酸化AKT含量，并且通过与PP2A选择性抑制剂斑蝥素的共同处理来拯救这一效应(图2F)。进一步证实PPP2R1A的靶向涉及茶芬尼素A效应，用短干扰RNA(siPPP2R1A)敲低PPP2R1A显著减弱在231MFP乳腺癌细胞中用茶芬尼素A处理观察到的抗增殖效应。抗增殖缺乏siPPP2R1A细胞中的异常诱导的抗增殖作用的完全减弱可能是由于基因敲低细胞中的残余PPP2R1A蛋白表达或额外茶芬尼素A标靶对抗增殖效应的贡献。尽管如此，我们的数据指示，靶向PPP2R1A的C377和PP2A活性的激活的茶芬尼素A部分参与观察到的抗增殖效应。

实例92：筛选半胱氨酸-反应性片段文库以显示PPP2R1A配体

为鉴别针对PPP2R1A的C377的潜在共价配位体，在231MFP乳腺癌细胞中筛选半胱氨酸-反应性小分子片段文库，以识别模仿削弱231MFP细胞增殖中的茶芬尼素A的表型的任何化合物(图3A、3B)。由这一筛选产生的两种前导化合物是氯乙酰胺DKM 2-90和DKM 2-91(图3C、4A)。含有半胱氨酸反应片段的这两种化合物在MCF10A非转化的乳腺上皮细胞中测试并且表明DKM 2-90比DKM 2-91对这些细胞的毒性较低(图4B)。根据这一结果，决定表征DKM 2-90的标靶。

进行竞争性isoTOP-ABPP实验以通过这一前导片段与231MFP蛋白质组的IAyne标记的竞争来识别DKM 2-90的标靶。发现DKM 2-90非常选择性地靶向PPP2R1A的C377，其与茶芬尼素A的标靶相同(图4C)。基于凝胶的ABPP方法进一步证实了这一点；因此证实了DKM 2-90与纯人类PPP2R1A蛋白的IAyne标记的竞争(图4D)。在231MFP细胞中原位的DKM 2-90处理的IsoTOP-ABPP分析也显示靶向PPP2R1A的C377，其中同位素轻与重比例为5.9。然而，四个额外标靶同样显而易见，显示出同位素轻与重比例>5，包括TXNDC17C43、CLIC4C35、ACAT1C196和SCP2C307(图7F)。尽管如此，DKM 2-90显示出显著的总体选择性，其中仅有5个总位点显示在>1000个有形的半胱氨酸中的>5的比例。不管DKM 2-90的额外标靶，我们仍然观察到与DKM 2-90介导的siControl细胞相比，siPPP2R1A 231MFP细胞中DKM 2-90介导的抗增殖作用减弱。

JNS 1-40：靶向PPP2R1A的C377的优化的共价配体：我们接下来试图优化DKM 2-90的效能。我们发现用具有JNS 1-37的四氢化萘替代苯并二恶烷环显著降低效能，其中与DKM2-90的10μM相比，IC50值为300μM。用JNS 1-40向DKM 2-90添加N-苯甲基将对PPP2R1A的效能提高了16倍，其中IC50为630nM。因此，我们继续进一步表征JNS 1-40。在体外和非原位isoTOP-ABPP分析表明，JNS 1-40选择性靶向在两个231MFP复合物蛋白质组和细胞中的PPP2R1A的C377，并且是呈现同位素轻与重比例>5的唯一标靶(图5B；S2B)。与茶芬尼素A非常相似，我们发现JNS 1-40在体外用纯化的PP2A复合物蛋白质与野生型PPP2R1A激活PP2A活性，但不用PPP2R1A C377A突变型蛋白激活(图5C)。类似地，231MFP细胞中的JNS 1-40处理显著降低磷酸化AKT含量并且损害增殖和存活(图5D)。我们还显示，与siControl细胞相比，在siPPP2R1A 231MFP细胞中用JNS 1-40观察到的抗增殖作用减弱(图S2C)。在231MFP肿瘤异种移植物注射后15天，开始用JNS 1-40(50mg/kg ip)体内每日处理小鼠显著减弱肿瘤生长(图5G)。用JNS 1-40每日治疗>30天不会引起任何明显的毒性或体重下降，表明这种化合物在体内具有良好的耐受性。

实例93：茶芬尼素A和DKM 2-90对乳腺癌代谢的影响

AKT信号是已知的激活糖酵解代谢和“Warburg效应”，其通过各种机制，包括磷酸果糖激酶2(PFK2)的磷酸化给癌症致病性加燃料，以产生果糖-2,6-二磷酸，其可以异位激活PFK1以刺激糖酵解(15)。假设茶芬尼素A和DKM 2-90介导的AKT信号传导损伤可能导致糖酵解代谢缺陷，其可能在PFK1的下游。根据实例1的方法H，使用基于单反应监测(SRM)的液相色谱-质谱分析(LC-MS/MS)，对茶芬尼素A和DKM 2-90处理的231MFP乳腺癌细胞进行代谢组学概况分析，以测量涵盖糖酵解、戊糖磷酸途径(PPP)、其它己糖途径、己糖胺、三羧酸(TCA)循环、尿素循环、核苷酸、氨基酸、辅因子、固醇和类固醇、中性脂质、脂肪酸、脂肪酸缀合物、类二十烷酸、酰基甘油磷脂、鞘脂和醚脂质的约280代谢物的相对水平(图5A)。与假设一致，显示在PFK1下游的几种糖酵解代谢物(包括甘油酸、磷酸烯醇丙酮酸酯以及糖酵解最终产物乳酸和乙酰CoA)的含量在用茶芬尼素A和DKM 2-90处理后都降低(图5B)。观察到用茶芬尼素A和DKM 2-90处理降低ATP含量，指示能量受损(图5B)。众所周知，糖酵解代谢还通过二羟基丙酮磷酸酯(DHAP)转化成甘油-3-磷酸酯(甘油-3P)和后续酰化步骤而进料到关键信号传导和结构脂质中以产生溶血磷脂酸(LPA)、磷脂酸(PA)和其它磷脂物种。展示在茶芬尼素A和DKM 2-90两者中也广泛地损害脂质代谢，包括致癌信号传导脂质LPA的含量降低(图5B)。以前的研究表明，LPA通过LPA受体起作用可以促进癌症恶性肿瘤，并且降低其含量会损害癌症致病性(16、17)。此处显示的数据表明，在乳腺癌细胞中的茶芬尼素A和DKM 2-90处理可能通过激活PP2A和抑制AKT信号传导在糖酵解和脂质代谢和能量学中引起广泛的损伤(图5C)。

应理解，本文所述的实例和实施例仅为了说明性目的，并且根据其的各种修改或变化应由所属领域的技术人员想到并且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请案都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。