阅读说明：本技术 一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法 (Preparation method of pramipexole intermediates 2, 6-diamino-4, 5,6, 7-tetrahydrobenzothiazole ) 是由 梁辉 张庆涛 于 2019-12-02 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法。该方法以4-乙酰氨基环己醇为起始物料,氢溴酸作为氧化剂和溴化剂,双氧水作为助氧化剂,生成2-溴-4-乙酰氨基环己酮水溶液,再与硫脲环合,硫酸水解制得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。本发明的原料易得,反应条件温和,操作过程简单,无污染,安全环保,反应收率高,产品纯度高,适合工业大生产。<Image he="200" wi="700" file="DDA0002298392800000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a preparation method of pramipexole intermediates 2, 6-diamino-4, 5,6, 7-tetrahydrobenzothiazole, which takes 4-acetamido cyclohexanol as a starting material, hydrobromic acid as an oxidant and a brominating agent, hydrogen peroxide as an auxiliary oxidant to generate 2-bromo-4-acetamido cyclohexanone aqueous solution, and then cyclizes with thiourea, and is hydrolyzed by sulfuric acid to prepare the 2, 6-diamino-4, 5,6, 7-tetrahydrobenzothiazole.)

一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的 制备方法

技术领域

本发明涉及一种普拉克索中间体(2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

随着社会的老龄化，帕金森氏症的发病率逐年增加，盐酸普拉克索作为治疗帕金森症的一线用药，市场前景广阔。盐酸普拉克索属选择性非麦角类多巴胺受体激动剂，由德国勃林格殷格翰公司研发成功，1997年5月首次获得美国FDA批准用于特发性帕金森病的治疗，2007年在中国上市，商品名森福罗，用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。

2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是合成盐酸普拉克索的关键中间体。目前2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的一般合成方法(如EP0186087)为：4-乙酰氨基环己醇首先氧化为4-乙酰氨基环己酮；然后采用冰醋酸做溶剂，4-乙酰氨基环己酮与溴素(作溴化剂)进行反应制得2-溴-4-乙酰氨基环己酮；然后再与硫脲环合，水解制得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。上述合成路线中使用的溴素腐蚀性、刺激性大，不易操作，对环境危害大，不环保。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法。该方法以4-乙酰氨基环己醇为起始物料，氢溴酸作为氧化剂和溴化剂，双氧水作为助氧化剂，生成2-溴-4-乙酰氨基环己酮水溶液，再与硫脲环合，硫酸水解制得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。本发明的原料易得，反应条件温和，操作过程简单，无污染，安全环保，反应收率高，产品纯度高，适合工业大生产。

本发明的技术方案是：一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法，其特征是，

1)将4-乙酰氨基环己醇和氢溴酸(作为氧化剂和溴化剂)加入水中溶解，升温至30～40℃，滴加双氧水(作为助氧化剂)，滴完后继续反应至反应完全(反应时间为20～25h)，得到2-溴-4-乙酰氨基环己酮的水溶液；

2)2-溴-4-乙酰氨基环己酮的水溶液中加入硫脲升温至回流反应(反应时间为1～3h)，制得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，然后酸解后经后处理，制得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。

其反应方程式如下：

所述步骤1)中4-乙酰氨基环己醇、氢溴酸与双氧水的摩尔比为1:1.0～1.1:2.0～3.0，优选1:1:2。

所述步骤1)中4-乙酰氨基环己醇与硫脲的摩尔比为1：1.0～1.1。

所述步骤2)的酸解使用无机酸，优选硫酸。

所述步骤2)的后处理为：脱色，降温析晶，晶体用水打浆，加碱调pH值大于12，抽滤，烘干得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。

本发明的有益效果是：本发明的原料易得，反应条件温和，操作过程简单，无污染，安全环保，反应收率高(≥75％)，产品纯度高(≥99.5％)，适合工业大生产。

具体实施方式

以下实例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。

实施例1：

向1000ml反应瓶中，加入314g水、157g 4-乙酰氨基环己醇(1mol)、202.5g氢溴酸(40％浓度，1mol)，搅拌溶解升温至30℃，滴加35％双氧水194.3g(2mol)。约2小时滴完，控温30-40℃反应23小时，TLC检测原料消失，淀粉碘化钾试纸检测无氧化性，加入硫脲76g，升温至回流反应2小时，加入浓硫酸105g继续回流12h，反应完毕，加入活性炭10g搅拌脱色30min，抽滤，降温5℃～10℃析晶12h，抽滤，水洗，晶体用200ml水打浆，氢氧化钠调pH值大于12，抽滤，烘干得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑134g，收率79.3％，纯度99.6％。

实施例2：

向1000ml反应瓶中，加入314g水、157g 4-乙酰氨基环己醇(1mol)、222.8g氢溴酸(40％浓度，1.1mol)，搅拌溶解升温至30℃，滴加35％双氧水194.3g(2mol)。约2小时滴完，控温30-40℃反应23小时，TLC检测原料消失，淀粉碘化钾试纸检测无氧化性，加入硫脲76g，升温至回流反应2小时，加入浓硫酸105g继续回流12h，反应完毕，加入活性炭10g搅拌脱色30min，抽滤，降温5℃～10℃析晶12h，抽滤，水洗，晶体用200ml水打浆，氢氧化钠调pH值大于12，抽滤，烘干得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑130g，收率76.9％，纯度99.5％。

实施例3：

向1000ml反应瓶中，加入314g水、157g 4-乙酰氨基环己醇(1mol)、202.5g氢溴酸(40％浓度，1mol)，搅拌溶解升温至30℃，滴加35％双氧水291.5g(3mol)。约2小时滴完，控温30-40℃反应24小时，TLC检测原料消失，淀粉碘化钾试纸检测无氧化性，加入硫脲76g，升温至回流反应2小时，加入硫酸105g继续回流12h，反应完毕后加入活性炭10g搅拌脱色30min，抽滤，降温5℃～10℃析晶12h，抽滤，水洗，晶体用200ml水打浆，氢氧化钠调pH值大于12，抽滤，烘干得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑127g，收率75.1％，纯度99.5％。