阅读说明：本技术 一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2’-二硫代二苯并噻唑的方法及其应用 (Method for preparing 2, 2' -dithiodibenzothiazole from crude pinosylvin sodium mother liquor and application thereof ) 是由 张所德 毕鸿亮 莫德欢 肖鸿 卢群军 叶敏 于 2019-12-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2’-二硫代二苯并噻唑的方法及其应用,涉及化学制药领域,具体而言,该头孢松钠粗品母液中制备DM的方法包括在所述头孢松钠粗品母液的浓缩液中加入氧化剂反应,从得到的反应物中提取得到2、2’-二硫代二苯并噻唑；所述浓缩液的体积为浓缩前所述头孢松钠粗品母液体积的5～60％。采用该方法能够有效回收利用头孢曲松生产过程中产生的副产物2-巯基苯并噻唑,经济环保。(The invention discloses a method for preparing 2, 2 '-dithiodibenzothiazole from crude cefpodoxime sodium mother liquor and application thereof, relating to the field of chemical pharmacy, in particular to a method for preparing DM from crude cefpodoxime sodium mother liquor, which comprises the steps of adding an oxidant into concentrated solution of the crude cefpodoxime sodium mother liquor for reaction, and extracting 2, 2' -dithiodibenzothiazole from obtained reactants; the volume of the concentrated solution is 5-60% of the volume of the mother solution of the crude cefatrix sodium product before concentration. By adopting the method, the byproduct 2-mercaptobenzothiazole produced in the ceftriaxone production process can be effectively recycled, and the method is economic and environment-friendly.)

一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2’-二硫代二苯并噻唑的 方法及其应用

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2’-二硫代二苯并噻唑的方法及其应用。

背景技术

头孢曲松钠是第3代头孢菌素类抗生素，具有广谱高效的特性,它对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定,从而增强了其抗菌作用。头孢曲松钠是使用量最大的一种头孢菌素，年产量达数千吨。

头孢曲松制备工艺为DM(2、2'-二硫代二苯并噻唑)与氨基噻肟酸反应，生产AE活性酯，再与7-ACT反应，生成头孢曲松粗品，并产生副产物2-巯基苯并噻唑；而DM是由2-巯基苯并噻唑制备而来，请参照附图1。

在头孢曲松生产过程中产生的副产物2-巯基苯并噻唑由于不稳定，难以回收使用，只能作为危废处理，由此对环境造成损害、经济造成损失。

鉴于此，提出此发明。

发明内容

本发明的目的在于提供从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法以及该从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法在制备AE活性酯中的应用。

头孢曲松钠粗品母液成分由生产工艺决定，工艺路线不同成分会有所差异，根据目前大生产工艺，其成分主要为：丙酮、乙醇、二氯甲烷、三乙胺、水以及2-巯基苯并噻唑等。其中2-巯基苯并噻唑浓度在15～21g/L。现有的溶剂回收工艺为将母液蒸馏，蒸馏出丙酮、二氯甲烷、乙醇等溶剂，为保证溶剂回收率，需要将温度提高，直至无溶剂蒸馏出。发明人经反复探索发现，在此过程中，2-巯基苯并噻唑被破坏，即使将2-巯基苯并噻唑回收回来也不能用于制备DM，合成AE活性酯。

具体地，本发明实施了提供了一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑(DM)的方法，其包括以下步骤：

在所述头孢松钠粗品母液的浓缩液中加入氧化剂反应，从得到的反应物中提取得到2、2'-二硫代二苯并噻唑，所述浓缩液的体积为浓缩前所述头孢松钠粗品母液体积的5～60％。在该DM母液的浓缩体积控制范围内，能显著提高DM的得率，浓缩超过60％，需要时间长，2-巯基苯并噻唑被破坏，DM质量差；浓缩小于5％，DM收率低。

在可选实施方式中，所述浓缩液的体积为浓缩前所述头孢松钠粗品母液体积的10～30％。在该范围下，能更进一步提高DM的得率。

在可选实施方式中，所述浓缩的方式为减压蒸馏和/或膜渗透。

2-巯基苯并噻唑不稳定，在传统的蒸馏过程中，有部分会被破坏，尤其以常压蒸馏回收溶剂的过程中破坏最多。而使用膜渗透技术和减压蒸馏较为温和的去除溶剂方式，所得的2-巯基苯并噻唑经氧化制备得DM，具体请参照附图2。DM质量完全能符合制备AE活性酯的要求。且保证DM质量的同时，还降低了溶剂回收过程中的能耗，增加效率。

优选地，所述浓缩的方式为膜渗透。

在可选实施方式中，所述浓缩液与氧化剂的反应温度为40～50℃，反应时间为2h。

在可选实施方式中，在加入氧化剂反应完成后，所述方法包括将得到的反应物降温至10～35℃后，再进行2、2'-二硫代二苯并噻唑的提取。降温步骤能提高DM的结晶率。

在可选实施方式中，所述氧化剂的添加量为：每1L所述头孢松钠粗品母液加入5～10g氧化剂；

优选地，所述氧化剂为双氧水或过氧化物；

优选地，所述氧化剂为浓度为20～50％的双氧水。

在可选实施方式中，在加入氧化剂前，所述方法包括在浓缩液中加入助结晶溶剂，所述助结晶溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、***、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿和水中的至少一种。

在可选实施方式中，加入的所述溶剂为乙醇、甲醇和/或异丙醇。

在可选实施方式中，所述方法包括调节所述头孢松钠粗品母液的浓缩液的pH值调节至7.5～8.5。如果不调pH值，随着蒸馏进行，溶剂体积减少，2-巯基苯并噻唑会析出固体，不利于后续浓缩和氧化，调pH值能保证不析出固体。

优选地，采用酸或碱进行pH值的调节；

酸包括：盐酸、醋酸、硫酸、磷酸或磷酸二氢钠；

碱包括：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、甲酸钠、异辛酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、甲酸钾或异辛酸钾。

第二方面，本发明实施例还提供了种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，其包括以下步骤：

将头孢松钠粗品母液进行浓缩后，将得到的浓缩液与氧化剂混合反应，从得到的反应物中提取得到2、2'-二硫代二苯并噻唑；所述浓缩液的体积为浓缩前所述头孢松钠粗品母液体积的5～60％。

在可选实施方式中，所述浓缩液的体积为浓缩前所述头孢松钠粗品母液体积的10～30％；

在可选实施方式中，所述浓缩的方式为减压蒸馏和/或膜渗透；

在可选实施方式中，所述浓缩的方式为膜渗透。

该从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法中的浓缩液、浓缩方式以及氧化剂均同上述第一方面提供的从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，在此不再赘述。

第三方面，本发明实施例还提供了上述从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法在制备AE活性酯中的应用，具体请参照附图3。该应用能有效降低AE活性酯的生产成本，且经济环保。

本发明实施例的有益效果是：

本发明实施例提供了一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，其包括在所述头孢松钠粗品母液的浓缩液中加入氧化剂反应，从得到的反应物中提取得到2、2'-二硫代二苯并噻唑；所述浓缩液的体积为浓缩前所述头孢松钠粗品母液体积的5～60％。采用该方法能够有效回收利用头孢曲松生产过程中产生的副产物2-巯基苯并噻唑，经济环保。

此外，本申请还提供了上述头孢曲松生产过程中产生的副产物2-巯基苯并噻唑在制备AE活性酯中的应用，采用上述方法能有效降低AE活性酯的成本。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本发明背景技术中的生产流程图；

图2为本发明发明内容中的生产DM的工艺流程图；

图3为本发明发明内容中的制备AE活性酯工艺的流程图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例进行具体说明。

实施例1

一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，其包括以下步骤。

头孢松钠粗品母液的浓缩：

采用减压蒸馏的方式，对1L头孢松钠粗品母液进行浓缩，浓缩至原体积的15％(1L母液，得到150ml)。

氧化：

将浓缩后的浓缩液，控温40～50℃，在搅拌下加入35％过氧化氢7g，保温反应2小时；

提取DM：

将得到的反应物降温至20℃后，过滤，干燥，得到DM。

实施例2

本实施例提供一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，大致与实施例1相同，区别在于步骤的不同，区别如下。

在加入氧化之前，浓缩之后，在得到的浓缩液中加入了30ml甲醇。

实施例3

本实施例提供一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，大致与实施例1相同，区别在于头孢松钠粗品母液浓缩体积的不同，区别为：

将1L头孢松钠粗品母液浓缩至300ml。

实施例4

本实施例提供一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，大致与实施例1相同，区别在于头孢松钠粗品母液浓缩体积的不同，区别为：

将1L头孢松钠粗品母液浓缩至500ml。

实施例5

本实施例提供一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，大致与实施例1相同，区别如下：

浓缩方式为：膜渗透，使用纳滤膜设备浓缩；

将1L头孢松钠粗品母液浓缩至200ml；

浓缩后，调节溶液pH至8.2。

实施例6

本实施例提供一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，大致与实施例4相同，区别在于浓缩方式的不同，区别如下：

浓缩方式为：膜渗透，使用纳滤膜设备浓缩。

实施例7

本实施例提供一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，大致与实施例1相同，区别在于浓缩方式和浓缩体积的不同，区别如下：

浓缩方式为：膜渗透，使用纳滤膜设备浓缩。

浓缩体积为：600ml。

对比例1

对比例的步骤大致与实施例1相同，区别在于：省略了头孢松钠粗品母液的浓缩步骤。

对比例2

对比例的步骤大致与实施例1相同，区别在于：将减压蒸馏替换为常压蒸馏，将1L母液浓缩至500ml。

验证例

将9L头孢松钠粗品母液(母液取自珠海丽珠合成制药公司，主要组分有二氯甲烷、丙酮、乙醇、三乙胺、水、2、2'-二硫代二苯并噻唑)均分为9份，分别采用实施例1～7以及对比例1～2提供的方法，从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑。

测试得到的2、2'-二硫代二苯并噻唑，测试结果请参照表1.

表1试验结果

	DM
		实施例1	13.2g
实施例2	14.0g
		实施例3	12.7g
实施例4	10.2g
		实施例5	13.7g
实施例6	13.3g
		实施例7	11.5g
对比例1	7.1g
		对比例2	8.4g

由表1可知，采用本申请提供的从头孢松钠粗品母液中制备DM的方法，相对于对比例1～2而言，具有能显著提高DM得率的效果。

综上，本发明实施例提供了一种从头孢松钠粗品母液中制备2、2'-二硫代二苯并噻唑的方法，其包括在所述头孢松钠粗品母液的浓缩液中加入氧化剂反应，从得到的反应物中提取得到2、2'-二硫代二苯并噻唑；所述浓缩液的体积为浓缩前所述头孢松钠粗品母液体积的5～60％。采用该方法能够有效回收利用头孢曲松生产过程中产生的副产物2-巯基苯并噻唑，经济环保。

此外，本申请还提供了上述头孢曲松生产过程中产生的副产物2-巯基苯并噻唑在制备AE活性酯中的应用，采用上述方法能有效降低AE活性酯的成本。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。