阅读说明：本技术 3-甲硫基取代的苯并呋喃类化合物的合成方法 (Synthesis method of 3-methylthio substituted benzofuran compound ) 是由 杜云飞 张蓓蓓 赵康 李孝贤 于 2019-10-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了3-甲硫基取代的苯并呋喃类化合物的合成方法,包括如下步骤：将化合物I,二甲基亚砜溶于甲苯中,逐滴滴入二氯亚砜,室温下反应,得到3-甲硫基取代的苯并呋喃类化合物(II)；<Image he="177" wi="700" file="DDA0002255212750000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>所述化合物I为2-((2-R<Sup>2</Sup>)-乙炔基)苯甲醚或2-((2-R<Sup>2</Sup>)-乙炔基)苯酚；本发明具有原料价廉易得,反应条件温和,无需金属催化,反应时间短,收率高等优点。(The invention discloses a synthesis method of a 3-methylthio substituted benzofuran compound, which comprises the following steps: dissolving a compound I and dimethyl sulfoxide in toluene, dropwise adding thionyl chloride, and reacting at room temperature to obtain a 3-methylthio-substituted benzofuran compound (II); the compound I is 2- ((2-R) 2 ) -ethynyl) anisole or 2- ((2-R) 2 ) -ethynyl) phenol; the method has the advantages of cheap and easily obtained raw materials, mild reaction conditions, no need of metal catalysis, short reaction time, high yield and the like.)

3-甲硫基取代的苯并呋喃类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及3-甲硫基取代的苯并呋喃类衍生物的合成方法。

背景技术

苯并呋喃作为一类重要的苯并杂芳环类化合物，广泛存在于许多天然产物和医药中间体中¹，具有广泛的药理活性包括抗癌活性²、抗内风湿活性³、抗滤过性病原体活性⁴、抗真菌活性⁵、免抑制疫力的活性⁶、抗血小板活性⁷、抗氧化活性⁸、杀虫活性⁹、抗炎活性¹⁰、拒食素的活性¹¹以及预防癌症活性¹²等。鉴于其重要性，人们已先后开发了一些构筑苯并[b]呋喃结构骨架的方法。需要指出的是，尽管现有的合成方法大都有效且可靠，但仍存在着需要金属催化、操作繁琐、原子经济性较低等不足之处，从而使其无法在实际生产中得到广泛应用。因此，研究并开发以价廉易得的试剂为原料、经由简便的操作步骤来合成苯并[b]呋喃类化合物，具有重要的理论意义和应用价值。

具体见以下参考文献：

1.Dean,F M.The Total Synthesis of Natural Products；ApSimon,J.,Ed,Wiley:New York,1973,vol.1,pp 467-562.

2.Navarro,E.；Alonso,S.J.；Trujillo,J.；Jorge,E.；Perez,C.J.Nat.Prod.2001,64,134.

3.Ikeda,R.；Nagao,T.；Okabe,H.；Nakano.Y.；Matsunaga,H.；Katano,M.；Mori,M.Chem.Pharm.Bull.1998,46,871.

4.Leung.C.；Charlton,J.L.；Cow,C.Can.J.Chem.2000,78,553.

5.Carter,G.A.；Chamberlain,K.；Wain,R.L.Ann.Appl.Bio.1978,88,57.

6.Cho.J.Y.；Kim,A.R.；Yoo,E.S.；Baik,K.U.；Park,M.H.J.Pharm.Pharmacol.1999,51,1267.

7.Chen,C.C.；Hsin,W.C.；Ko,F.N.；Huang,Y.L.；Ou,J.C.；Teng,C.M.J.Nat.Prod.1996,59,1149.

8.Masuda,S.；Hasuda,H.；Tokoroyama,T.Chem.Pharm.Bull.1994,42,2500.

9.Findlay,J.A.；Buthelezi,S.；Li,G.；Seveck,M.；Miller,J.D.J.Nat.Prod.1997,60,1214.

10.Day,S.H.；Chiu,N.Y.；Tsao.L.T.；Wang,J.P.；Lin,C.N.J.Nat.Prod.2000,63,1560.

11.Ward,R.S.Nat.Prod.Rep.1995,12,183.

12.Oikannen,S.I.；Pajari,A.M.；Mutanen,M.CancerLett.2000,159,183.

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种简单实现分子内环化与甲硫化串联环合的3-甲硫基取代的苯并呋喃类衍生物的合成方法。

本发明的技术方案概述如下：

3-甲硫基取代的苯并呋喃类衍生物的合成方法，包括如下步骤：将化合物I，二甲基亚砜溶于甲苯中，逐滴滴入二氯亚砜，室温下反应，得到3-甲硫基取代的苯并呋喃类化合物(II)；

所述化合物I为2-((2-R²)-乙炔基)苯甲醚或2-((2-R²)-乙炔基)苯酚；

式中：

R¹为氢原子、甲基或氯原子；

R²为氢原子、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-噻吩基或环丙基；

R³为氢原子或甲基。

优选地，化合物I与二氯亚砜的摩尔比为1:2。

3-甲硫基取代的苯并呋喃类衍生物的合成方法，其特征是包括如下步骤：将化合物I溶于氘代二甲基亚砜中，逐滴滴入二氯亚砜，室温下反应，得到3-甲硫基取代的苯并呋喃类化合物(II’)；

所述化合物I为2-((2-R²)-乙炔基)苯甲醚或2-((2-R²)-乙炔基)苯酚；

式中：

R¹为氢原子、甲基或氯原子；

R²为氢原子、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-噻吩基或环丙基；

R³为氢原子或甲基；

优选地，化合物I与二氯亚砜的摩尔比为1:2。

本发明的优点：

本发明具有原料价廉易得，反应条件温和，无需金属催化，反应时间短，收率高等优点。

具体实施方式

二氯亚砜(SOCl₂)为商业购买的分析纯的二氯亚砜。

二甲基亚砜(DMSO)为商业购买的绝对无水的二甲基亚砜。

氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)为商业购买的99.9％纯度的氘代二甲基亚砜。

下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

2-苯基-3-甲硫基苯并呋喃II-a的制备

将2-((2-苯基)-乙炔基)苯甲醚I-a(0.5mmol,104mg)，二甲基亚砜(1.0mmol,78mg)溶于甲苯(0.5mL)中，逐滴滴入二氯亚砜(1.0mmol,119mg)，在室温(25℃)下反应直至TLC显示底物完全反应。用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL×3)萃取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(石油醚)分离得到无色液体102mg,收率为85％。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ8.29-8.28(m,2H),7.70(dd,J＝6.6,1.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),2.35(s,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ155.3,153.7,131.2,130.4,129.1,128.6,127.3,125.1,123.4,120.1,111.4,109.3,18.5.HRMS(ESI)calcd forC₁₅H₁₃OS⁺[M+H⁺]241.0682,found 241.0689.为II-a。

用2-(2-苯基-乙炔基)苯酚

替换本实施例的2-((2-苯基)-乙炔基)苯甲醚I-a，其它同本实施例，制备出：

2-苯基-3-甲硫基苯并呋喃。

实施例2

2-(4-甲基)苯基-3-甲硫基苯并呋喃II-b的制备

将2-(2-(4-甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚I-b(0.5mmol,111mg)，二甲基亚砜(1.0mmol,78mg)溶于甲苯(0.5mL)中，逐滴滴入二氯亚砜(1.0mmol,119mg)，在室温(25℃)下反应直至TLC显示底物完全反应。用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL×3)萃取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(石油醚)分离得到黄绿色固体109mg,收率为86％,熔点为51-52℃。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.32(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.16(dd,J＝5.4,4.8Hz,1H),2.32(s,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ160.8,152.5,138.6,135.3,134.0,131.4,131.3,129.9,128.1,126.9,125.5,120.4,108.0,18.6.HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₅OS⁺[M+H⁺]255.0838,found 255.0839.为II-b。

用2-(2-(4-甲氧基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(4-氟)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(4-氯)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(4-溴)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(4-三氟甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-甲氧基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-氟)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-氯)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-溴)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-三氟甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(2-甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(2-甲氧基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(2-氟)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(2-氯)苯基)-乙炔基)苯甲醚或2-(2-(2-溴)苯基)-乙炔基)苯甲醚分别替换本实施例的2-(2-(4-甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚，其它同本实施例，分别制备出：2-(4-甲氧基)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(4-氟)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(4-氯)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(4-溴)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(4-三氟甲基)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(3-甲基)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(3-甲氧基)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(3-氟)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(3-氯)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(3-溴)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(3-三氟甲基)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(2-甲基)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(2-甲氧基)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(2氟)苯基-3-甲硫基苯并呋喃、2-(2-氯)苯基-3-甲硫基苯并呋喃或2-(2-溴)苯基-3-甲硫基苯并呋喃。

实施例3

2-(2-噻吩基)-3-甲硫基苯并呋喃II-c的制备

将2-(2-(2-噻吩基)-乙炔基)苯甲醚I-c(0.5mmol,107mg)，二甲基亚砜(1.0mmol,78mg)溶于甲苯(0.5mL)中，逐滴滴入二氯亚砜(1.0mmol,119mg)，在室温(25℃)下反应直至TLC显示底物完全反应。用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL×3)萃取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(石油醚)分离得到黄绿色固体80mg,收率为65％,熔点为57-58℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.42(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.13(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),2.38(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.7,152.5,131.8,130.8,127.6,127.4,125.,123.4,119.7,111.3,107.9,18.3.HRMS(ESI)calcd for C₁₃H₁₁OS₂ ⁺[M+H⁺]247.0246,found247.0256.为II-c。

用2-(2-(1-环丙基)乙炔基)苯甲醚或2-(2-(1-萘基)乙炔基)苯甲醚替换本实施例的2-(2-(2-噻吩基)-乙炔基)苯甲醚，其它同本实施例，制备出：2-(2-环丙基)-3-甲硫基苯并呋喃或2-(2-萘基)-3-甲硫基苯并呋喃。

实施例4

2-苯基-3-(甲硫基)-5-甲基苯并呋喃II-d的制备

将2-(2-苯基)-乙炔基-4-甲基-苯甲醚I-d(0.5mmol,121mg)，二甲基亚砜(1.0mmol,78mg)溶于甲苯(0.5mL)中，逐滴滴入二氯亚砜(1.0mmol,119mg)，在室温(25℃)下反应直至TLC显示底物完全反应。用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL×3)萃取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相并加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝5:95)分离得到白色固体103mg，收率为81％，熔点为61-62℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28-8.26(m,2H),8.49-8.44(m,3H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.36(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ155.4,152.2,132.8,131.3,130.5,128.9,128.6,127.3,126.4,119.8,110.9,108.9,21.5,18.5.HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₁₅OS⁺[M+H⁺]255.0838,found 255.0828.为II-d。

用2-(2-苯基)-乙炔基-4-氯-苯甲醚替换本实施例的2-(2-苯基)-乙炔基-4-甲基-苯甲醚，其它同本实施例，制备出：2-苯基-3-(甲硫基)-5-氯苯并呋喃。

实施例5

2-苯基-3-((甲基-d₃)硫基)苯并呋喃II-a’的制备

将2-((2-苯基)-乙炔基)苯甲醚I-a(0.5mmol,104mg)溶于氘代二甲基亚砜(0.5mL)中，逐滴滴入二氯亚砜(1.0mmol,119mg)，在室温(25℃)下反应直至TLC显示底物完全反应。用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL×3)萃取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，有机相加入过柱硅胶蒸干，柱层析(石油醚)分离得到白色固体99mg,收率为81％,熔点为69-70℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30-8.27(m,2H),7.72-7.69(m,1H),7.51-7.49(m,3H),7.38(td,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ155.3,153.7,131.2,130.4,129.0,128.6,127.3,125.1,123.2,120.1,111.4,109.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₀D₃OS⁺[M+H⁺]244.0870,found 244.0879.为II-a’。

用2-(2-(4-甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(4-甲氧基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(4-氟)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(4-氯)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(4-溴)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(4-三氟甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-甲氧基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-氟)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-氯)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-溴)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(3-三氟甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(2-甲基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(2-甲氧基)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(2-氟)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(2-氯)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(2-溴)苯基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(2-噻吩基)-乙炔基)苯甲醚、2-(2-(1-环丙基)乙炔基)苯甲醚、2-(2-(1-萘基)乙炔基)苯甲醚、2-(2-苯基)-乙炔基-4-甲基-苯甲醚或2-(2-苯基)-乙炔基-4-氯-苯甲醚替换本实施例的2-((2-苯基)-乙炔基)苯甲醚I-a，其它同本实施例，分别制备出：2-(4-甲基)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(4-甲氧基)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(4-氟)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(4-氯)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(4-溴)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(4-三氟甲基)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(3-甲基)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(3-甲氧基)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(3-氟)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(3-氯)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(3-溴)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(3-三氟甲基)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(2-甲基)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(2-甲氧基)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(2氟)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(2-氯)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(2-溴)苯基-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(2-噻吩基)-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(2-环丙基)-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-(2-萘基)-3-(甲基-d₃)硫基苯并呋喃、2-苯基-3-((甲基-d₃)硫基)-5-甲基苯并呋喃或2-苯基-3-((甲基-d₃)硫基)-5-氯苯并呋喃。