一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺
阅读说明：本技术 一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺 (Synthesis process for continuously preparing azilsartan under microchannel reactor ) 是由 杨大龙 于 2019-11-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺,包括如下步骤：(1)将SM-1与羟胺水溶液和三乙胺加入无水乙醇中,反应得到中间体TAK1；(2)将TAK1、三乙胺和二氧六环配置成均相溶液A；(3)将固体光气和二氧六环配置成均相溶液B；(4)将氢氧化钠溶于水配置成均相溶液C；(5)将均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器I,混合后通入微结构反应器I；(6)在步骤(5)进行的同时,将均相溶液C和微结构反应器I流出液分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器II,混合后通入微结构反应器II；(7)收集微结构反应器II的流出液,得到产物阿齐沙坦。(The invention discloses a synthesis process for continuously preparing azilsartan under a microchannel reactor, which comprises the following steps: (1) adding SM-1, hydroxylamine aqueous solution and triethylamine into absolute ethyl alcohol, and reacting to obtain an intermediate TAK 1; (2) preparing TAK1, triethylamine and dioxane into a homogeneous solution A; (3) preparing solid phosgene and dioxane into a homogeneous solution B; (4) dissolving sodium hydroxide in water to prepare a homogeneous solution C; (5) respectively and simultaneously pumping the homogeneous solution A and the homogeneous solution B into a micro-structure mixer I in a micro-channel reaction device, mixing and then introducing into the micro-structure reactor I; (6) simultaneously pumping the homogeneous solution C and the effluent liquid of the microstructure reactor I into a microstructure mixer II in the microchannel reaction device respectively, mixing and then introducing into the microstructure reactor II; (7) and collecting effluent liquid of the microstructure reactor II to obtain the product azilsartan.)
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺。
背景技术
阿齐沙坦(ァジルバ錠)由日本武田制药开发的血管紧张素II受体拮抗剂，已经获得日本的上市批准。阿齐沙坦的降压效果比同类型沙坦类药物更加明显，可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。化学名称为2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。阿齐沙坦为白色至淡黄色结晶或结晶性的粉末。易溶于N，N-二甲基乙酰胺，略溶于甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于水。阿齐沙坦属于水难溶性药物，在水中的溶解度为0.014mg/ml，属于Biopharmaceutics Classification System(BCS)II类药物。
阿齐沙坦合成工艺现有技术方案如下：
路线1：
路线1以3-硝基-2-羧基苯甲酸-1-甲酯为起始原料，将其经过酯化、取代、水解、还原、闭环反应制备得到中间体SM-1，SM-1经过羟胺加成反应得到中间体TAK1，TAK1经过氯乙酰乙酯发生取代及酯交换反应闭环形成TAK3，TAK3经过氢氧化钠水解得到目标化合物阿齐沙坦。该线路起始原料简单，但是线路太长、操作繁琐，质控较难，反应产率较低，且反应皆为间歇式反应过程，自动化程度低。
路线2：
路线2以2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(SM-1)为起始原料，反应经过羟胺加成反应得到中间体TAK1，TAK1与氯甲酸-2-乙基己酯再经过二甲苯为溶剂发生闭环反应制备得到TAK3，TAK3经过氢氧化钠水解得到目标化合物阿齐沙坦。该线路以SM-1为起始原料，SM-1为坎地沙坦酯的合成中间体，目前市场上可以广泛得到，供应充足。但该路径发生闭环反应制备TAK3时使用的氯甲酸-2-乙基己酯原料获取困难，成环反应步骤较为复杂，且反应皆为间歇式反应过程，自动化程度低。
因此，需要开发一种更为简单、自动化程度高，适用于工业生产的制备阿齐沙坦的合成工艺。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺，合成路线如下：
本发明以2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(SM-1)为起始原料，反应首先经过羟胺加成反应得到中间体2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯开咪唑-7-羧酸甲酯(TAK1)，TAK1直接与固体光气发生成环反应制备得到TAK3，TAK3经过氢氧化钠水解得到目标化合物阿齐沙坦。
上述在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺，具体包括如下步骤：
(1)将SM-1与羟胺水溶液和三乙胺加入无水乙醇中，反应得到中间体TAK1；
(2)将TAK1与三乙胺和二氧六环配置成均相溶液A；
(3)将固体光气和二氧六环配置成均相溶液B；
(4)将氢氧化钠溶于水配置成均相溶液C；
(5)将步骤(2)配置的均相溶液A和步骤(3)配置的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器I，混合后通入微结构反应器I；
(6)在步骤(5)进行的同时，将步骤(4)配置的均相溶液C和微结构反应器I流出液分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器II，混合后通入微结构反应器II；
(7)收集微结构反应器II的流出液，得到产物阿齐沙坦。
步骤(1)中，SM-1、50％羟胺水溶液和三乙胺的质量比为(3.5～4.5)∶(6～7)∶1；所述羟胺水溶液的质量百分浓度为50％；所述三乙胺的浓度为20～30g/L，溶剂为乙醇；所述反应的温度为70～90℃，反应的时间为15～25h。
优选地，SM-1、50％羟胺水溶液和三乙胺的质量比为15∶24∶3.8；所述三乙胺的浓度为25.3g/L；加热至80℃回流反应20h。
步骤(1)反应结束后，冷却析晶，抽滤，将得到的滤饼洗涤，干燥后即得到中间体TAK1。
步骤(2)中，所述的相溶液A中TAK1、三乙胺和二氧六环的摩尔体积比为1mmol∶(1～1.5)mmol∶(2～3)mL。
步骤(3)中，所述的相溶液B中固体光气与二氧六环的摩尔体积为1∶(2～3)mmol/mL。
步骤(4)中，所述的均相溶液C中氢氧化钠与水的摩尔体积比为0.1～0.5mol∶1000mL；优选0.4mol∶1000mL。
步骤(5)中，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流量与均相溶液B泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流量比为1∶0.5～1∶2(优选1∶1)；所述微结构反应器I中，反应温度为5～10℃，反应停留时间为5～30min；其中，所述的反应温度优选为5℃，反应停留时间优选为5～20min。
其中，当微结构反应器I的管长为6米，总体积为100mL时，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流速为2～10mL/min；均相溶液B泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流速为2～10mL/min；优选地，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流速与均相溶液B泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流速相同。
步骤(6)中，所述悬浮液C泵入微通道反应装置中的微结构混合器II的流量与微结构反应器I出料口的流量比为1∶0.3～1∶2(优选1∶1)；所述微结构反应器II中，反应温度为40～80℃，反应停留时间为1～10min；其中，所述的反应温度优选为80℃，反应停留时间优选为10min。
其中，当微结构反应器II的管长为2米，有效总体积30mL，所述均相溶液C泵入微通道反应装置中的微结构混合器II的流速为1～15mL/min。
步骤(7)中，将所得到的阿齐沙坦溶于丙酮后，在加入乙醇重结晶，干燥后，得到阿齐沙坦纯品。
其中，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、微结构混合器I、微结构混合器II、微结构反应器I、微结构反应器II和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到微结构混合器I，微结构混合器I与微结构反应器I串联，微结构反应器I的出料口与第三进料泵以并联的方式连接到微结构混合器II上，微结构混合器II依次与微结构反应器II、接收器串联，所述的连接为通过管道连接(图1)。
其中，所述的第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵分别为PHD-ULTRA703005、Pistonpump中的任意一种；
所述的微结构混合器为LH 2-薄层式混合器购置于埃菲德；
所述的微结构反应器为1/4哈式合金管道，购置于埃菲德。
所述的管状温度控制模块，购自于埃菲德，型号为0501-2-1004-F。
有益效果：与现有技术相比，本发明的主要优势有：
1、本发明选用2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(SM-1)为起始原料，与之前路径相比避免了冗长的制备原料路径。
2、本发明通过构建微通道反应器，将羟胺酰化闭环反应与水解反应在微通道反应器中进行连续化反应，克服传统间歇式反应体系反应自动化程度低的问题。
3、本发明闭环反应选用固体光气与TAK1的羟基和氨基进行酰化反应，发生闭环，形成TAK3中间体，该反应路径的设计与传统的制备方式相比减少了反应步骤，可以提升反应效率，具体表现为反应时间缩短，反应温度降低，产率提升15～20％，同时二氧六环作为水解反应的溶剂，可以串联成一个连续的反应体系。
附图说明
图1为微通道制备阿齐沙坦反应路径示意；
图2为阿齐沙坦的质谱图；
图3为TAK1化合物的质谱图；
图4为阿齐沙坦的核磁氢谱图；
图5为TAK1化合物的的核磁氢谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
该方案主要经过三步反应制备得到目标化合物阿齐沙坦，分别是2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1，1’-联苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(SM-1)为原料与羟胺的加成反应合成中间体TAK1，将该中间体TAK1与固体光气发生酰化反应制备得到中间体TAK3，TAK3经过水解反应得到目标产物阿齐沙坦。具体反应方式如下：
实施例1：
将2-乙氧基-1-[(2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(SM-1)150g、50％羟胺水溶液240g和三乙胺38g加至1500mL无水乙醇中，加热至80℃，回流反应20h，TLC监控反应进行，展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：2(体积比)。反应20h后，停止反应，冷却析晶，抽滤、洗涤，50℃鼓风干燥得中间体TAK1，白色固体95.2g，收率70％，其质谱图以及核磁氢谱图见图3、图5。
实施例2：该方案主要经过两步反应，分别是SM-1与羟胺的加成反应合成中间体TAK3，以及中间体TAK3发生水解反应制备得到目标化合物阿齐沙坦。
在第一原料储罐中配置中间体TAK1与三乙胺的二氧六环溶液，TAK1、三乙胺与二氧六环的摩尔体积配比为100mmol∶120mmol∶250mL，在第二原料储罐中配置固体光气的二氧六环溶液，固体光气与二氧六环的摩尔体积配比为100mmol∶250mL。储罐中的溶液等待泵入微结构混合器中，进入微结构反应器反应，第一反应器为1/4不锈钢管道，管长6米，总体积100mL。
将第一原料储罐(TAK1与三乙胺的二氧六环溶液)与第二原料储罐(固体光气的二氧六环溶液)按照体积流量比为1∶1泵入微结构反应器中，在一定的温度下，保留一段时间，取微结构反应器I出来的反应液，通过HPLC检测，计算得到产率。具体实施例和温度时间见表1所示。
表1 实施例2中TAK3的产率
由表1可见，在反应温度为5℃、泵1和泵2的流速均为2.5mL/min、保留时间为20min的条件下，中间体TAK3的产率最高，达到82％，反应随着时间延长，温度升高，反应产率随之增加。
实施例3
在第一原料储罐中配置中间体TAK1与二乙胺的二氧六环溶液，TAK1、二乙胺与二氧六环的摩尔体积配比为100mmol∶120mmol∶250mL；在第二原料储罐中配置固体光气的二氧六环溶液，固体光气与二氧六环的摩尔体积配比为100mmol∶250mL；配置的第三原料储罐(氢氧化钠水溶液)，氢氧化钠与水的摩尔体积比为0.4mol∶1000mL，储罐中的溶液等待泵入微结构混合器中，进入微结构反应器反应，第二反应器为1/4不锈钢管道，管长2米，去除外延体积，有效总体积30mL。
将第一原料储罐(TAK1与三乙胺的二氧六环溶液)与第二原料储罐(固体光气的二氧六环溶液)按照体积流量比为1∶1泵入微结构反应器中，在5℃，保留20min。
将氢氧化钠水溶液与微结构反应器I出来的反应液按照1∶1的体积流量比，在不同的反应温度下反应一定的时间，反应结果如表2所示。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，取水相加入1mol/L的盐酸调节pH至2～3，并向其中加入乙醇进行打浆处理，得到混悬液过滤得到粗品阿齐沙坦，其质谱图和核磁氢谱图见图2、图4。取粗品沉淀检测阿齐沙坦的产率。具体实施例和配比见下表所示。
表2 实施例3的不同反应条件下阿齐沙坦的产率
由表2可见，在反应温度为80℃、保留时间为10min，流速为1.5mL/min的条件下，阿齐沙坦的产率最高，达到80％；可以看出，随着反应温度的增高，保留时间的增加，其产率是变高的。
实施例4
在40℃下，将阿齐沙坦粗品(2g)溶于丙酮(8mL)中后，缓慢滴加乙醇(12mL)，再自然降温至20～25℃，过滤，在20℃下真空干燥后，得到重结晶后的阿齐沙坦产品。其粉末的X射线衍射结果如下表3所示：
表3 阿齐沙坦重结晶品质量检测
