肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用
阅读说明：本技术 肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用 (Application of inosine in preparation of anti-tumor medicine or anti-tumor medicine composition ) 是由 李琴 袁向亮 何宝坤 卢雨亭 于 2021-08-26 设计创作，主要内容包括：本发明涉及肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用,本发明创造性地发现将肌苷或其衍生物与其他各肿瘤治疗方式进行联用,能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效或逆转肿瘤治疗耐药,还可以减轻由其他各肿瘤治疗方式带来的毒副作用,为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略及全新的增敏因子。而且,肌苷作为非处方用药,具有经济实惠的优点,极大减轻患者的经济负担；具有安全低毒的优点,可显著提高患者的生活质量；口服使用便利,避免肠道微生物移植的复杂过程。肌苷作为抗肿瘤药物“效价比”最高的合作伙伴,将带来极大的社会效益与经济效益。(The invention relates to the application of inosine in preparing antitumor drugs or antitumor drug compositions, and creatively discovers that the combination of inosine or derivatives thereof and other tumor treatment modes can further enhance the curative effect of antitumor treatment or reverse the drug resistance of tumor treatment, and can also lighten the toxic and side effects brought by other tumor treatment modes, thereby providing a brand-new treatment strategy and a brand-new sensitizing factor for the existing tumor treatment method. In addition, inosine as an over-the-counter drug has the advantages of economy and practicability, and the economic burden of patients is greatly reduced; has the advantages of safety and low toxicity, and can remarkably improve the life quality of patients; the oral administration is convenient, and the complex process of intestinal microorganism transplantation is avoided. Inosine is used as a partner with the highest efficacy-price ratio of the antitumor drug, and great social benefit and economic benefit are brought.)
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用。
背景技术
肿瘤治疗方法有手术、放射、化疗(含靶向治疗)三大传统模式，还有新型的生物治疗(含免疫治疗)。临床上以综合治疗为主，手术结合放化疗方式对于早期发现的肿瘤治疗效果较好，但对于进展到晚期的肿瘤，疗效欠佳。现在治疗晚期恶性实体瘤，各种生物治疗提供更多的选择，靶向药物、抗体、免疫治疗药物(如PD-1)和细胞治疗(如CAR-T、TIL细胞)，取得一些进展，但是还未能阻止癌症快速发展的形势。
肠道微生物群不仅在局部发挥着重要作用，如调节营养吸收、维生素合成、胆汁代谢以及碳水化合物的发酵等；肠道微生物在体内还发挥着全身作用，其通过产生信号分子，刺激骨髓和淋巴细胞，调节机体对炎症刺激、感染和自身免疫的反应。如微生物来源的丁酸盐可诱导T细胞转化为Treg细胞，浸润至肿瘤微环境中，发挥免疫抑制作用。低浓度的微生物相关分子模式，可改变骨髓细胞活化阈值，增强炎症反应。微生物可通过产生有毒代谢产物或致癌物、诱导炎症及抑制机体免疫功能，促进癌症的发生。然而，越来越多的证据表明(例如Rosshart SP,Vassallo BG,Angeletti D,et al.Wild mouse gut microbiotapromotes host fitness and improves disease resistance.Cell.2017；171(5):1015-1028,1013.)，细菌可通过增强宿主抗肿瘤免疫作用，对肠道肿瘤及非肠道癌症发挥着积极的抗肿瘤作用。
肌苷作为人体肠道微生物的关键中间代谢产物，在生理状态下参与体内核酸代谢，能量代谢和蛋白质合成；肌苷可使低能缺氧状态下的细胞恢复正常代谢，并能活化丙酮酸氧化酶类，提高辅酶A的活性，具有激活细胞，刺激代谢等良好的作用。肌苷还具有调节免疫细胞的功效，Mager等研究报道了(Mager LF,Burkhard R,Pett N,et al.Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitorimmunotherapy.Science.2020；369:1481-1489.)：小鼠肠道肿瘤、膀胱癌及黑色素瘤模型中，假长双岐杆菌、约氏乳杆菌、欧陆森氏菌代谢产物-肌苷通过作用于T淋巴细胞上的A2A受体增强Th1细胞的活化，诱导CD4+T细胞中Th1基因的表达，增强ICB治疗效果。有趣的是，ICB联合肌苷的体内抗肿瘤活性需要共刺激信号，通过CpG和树突状细胞的IL-12的形式传递。Wang T等研究报道了(Wang T,Gnanaprakasam JNR,Chen X,et al.Inosine is analternative carbon source for CD8(+)-T-cell function under glucoserestriction.Nat Metab.2020；2:635-647.)：肌苷还能增强植物血凝素或抗原的免疫反应，促进T淋巴细胞的分化和增殖，且可通过激活巨噬细胞而刺激B淋巴细胞分化和产生抗体，发挥抗病毒和抗肿瘤活性。
因此，开发出基于肌苷或其衍生物的新型的能获得显著的抗肿瘤效果的联合治疗策略是非常有意义的，也可以提供一种新的肿瘤治疗思路。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种抗肿瘤的药物组合物，所述抗肿瘤的药物组合物包括肌苷或其衍生物，还包括化疗药物和/或靶向治疗药物。
此包含三种并列技术方案，其一是包含有肌苷或其衍生物和化疗药物的药物组合物、包含有肌苷或其衍生物和靶向治疗药物的药物组合物、包含有肌苷或其衍生物、化疗药物和靶向治疗药物的药物组合物。
本发明创造性地发现将肌苷或其衍生物与化疗药物和/或靶向治疗药物进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效或逆转肿瘤治疗耐药，还可以减轻由化疗药物和/或靶向治疗药物产生的毒副作用，为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略及全新的增敏因子。而且，肌苷作为非处方用药，具有经济实惠的优点，极大减轻患者的经济负担；具有安全低毒的优点，可显著提高患者的生活质量；口服使用便利，避免肠道微生物移植的复杂过程；肌苷的应用还避免了不同地区、人种、饮食及环境等因素对肠道微生态的影响，作为其关键中间代谢产物而发挥精准治疗作用。肌苷作为抗肿瘤药物“效价比”最高的合作伙伴，将带来极大的社会效益与经济效益。
优选地，所述抗肿瘤的药物组合物还包括免疫治疗药物。
本发明创造性地发现将肌苷或其衍生物与化疗药物和/或靶向治疗药物以及免疫治疗药物进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效或逆转肿瘤治疗耐药，还可以减轻由化疗药物、靶向治疗药物或免疫治疗药物产生的毒副作用，为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略。
优选地，所述免疫治疗药物包括免疫检查点抑制剂、抗体、分子疫苗、细胞因子、细胞疫苗或免疫抑制剂中的任意一种或至少两种的组合；更优选anti-PD-1、anti-PD-L1、anti-CTLA4、anti-LAG-3、anti-TIGIT、anti-CD47或anti-VISTA抗体/抑制剂。
所述至少两种的组合例如抗体和分子疫苗的组合、细胞因子和细胞疫苗的组合、细胞因子和免疫抑制剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
在本发明中，所述化疗药物包括达卡巴嗪、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、奥沙利铂、顺铂、卡铂等作用于DNA化学结构的药物；甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替吉奥、吉西他滨等影响核酸合成的药物；表柔比星、多柔比星、吡柔比星等作用于核酸转录的药物；伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、依托泊苷等拓扑异构酶抑制剂；多西他赛、紫杉醇注射液、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、注射用紫杉醇脂质体、长春瑞滨等干扰微管蛋白合成的药物；及其他类化疗类药物中任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述靶向治疗药物包括吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、阿法替尼、埃克替尼等EGFR-TKI；克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼、等ALK-TKI；曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼、来那替尼、TD-M1、RC-48等针对HER2位点的靶向药物；维罗非尼、达拉非尼等BRAF抑制剂；奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利等PARP抑制剂；阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、瑞戈非尼、呋奎替尼、安罗替尼、仑伐替尼、多纳非尼、贝伐珠单抗等包括VEGF/VEGFR位点的抑制剂；西妥昔单抗、尼妥珠单抗等抗EGFR单克隆抗体；帕博西尼、瑞博西尼等CDK4/6抑制剂；依维莫司等mTOR抑制剂；针对PIK3CA突变、KRAS突变、NTRK突变、NRG1基因融合、BCR-ABL等的靶向药物中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述肌苷或其衍生物包括肌苷、肌苷酸、二磷酸肌苷、肌苷三磷酸、肌苷酸钠、异丙肌苷、3-脱氧-3-氟肌苷或1-甲基肌苷中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如肌苷和肌苷酸的组合、二磷酸肌苷和肌苷三磷酸的组合、肌苷和肌苷酸钠的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
在本发明中，所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤，具体包括黑色素瘤、乳腺瘤、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、胆管癌、肝癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤或白血病。
本发明所涉及的药物组合物能够治疗大部分的实体瘤或血液瘤，适用范围广。
在本发明中，所述药物组合物为单一的复方制剂或两种单独制剂的组合。
优选地，所述药物组合物为两种单独制剂的组合时，所述两种单独制剂同时施用或交叉施用。
优选地，所述制剂的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的任意一种。
第二方面，本发明提供一种肌苷或其衍生物在制备与放射疗法联用的抗肿瘤药物中的应用。
本发明还创造性地发现将肌苷或其衍生物与放射疗法进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效或逆转肿瘤治疗耐药，还可以减轻由放疗带来的毒副作用，为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略。
优选地，所述放射疗法使用的射线源包括α射线、β射线、γ射线、X射线、电子线或质子束。
优选地，所述放射疗法包括单次放疗、多次放疗或分次放疗。
优选地，所述放射疗法包括全身性放疗或局部放疗。
优选地，所述肌苷或其衍生物包括肌苷、肌苷酸、二磷酸肌苷、肌苷三磷酸、肌苷酸钠、异丙肌苷、3-脱氧-3-氟肌苷或1-甲基肌苷中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如肌苷和肌苷酸的组合、二磷酸肌苷和肌苷三磷酸的组合、肌苷和肌苷酸钠的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
第三方面，本发明提供一种肌苷或其衍生物在制备与介入疗法联用的抗肿瘤药物中的应用。
本发明还创造性地发现将肌苷或其衍生物与介入疗法进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效，为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略。
优选地，所述肌苷或其衍生物包括肌苷、肌苷酸、二磷酸肌苷、肌苷三磷酸、肌苷酸钠、异丙肌苷、3-脱氧-3-氟肌苷或1-甲基肌苷中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如肌苷和肌苷酸的组合、二磷酸肌苷和肌苷三磷酸的组合、肌苷和肌苷酸钠的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
第四方面，本发明提供一种肌苷或其衍生物在制备与消融疗法联用的抗肿瘤药物中的应用。
本发明还创造性地发现将肌苷或其衍生物与消融疗法进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效或逆转肿瘤治疗耐药，还可以减轻由消融疗法带来的毒副作用，为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略。
优选地，所述消融疗法包括射频消融、微波消融或冷冻消融。
优选地，所述肌苷或其衍生物包括肌苷、肌苷酸、二磷酸肌苷、肌苷三磷酸、肌苷酸钠、异丙肌苷、3-脱氧-3-氟肌苷或1-甲基肌苷中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如肌苷和肌苷酸的组合、二磷酸肌苷和肌苷三磷酸的组合、肌苷和肌苷酸钠的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
第五方面，本发明提供一种肿瘤治疗方法，所述方法为：给肿瘤患者施用治疗剂量的肌苷或其衍生物以及化疗药物；或者施用治疗剂量的肌苷或其衍生物以及靶向治疗药物；或者施用治疗剂量的肌苷或其衍生物以及靶向治疗药物、化疗药物。
第六方面，本发明提供另一种肿瘤治疗方法，所述方法为：给肿瘤患者施用治疗剂量的肌苷或其衍生物以及化疗药物、免疫治疗药物；或者施用治疗剂量的肌苷或其衍生物以及靶向治疗药物、免疫治疗药物；或者施用治疗剂量的肌苷或其衍生物以及靶向治疗药物、化疗药物、免疫治疗药物。
第七方面，本发明提供在一种肿瘤治疗方法，所述方法为：将治疗剂量的肌苷或其衍生物配合放射疗法给肿瘤患者施用。
第八方面，本发明提供在一种肿瘤治疗方法，所述方法为：将治疗剂量的肌苷或其衍生物配合介入疗法给肿瘤患者施用。
第九方面，本发明提供在一种肿瘤治疗方法，所述方法为：将治疗剂量的肌苷或其衍生物配合消融疗法给肿瘤患者施用。
所述化疗药物包括达卡巴嗪、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、奥沙利铂、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、培美曲塞、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替吉奥、吉西他滨、表柔比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇注射液、白蛋白结合型注射用紫杉醇或注射用紫杉醇脂质体中的任意一种或至少两种的组合。
所述靶向治疗药物包括吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、阿法替尼、埃克替尼、克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼、来那替尼、TD-M1、RC-48、维罗非尼、达拉非尼、奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、瑞戈非尼、呋奎替尼、安罗替尼、仑伐替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕博西尼、瑞博西尼、依维莫司、针对PIK3CA突变、KRAS突变、NTRK突变、NRG1基因融合、BCR-ABL的靶向药物中的任意一种或至少两种的组合。
所述免疫治疗药物包括免疫检查点抑制剂、抗体、分子疫苗、细胞因子、细胞疫苗或免疫抑制剂中的任意一种或至少两种的组合；更优选anti-PD-1、anti-PD-L1、anti-CTLA4、anti-LAG-3、anti-TIGIT、anti-CD47或anti-VISTA抗体/抑制剂。
所述肌苷或其衍生物包括肌苷、肌苷酸、二磷酸肌苷、肌苷三磷酸、肌苷酸钠、异丙肌苷、3-脱氧-3-氟肌苷或1-甲基肌苷中的任意一种或至少两种的组合。
所述肿瘤包括实体瘤或血液瘤，具体包括黑色素瘤、乳腺瘤、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、胆管癌、肝癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、淋巴瘤或白血病。为了便于理解，以下对本发明所涉及的相关缩写做名词解释：
ORR(％)：客观缓解率(即CR+PR)，就是肿瘤体积缩减30％以上。由CR完全缓解(影像检查中的肿瘤消失超过一个月)和PR部分缓解(肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50％，其他病变无增大，持续超过1个月)构成。
DCR(％)：疾病控制率(即CR+PR+SD)，就是在使用药物后，肿瘤的体积不再增长。由CR完全缓解(影像检查中的肿瘤消失超过一个月)、PR部分缓解(肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50％，其他病变无增大，持续超过1个月)和SD病情稳定(肿瘤最大直径及最大垂直直径乘积缩小不超过50％，增大不超过25％，持续超过一个月)构成。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地发现将肌苷或其衍生物与其他各肿瘤治疗方式进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效或逆转肿瘤治疗耐药，还可以减轻由其他各肿瘤治疗方式带来的毒副作用，为现有肿瘤治疗方法提供了全新的治疗策略及全新的增敏因子。而且，肌苷作为非处方用药，具有经济实惠的优点，极大减轻患者的经济负担；具有安全低毒的优点，可显著提高患者的生活质量；口服使用便利，避免肠道微生物移植的复杂过程；肌苷的应用还避免了不同地区、人种、饮食及环境等因素对肠道微生态的影响，作为其关键中间代谢产物而发挥精准治疗作用。肌苷作为抗肿瘤药物“效价比”最高的合作伙伴，将带来极大的社会效益与经济效益。
附图说明
图1是实施例1中试验组和对照组的ORR(％)统计结果比较图；
图2是实施例1中试验组和对照组的DCR(％)统计结果比较图；
图3是实施例2中试验组和对照组的ORR(％)统计结果比较图；
图4是实施例2中试验组和对照组的DCR(％)统计结果比较图；
图5是实施例3中试验组和对照组的ORR(％)统计结果比较图；
图6是实施例3中试验组和对照组的DCR(％)统计结果比较图；
图7是实施例4和实施例5中试验组和对照组的ORR(％)和DCR(％)统计结果比较图；
图8是实施例7中肌苷逆转耐药的临床观察数据结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明按照如下流程对受试者(患者)施用相关药物，本发明人作为医生实施这些受试者的诊断和处置。
实施例1
肌苷联合PD-1单抗以及化疗/靶向治疗的临床研究：
1、病例选择
北京友谊医院肿瘤科2020年10月-2021年07月期间接受治疗的晚期恶性实体肿瘤患者，此研究已经通过北京友谊医院伦理委员会批准。
2、药物信息
肌苷片由广东恒健制药有限公司提供，规格为0.2g*100片，批号为国药准字H44021166，试验用药符合临床研究用治疗标准；
PD-1单抗(艾瑞卡)由苏州盛迪亚生物医药有限公司提供，规格为200mg/瓶，批号为s20190027，试验用药符合临床研究用治疗标准；
化疗药物为：艾越(注射用紫杉醇白蛋白结合型)，由江苏恒瑞医药股份有限公司公提供，规格为100mg/支，批号为：210203AG，试验用药符合临床研究用治疗标准；顺铂由齐鲁制药有限公司提供，规格为10mg，批号为H20023460，试验用药符合临床研究用治疗标准；
靶向治疗药物为安罗替尼，由正大天晴股份有限公司提供，规格为8mg，批号为190925183，规格10mg，批号为190815283，规格为12mg，批号为190920183，试验用药符合临床研究用治疗标准。
3、分组与给药方法
(1)试验组：25例(PD-1单抗+化疗+肌苷19例，PD-1单抗+靶向+肌苷6例)
给药方式：艾瑞卡200mg静点，3周一次；艾越175mg/m2静点，3周一次；顺铂75mg/m2静点，3周一次；肌苷0.4g tid每天口服；用6个周期。然后给予艾瑞卡+肌苷的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
艾瑞卡200mg静点，3周一次；安罗替尼8/10/12mg口服，连用14天，停用7天；肌苷0.4g tid每天口服；用6个周期。然后给予艾瑞卡+肌苷的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
(2)对照组：52例(PD-1单抗+化疗46例，PD-1单抗+靶向6例)
艾瑞卡200mg静点，3周一次；艾越175mg/m2静点，3周一次；顺铂75mg/m2静点，3周一次；用6个周期。然后给予艾瑞卡的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
艾瑞卡200mg静点，3周一次；安罗替尼8/10/12mg口服，连用14天，停用7天；用6个周期。然后给予艾瑞卡的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
4、观察指标
(1)ORR(％)；(2)DCR(％)。
5、治疗前试验组与对照组的基线比较
如下表所示，
6、治疗后试验组与对照组的指标比较
两组的ORR(％)和DCR(％)统计结果分别如图1和图2所示，由图1-2可知：与PD-1单抗+化疗/靶向的治疗方式相比，PD-1单抗+化疗/靶向+肌苷的治疗方式使得ORR(％)和DCR(％)均显著提高，证明肌苷与其他各肿瘤治疗方式进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效。
实施例2
肌苷联合PD-1单抗以及化疗的临床研究：
1、病例选择
北京友谊医院肿瘤科2020年10月-2021年07月期间接受治疗的晚期恶性实体肿瘤患者，此研究已经通过北京友谊医院伦理委员会批准。
2、药物信息
肌苷片由广东恒健制药有限公司提供，规格为0.2g*100片，批号为国药准字H44021166，试验用药符合临床研究用治疗标准；
PD-1单抗：艾瑞卡，由苏州盛迪亚生物医药有限公司提供，规格为200mg/瓶，批号为s20190027，试验用药符合临床研究用治疗标准；
化疗药物为：艾越(注射用紫杉醇白蛋白结合型)，由江苏恒瑞医药股份有限公司公提供，规格为100mg/支，批号为：210203AG，试验用药符合临床研究用治疗标准；顺铂由齐鲁制药有限公司提供，规格为10mg，批号为H20023460，试验用药符合临床研究用治疗标准。
3、分组与给药方法
(1)试验组：19例，
给药方式：艾瑞卡200mg静点，3周一次；艾越175mg/m2静点，3周一次；顺铂75mg/m2静点，3周一次；肌苷0.4g tid每天口服；用6个周期。然后给予艾瑞卡+肌苷的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
(2)对照组：46例，
艾瑞卡200mg静点，3周一次；艾越175mg/m2静点，3周一次；顺铂75mg/m2静点，3周一次；用6个周期。然后给予艾瑞卡的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
4、观察指标
(1)ORR(％)；(2)DCR(％)。
5、治疗前试验组与对照组的基线比较
如下表所示，
6、治疗后试验组与对照组的指标比较
两组的ORR(％)和DCR(％)统计结果分别如图3和图4所示，由图3-4可知：与PD-1单抗+化疗的治疗方式相比，PD-1单抗+化疗+肌苷的治疗方式使得ORR(％)和DCR(％)均显著提高，证明肌苷与其他各肿瘤治疗方式进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效。
实施例3
肌苷联合PD-1单抗以及靶向治疗的临床研究：
1、病例选择
北京友谊医院肿瘤科2020年10月-2021年07月期间接受治疗的晚期恶性实体肿瘤患者，此研究已经通过北京友谊医院伦理委员会批准。
2、药物信息
肌苷片由广东恒健制药有限公司提供，规格为0.2g*100片，批号为国药准字H44021166，试验用药符合临床研究用治疗标准；
PD-1单抗(艾瑞卡)由苏州盛迪亚生物医药有限公司提供，规格为200mg/瓶，批号为s20190027，试验用药符合临床研究用治疗标准；
安罗替尼由正大天晴股份有限公司提供，规格为8mg，批号为190925183，规格10mg，批号为190815283，规格为12mg，批号为190920183，试验用药符合临床研究用治疗标准。
3、分组与给药方法
(1)试验组：6例，
艾瑞卡200mg静点，3周一次；安罗替尼8/10/12mg口服，连用14天，停用7天；肌苷0.4g tid，每天口服；用6个周期。然后给予艾瑞卡+肌苷的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
(2)对照组：6例，
艾瑞卡200mg静点，3周一次；安罗替尼8/10/12mg口服，连用14天，停用7天；用6个周期。然后给予艾瑞卡的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
4、观察指标
(1)ORR(％)；(2)DCR(％)。
5、治疗前试验组与对照组的基线比较
如下表所示，
6、治疗后试验组与对照组的指标比较
两组的ORR(％)和DCR(％)统计结果分别如图5和图6所示，由图5-6可知：与PD-1单抗+靶向的治疗方式相比，PD-1单抗+靶向+肌苷的治疗方式使得ORR(％)和DCR(％)均显著提高，证明肌苷与其他各肿瘤治疗方式进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效。
实施例4
肌苷联合化疗的临床研究：
1、病例选择
北京友谊医院肿瘤科2020年10月-2021年07月期间接受治疗的晚期恶性实体肿瘤患者，此研究已经通过北京友谊医院伦理委员会批准。
2、药物信息
肌苷片由广东恒健制药有限公司提供，规格为0.2g*100片，批号为国药准字H44021166，试验用药符合临床研究用治疗标准；
化疗药物为：艾越(注射用紫杉醇白蛋白结合型)，由江苏恒瑞医药股份有限公司公提供，规格为100mg/支，批号为：210203AG，试验用药符合临床研究用治疗标准；顺铂由齐鲁制药有限公司提供，规格为10mg，批号为H20023460，试验用药符合临床研究用治疗标准。
3、分组与给药方法
(1)试验组：15例，
给药方式：艾越175mg/m2静点，3周一次；顺铂75mg/m2静点，3周一次；肌苷0.4gtid每天口服；用6个周期。然后给予肌苷的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
(2)对照组：15例，
艾越175mg/m2静点，3周一次；顺铂75mg/m2静点，3周一次；用6个周期。然后给予观察直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
4、观察指标
(1)ORR(％)；(2)DCR(％)。
5、治疗前试验组与对照组的基线比较
如下表所示，
6、治疗后试验组与对照组的指标比较
两组的ORR(％)和DCR(％)统计结果如图7所示，由图7可知：与单独的化疗方式相比，化疗+肌苷的联用方式使得ORR(％)和DCR(％)均显著提高，证明肌苷与化疗进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效。
实施例5
肌苷联合靶向药物治疗的临床研究：
1、病例选择
北京友谊医院肿瘤科2020年10月-2021年07月期间接受治疗的晚期恶性实体肿瘤患者，此研究已经通过北京友谊医院伦理委员会批准。
2、药物信息
肌苷片由广东恒健制药有限公司提供，规格为0.2g*100片，批号为国药准字H44021166，试验用药符合临床研究用治疗标准；
安罗替尼由正大天晴股份有限公司提供，规格为8mg，批号为190925183，规格10mg，批号为190815283，规格为12mg，批号为190920183，试验用药符合临床研究用治疗标准；
3、分组与给药方法
(1)试验组：12例，
给药方式：安罗替尼8/10/12mg口服，连用14天，停用7天；肌苷0.4g tid每天口服；用6个周期。然后给予安罗替尼+肌苷的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
(2)对照组：12例，
给药方式：安罗替尼8/10/12mg口服，连用14天，停用7天；用6个周期。然后给予安罗替尼的维持治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。
4、观察指标
(1)ORR(％)；(2)DCR(％)。
5、治疗前试验组与对照组的基线比较
如下表所示，
6、治疗后试验组与对照组的指标比较
两组的ORR(％)和DCR(％)统计结果如图7所示，由图7可知：与单独的靶向药物治疗方式相比，靶向+肌苷的联用方式使得ORR(％)和DCR(％)均显著提高，证明肌苷与靶向药物进行联用，能够进一步增强抗肿瘤治疗疗效。
实施例6
肌苷联合放疗的临床研究：
1、病例选择
北京友谊医院肿瘤科2020年10月-2021年07月期间接受治疗的晚期恶性实体肿瘤患者5例，具体信息如下：
患者1，男，食管癌，年龄65岁，分期III期，ECOG PS 0，治疗线数二线；放疗60Gy，分30次；
患者2，男，食管癌，年龄72，分期IV期，ECOG PS 0，治疗线数二线；放疗50.4Gy+顺铂增敏，分30次；
患者3，男，食管癌，年龄73，分期III期，ECOG PS1，治疗线数二线；放疗60Gy，分30次；
患者4，男，小细胞肺癌，年龄28，分期局限期，ECOG PS0，治疗线数三线，放疗60Gy，分30次；
患者5，女，鼻咽癌，年龄28，分期III期，ECOG PS0，治疗线数一线；放疗69.96Gy，分33次；
此研究已经通过北京友谊医院伦理委员会批准。
2、药物信息
肌苷片由广东恒健制药有限公司提供，规格为0.2g*100片，批号为国药准字H44021166，试验用药符合临床研究用治疗标准。顺铂由齐鲁制药有限公司提供，规格为10mg，批号为H20023460，试验用药符合临床研究用治疗标准；
3、治疗方法
5例患者在放疗期间一直每天口服肌苷0.4g tid，放疗结束后继续口服肌苷每天0.4g tid口服。
4、观察结果
5例患者6个月内仅有1例患者出现局部复发。
实施例7
肌苷逆转PD-1单抗耐药的临床观察：
1、病例选择
北京友谊医院肿瘤科2020年10月-2021年07月期间接受治疗的晚期恶性实体肿瘤患者5例，具体信息如下：
患者1，肺鳞癌，IV期，ECOG PS1，接受二线化疗+PD-1单抗后出现疾病进展，加用肌苷后肺转移病灶较前减小，CA125标记物下降。
患者2，肺腺癌IV期(驱动基因阴性)，ECOG PS2，四线接受PD-1单抗出现进展，加用肌苷后纵膈淋巴结显著减小，CEA标记物下降。
患者3，胃癌IV期，ECOG PS1，一线接受PD-1单抗+仑伐替尼8月后出现疾病进展，加用肌苷后，CA724下降。
患者4，肺腺癌IV期(驱动基因阴性)，ECOG PS3，三线接受PD-1单抗出现进展，加用肌苷后病情继续进展，CEA标记物上升。
患者5，胰腺癌IV期，ECOG PS2，四线接受PD-1单抗出现进展，加用肌苷后病情继续进展，CA199标记物上升。
此研究已经通过北京友谊医院伦理委员会批准。
2、药物信息
仑伐替尼由卫材(中国)药业有限公司提供，规格为4mg，批号为H20180052，试验用药符合临床研究用治疗标准；其他药物信息同上。
3、治疗方法
患者1，艾瑞卡200mg静点，3周一次；艾越175mg/m2静点，3周一次；顺铂75mg/m2静点，3周一次；肌苷0.4g tid每天口服；用3个周期。
患者2，艾瑞卡200mg静点，3周一次；肌苷0.4g tid每天口服；用3个周期。
患者3，艾瑞卡200mg静点，3周一次；仑伐替尼8mg口服，持续连用；肌苷0.4g tid每天口服；用5个周期。
患者4，艾瑞卡200mg静点，2周一次；用2个周期。
患者5，艾瑞卡200mg静点，2周一次；用2个周期。
各患者的肿瘤标记物统计结果如图8(图中横坐标表示5例患者肌苷用药前三个治疗周期和肌苷用药后三个治疗周期检测肿瘤标记物的时间点，纵坐标表示CA125标记物、CEA标记物、CA724标记物、CEA标记物、CA199标记物的相对含量)所示。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的肌苷在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组合物中的应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
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