阅读说明：本技术 金属支柱装置结构以及在电化学和/或电催化应用中制造和使用它们的方法 (Metal pillar device structures and methods of making and using them in electrochemical and/or electrocatalytic applications ) 是由 阿希尔·斯里尼瓦桑 梅利莎·曾 罗伯特·C·穆契奇 泰勒·R·黄 鲁伊·空 巴里·P·彭 于 2018-03-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种装置,该装置包括由以产生支柱架构的方式溅射金属的方法形成的电极组合物。本发明的实施方案可用于具有此类电极架构的分析物传感器以及制备和使用这些传感器电极的方法。本发明的多个工作实施方案被证明可用于糖尿病个体佩戴的安培型葡萄糖传感器中。然而,金属支柱结构具有广泛的适用性,并且应当增大表面积,并降低用于体外和/或体内或者在身体外部的感测、发电、记录和刺激的催化剂层或电极的电荷密度。(An apparatus includes an electrode composition formed by a method of sputtering metal in a manner that produces a pillar architecture. Embodiments of the invention are useful for analyte sensors having such electrode architectures and methods of making and using these sensor electrodes. Various working embodiments of the present invention have proven useful in amperometric glucose sensors worn by diabetic individuals. However, metal strut structures have wide applicability and should increase surface area and reduce charge density of catalyst layers or electrodes used for sensing, power generation, recording and stimulation in vitro and/or in vivo or outside the body.)

金属支柱装置结构以及在电化学和/或电催化应用中制造和 使用它们的方法

相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.119(e)条要求2017年3月17日由Akhil Srinivasan、MelissaTsang、Robert C.Mucic、Tyler R.Wong、Rui Kong和Barry P.Pham提交的标题为“METALPILLAR DEVICE STRUCTURES AND METHODS FOR MAKING AND USING THEM INELECTROCHEMICAL AND/OR ELECTROCATALYTIC APPLICATIONS”的共同未决美国临时申请序列号62/472,712的权益；并且

本申请依据美国专利法第120条要求2018年3月15日由Akhil Srinivasan、Melissa Tsang、Robert C.Mucic、Tyler R.Wong、Rui Kong和Barry P.Pham提交的标题为“METAL PILLAR DEVICE STRUCTURES AND METHODS FOR MAKING AND USING THEM INELECTROCHEMICAL AND/OR ELECTROCATALYTIC APPLICATIONS”的美国专利申请序列号15/922,718的优先权；

这两个专利申请文献均以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及可在用于管理糖尿病的装置诸如葡萄糖传感器中使用的电极组合物。

背景技术

电化学传感器通常用于检测或测量体内分析物(诸如，葡萄糖)的浓度。在此类分析物感测系统中，分析物(或源自其的物质)通常是电活性的，并在传感器中的电极处生成可检测的信号。该信号然后与生物样本内的分析物的存在或浓度相关联。在一些常规的传感器中，提供与待测量的分析物反应的酶，在电极处对该反应的副产物进行定性或定量。在一种常规的葡萄糖传感器中，固定化葡萄糖氧化酶催化葡萄糖的氧化以形成过氧化氢，然后通过用一个或多个电极进行的安培测量(例如，电流变化)对过氧化氢进行定量。

多种电化学葡萄糖传感器是多层的，包括在各种材料层的顶部上和/或由各种材料层涂覆的电极。多层传感器具有多种期望特性，这包括可通过改变某些设计参数(例如，内层的数量、层厚度、电极面积和架构等)来定制此类传感器的功能特性这一事实。此类多层传感器的制造可能需要复杂的过程步骤，例如来确保各种材料层呈现出适当的功能特性，具有均匀的黏稠度，并且适于粘附到构成稳定传感器叠堆的材料组上。在这种情况下，某些电镀过程可能导致形成具有不均匀表面的电镀电极，例如在电极边缘处呈现出过度生长的电极。这种边缘生长然后可能导致随后的涂覆在此类电极上的材料层不均匀，这种现象似乎会导致某些非期望葡萄糖传感器现象，包括层分离、传感器信号可变性和高氧响应。

需要可为多层安培型传感器提供许多期望特性(诸如，稳定性和优化的氧响应，以及用于制造此类传感器的改进的制造方法)的方法和材料。

发明内容

为了在不增大电极的几何面积的情况下增大电极的表面积，已经开发了一种在电极表面上形成金属(例如，铂)以形成电活性架构的方法，该电活性架构表现出至少与电镀铂相当(如果不是更优的话)的性能。与电镀方法相比，该溅射方法不仅实现了期望性能，而且开发的该方法明显更可控且更高效，从而大大地节省制造成本。已开发的该方法可轻松转移至多种传感器和基底设计，包括晶圆、方形玻璃板、片材和卷对卷处理。在一个实施方案中，使用常规的光刻和剥离过程对金属(例如，Pt)支柱架构进行图案化，从而实现高产量、回收残留金属、外包处理以及轻松地在板和晶圆之间转移。此外，此处详述的方法和设计不仅仅特定于铂，而且适用于其中粗糙或高表面积设计可能有利的所有溅射材料。

本文所公开的本发明包括通过溅射过程形成的电极，该溅射过程产生高度期望的包括具有选定架构的支柱结构的电极形态。在本发明的一个或多个实施方案中，支柱形成电极的电活性表面，包括金属组合物，具有不超过10微米的高度，并且具有在1纳米(nm)至1000nm的范围内的直径。在一些实施方案中，支柱具有在500nm至4微米的范围内的高度和50nm至200nm的直径。在其他实施方案中，支柱具有在2微米至4微米的范围内的高度和100nm至900nm的直径。在一个或多个示例中，支柱的高度变化不超过25％或10％，并且/或者电活性表面具有在0至500的范围内的SAR。

在本发明的例示性实施方案中，本文所公开的溅射过程可用于生产具有许多期望材料特性的电极，这些特性使电极非常适合用于糖尿病个体佩戴的安培型葡萄糖传感器中。本发明的一个实施方案包括一种感测哺乳动物(例如，被诊断患有I型糖尿病的人)体内的分析物的方法。通常，该方法包括：将具有本文所公开的溅射电极的分析物传感器植入哺乳动物体内(例如，植入糖尿病个体的间隙空间中)，在存在分析物的情况下感测工作电极处的电流变化；以及然后将电流变化与分析物的存在相关联，使得感测到分析物。

然而，重要的是，这种设计和过程不仅适用于葡萄糖传感器，而且还适用于在各种情况下使用的金属电极，例如，其中表面积和电荷密度是重要的效用/设计标准的那些金属电极。示例包括但不限于心脏导线和神经电极。此外，溅射金属支柱设计还适用于电极和除在体内和/或体外使用的电极之外的应用(例如，包括电催化、电化学、电池、燃料电池、太阳能电池、刺激/记录(电荷转移)的应用)，其中可控的表面积或高表面积是有利的或需要的。在一个或多个实施方案中，支柱结构设置在多电极阵列诸如微电极阵列中。

根据以下详细描述，本发明的其他目的、特征和优点对于本领域技术人员而言将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体示例虽然指示本发明的一些实施方案，但是它们是以例示而非限制的方式给出的。在不脱离本发明的精神的情况下，可以在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包括所有这些修改。

附图说明

图1A示出了光滑且多孔的Pt结构的优点，图1A示出了光滑且多孔的Pt结构作为常规用作WE或CE电极的电催化材料的优点，其中，传感器中与活性表面积和高表面积成比例的电流输出确保了反应受限的条件。

图1B和图1C是电镀Pt的SEM图像。

图2示出了由多个平面分层元件形成的安培型分析物传感器的图示。

图3提供了示出一种类型的皮下传感器***套装、遥测特性监视器发射器装置和数据接收装置的透视图，这些元件可以适于与本发明的实施方案一起使用。

图4示出了本发明的实施方案中的可用于测量电流的恒电位仪的示意图。如图4所示，恒电位仪300可以包括运算放大器310，该运算放大器连接在电路中以便具有两个输入：Vset和Vmeasured。如图所示，Vmeasured是参考电极(RE)和工作电极(WE)之间的电压的测量值。另一方面，Vset是工作电极和参考电极之间的最佳期望电压。测量对电极和参考电极之间的电流，从而创建从恒电位仪输出的电流测量结果(isig)。

图5A示出了溅射设备。

图5B示出了溅射方法。

图6示出了溅射条件对沉积材料的效果。

图7A至图7C示出了沉积膜厚度(图7A)、SAR(图7B)和图案化产率(图7C)与在50mTorr至200mTorr的范围内的压力和在30分钟至150分钟的范围内的沉积时间的函数关系。

图8A示出了使用50mTorr的压力和150分钟的沉积时间沉积的膜的顶视图。

图8B示出了使用125mTorr的压力在沉积90分钟之后获得的Pt支柱的顶视图。

图9A示出了产生具有约10nm至100nm的晶粒尺寸的Pt支柱的溅射实施方案。

图9B至图9G示出了使用不同的溅射沉积时间沉积的支柱架构的横截面，其中由于沉积时间不同，支柱的高度是不同的(在图9C中，支柱高度为2.49微米，在图9E中，支柱高度为3.5微米，在图9G中，支柱高度为3.73微米)。

图10是用于比较的电镀Pt的扫描电镜(SEM)图像。

图11针对各种溅射参数绘出了SAR与膜厚度的函数关系。

图12A针对使用800W的功率、200mTorr的压力和30分钟的持续时间(实现500nm的膜厚度)溅射的Pt支柱绘出了电流密度与电压的函数关系。

图12B针对使用800W的功率、200mTorr的压力和90分钟的持续时间(实现1.5微米的膜厚度)溅射的Pt支柱绘出了电流密度与电压的函数关系。

图13A至图13D示出了通过剥离对Pt支柱进行的微图案化，其中，图13A具有10微米的偏移，图13B具有2.5微米的偏移，图13C具有0微米的偏移，并且图13D是图13C的放大视图。

图14针对经丙酮超声处理后的溅射Pt支柱绘出了电流密度与电压的函数关系。

图15针对在镀银溶液中浸泡90分钟后的溅射Pt支柱绘出了电流密度与电压的函数关系。

图16表明即使在拐角处也未观察到粘合剂损失或破裂。

图17A至图17B是CE电极上的Pt支柱的SEM图像，其中，图17A是剖视图，图17B是图17A中所示区域的顶视图。

图17C示出了WE微阵列上的Pt支柱形态。

图18A绘出了SAR保留率与微阵列直径的函数关系。

图18B绘出了SAR保留率与WE纵横比的函数关系。

图19A绘出了用于具有低SAR的标称电镀电极的fBTS数据(板1)。

图19B绘出了来自使用溅射制备的具有不同偏移的Pt电极的fBTS数据(板1)，其中传感器具有低SAR。

图20绘出了低SAR的各种溅射传感器和标称(电镀)传感器的背景(bkgd，nA)，其中RE是参考电极。

图21绘出了各种溅射传感器和标称(电镀)传感器的灵敏度(nA/mg/dl)，其中传感器具有低SAR。

图22绘出了各种溅射传感器和标称(电镀)传感器的Isig，其中传感器具有低SAR。

图23绘出了各种溅射传感器和标称(电镀)传感器的漂移，其中传感器具有低SAR。

图24绘出了各种溅射传感器和标称(电镀)传感器的1％氧气响应，其中传感器具有低SAR。

图25绘出了各种溅射传感器和标称(电镀)传感器的0.1％氧气响应，其中传感器具有低SAR。

图26A绘出了用于具有高SAR的标称电镀电极的fBTS数据(板2)。

图26B绘出了来自使用溅射制备的具有不同偏移的高SAR的Pt电极的fBTS数据(板2)。

图27绘出了各种溅射传感器和标称(电镀)传感器的背景，其中传感器具有高SAR。

图28绘出了各种溅射传感器和标称(电镀)传感器的灵敏度，其中传感器具有高SAR。

图29绘出了各种溅射传感器和标称(电镀)传感器的Isig，其中传感器具有高SAR。

图30和图31绘出了分别包括具有SAR＝95的Pt支柱和SAR＝250的Pt支柱的电极的SITS数据与时间(8月的日期(8月xx)和9月的日期(9月xx)，其中xx是指月份中的哪一天)的函数关系。

图32绘出了标称H1(Harmony 1)电镀电极的SITS数据与时间(8月的日期(8月xx)和9月的日期(9月xx)，其中xx是指月份中的哪一天)的函数关系。

图33针对包括Pt支柱(Pt支柱SAR＝250)的传感器和植入到狗中的标称H1传感器(W1＝PT支柱传感器，W2＝标称H1传感器)示出了在6.05天的日期范围内传感器电流、校准因子和葡萄糖与时间(24小时制)的函数关系。

图34针对包括Pt支柱(Pt支柱SAR＝95)的传感器和植入到狗中的标称H1传感器(W1＝PT支柱，W2＝标称H1)示出了在6.05天的日期范围内传感器电流、校准因子和葡萄糖与时间(24小时制)的函数关系。

图35至图38呈现了与电镀Pt相比使用具有Pt支柱的传感器进行的猪体内实验的结果，其中，图35示出了包括SAR＝95的Pt支柱(Pi95)(传感器的数量N＝4)、SAR＝250的Pt支柱(Pi250)(传感器的数量N＝10)、SAR＝95的电镀Pt(Ep95)(传感器的数量N＝4)以及SAR＝250的电镀Pt(Ep250)(传感器的数量N＝10)的传感器在数天的时间段内的数据；图36示出了包括SAR＝250的Pt支柱(Pi250)的传感器和包括SAR＝250的电镀Pt(Ep250)的传感器的数据；图37示出了包括SAR＝95的Pt支柱(Pi95)的传感器和包括SAR＝95的电镀Pt(Ep95)的传感器的数据；并且图38示出了包括SAR＝95的Pt支柱(Pi95)、SAR＝250的Pt支柱(Pi250)、SAR＝95的电镀Pt(Ep95)和SAR＝250的电镀Pt(Ep250)的传感器在第1天的数小时时间段内的数据。

图39至图43是在传感器中的聚酰亚胺绝缘层的制造过程之后和之前的支柱的新具体实施的图像。通常，在聚酰亚胺绝缘体的制造过程之前和之后已经实现了Pt支柱，其中，图39和图40分别是顶视光学图像和顶视扫描电镜(SEM)图像，图41是特写顶视图，图42是特写侧视图，图43是特写顶视和侧视图。

图44至图58B示出了Pt支柱的划痕测试，并且呈现了为测量Pt支柱对下面的金电极表面的粘合力直到到达破坏点而执行的粘合力测试的结果，其中图44示出了电极配置；图46A至图51D是指示的板、传感器和电极的划痕测试的图像；图45A至图45B示出了用于划痕测试的设备(图45B是图45A中所示区域的特写视图)；图45C示出了用于划痕测试的参数；图52A至图53B是比较图46A至图51D所示的板1至6的划痕测试的表格；图54是划痕到分层的距离的可变性图表；图55是第一分层处的法向力的可变性图表(牛顿米nM)；图56是第一分层处的剪切力的可变性图表(nM)；图57A和图57B示出了划痕到第一分层的距离的方差分析，示出了在板号之间存在统计距离；并且图58A和图58B示出了当去掉板1的数据和离群值时划痕到第一分层的距离的方差分析，示出了在板之间形成的清晰分组。

图59至图63示出了相同的高度组织的纳米/微支柱结构，其包含金(Au)而不是铂(Pt)，其中，图59、图60和图61是不同放大率的顶视图，并且图62和图63是具有不同放大率的侧视SEM图像，并且其中图63中的支柱高度为2.22微米。

图64是示出制备物质组合物的方法的流程图。

图65是示出制备分析物感测设备的方法的流程图。

具体实施方式

除非另外定义，否则本文使用的所有的专门术语、符号和其他科学术语旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚起见和/或为了便于参考而可能在本文中定义具有通常理解的含义的术语，并且本文中包括的这些定义不应被解释为表示与本领域通常理解的存在实质性差异。本文描述或引用的许多技术和程序是很好理解的，并且常常由本领域的技术人员使用常规方法来采用。

说明书和相关联的权利要求书中陈述的所有数字均被理解为是由术语“约”修饰的，这些数字是指可用除整数以外的值数字地表征的值(例如，厚度)。在提供值的范围的情况下，应当理解，除非上下文另外清楚地指明，否则在该范围的上限与下限之间的每个居间值(到下限单位的十分之一)以及该表述范围内的任何其他表述或居间值均涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在更小范围内，并且也涵盖在本发明内，服从表述的范围中的任何具体地排除的限制。在表述的范围包括这些限制中的一个或两个的情况下，排除那些包括的限制中的任一个或两个的范围也包括在本发明中。此外，本文提及的所有出版物均以引用方式并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。本文引用的出版物在本申请的提交日之前的公开内容被引用。这里的任何内容都不应被解释为承认发明人无权凭借本发明的较早优先权日或在前的日期而早于所述出版物。此外，实际公开日可能与显示的不同，并且需要独立验证。

如下文详细讨论的，本发明的实施方案涉及使用电化学传感器，该电化学传感器测量感兴趣分析物或指示分析物在流体中的浓度或存在的物质的浓度。在一些实施方案中，该传感器是连续装置，例如，皮下、透皮或血管内装置。在一些实施方案中，该装置可分析多个间歇性血液样本。本文所公开的传感器实施方案可以使用任何已知的方法(包括侵入性、微创和非侵入性感测技术)来提供指示感兴趣分析物的浓度的输出信号。通常，该传感器是在存在氧气的情况下作为对体内或体外分析物的测量感测分析物和酶之间的酶促反应的产物或反应物的类型的传感器。此类传感器通常包括围绕酶的膜，分析物通过该膜进行迁移。然后使用电化学方法来测量产物，电极系统的输出从而用作对分析物的测量。

本文所公开的本发明的实施方案提供了例如在皮下或经皮监视糖尿病患者的血糖水平时使用的类型的传感器。已经开发出用于治疗糖尿病和其他危及生命疾病的多种可植入电化学生物传感器。许多现有的传感器设计使用一些形式的固定化酶来实现其生物特异性。本文所述的本发明的实施方案可以利用多种已知的电化学传感器元件来适应和实现，这些电化学传感器元件包括例如在2012年12月6日提交的美国专利申请号20050115832、20050008671、20070227907、20400025238、20110319734、20110152654和13/707,400，美国专利号6,001,067、6,702,857、6,212,416、6,119,028、6,400,974、6,595,919、6,141,573、6,122,536、6,512,939、5,605,152、4,431,004、4,703,756、6,514,718、5,985,129、5,390,691、5,391,250、5,482,473、5,299,571、5,568,806、5,494,562、6,120,676、6,542,765、7,033,336，以及PCT国际公布号WO 01/58348、WO 04/021877、WO 03/034902、WO 03/035117、WO 03/035891、WO 03/023388、WO 03/022128、WO 03/022352、WO03/023708、WO 03/036255、WO03/036310、WO 08/042,625和WO 03/074107和欧洲专利申请EP1153571中公开的那些，这些文献中每一者的内容以引用方式并入本文。

A.本发明的例示性实施方案和相关特性

常规电沉积Pt黑电极的益处包括高程度设计控制、微图案化和可扩展性的潜力。然而，尽管使用电镀形成铂黑电极的常规电沉积过程可以产生具有对电化学反应有用的高活性表面积的电极，但这些过程也可能产生具有包括明显边缘生长(参见，例如，图1B和1C)的某些挑战性特征的电极。形成该边缘生长的枝状结构可导致涂覆到此类电极中的后续材料层不均匀(例如，层破裂、层分层等)。多个分层传感器元件中的这种不均匀性可能导致某些非期望现象，诸如传感器信号可变性和高氧气响应。

此外，电镀传感器结构是一个耗时(制造8个板大约需要8个小时)、成本高昂(电镀设备和补充化学品很昂贵)且复杂(对8”晶圆进行图案化需要控制电路的电阻率，因联动传感器而使处理复杂，并且需要对电镀溶液进行具有挑战性的过程控制)的过程。

另一方面，本文所公开的溅射支柱架构使得能够得到比使用电镀所能实现的电极设计更有效的电极设计。例如，支柱结构可轻松转移到8”晶圆和任何传感器平台上。此外，溅射过程使得能够消除按比例增大所需的附加处理。同时，溅射过程沉积均匀的Pt支柱膜，从而实现通常通过电镀Pt实现的高表面积。因此，本文所公开的Pt支柱提供优异的设计和过程控制，用于增大电极的表面积，实现比电镀Pt更有效的Pt设计和使用，在大幅度降低Pt使用成本的同时实现期望性能(包括回收残留的Pt材料)，简化过程，并且实现优异的可重复性。

另外，本文所公开的用于沉积金属电极的新溅射过程产生具有电化学鲁棒活性表面积和至少与以常规电镀过程形成的电极相当的电化学性能的电极。实际上，通过最小的优化，包括支柱结构的传感器表现出与标称电镀电极相当的性能。

因此，本文所公开的溅射过程产生具有材料特性的金属组合物，该材料特性使金属组合物在作为多层安培型葡萄糖传感器中的电极方面非常可用。例如，表明通过溅射过程生产的铂电极组合物呈现出具有许多期望质量的电活性表面，这些质量使该铂电极组合物可用于装置诸如葡萄糖传感器中。例如，当用于基于安培型葡萄糖氧化酶的传感器中时，观察到包括支柱架构的电极结构呈现出非常理想的氧气响应曲线。特别是对于糖尿病，支柱设计和溅射过程使得能够实现将满足Harmony 2和Harmony 3要求的传感器设计，并且使得能够实现下一代NDT葡萄糖传感器平台。

在本发明的某些实施方案中，选择该溅射方法以产生在中心平面区域中具有介于1μm至20μm之间(并且通常为约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm)的平均厚度的金属层。在本发明的某些实施方案中，该溅射方法产生具有厚度小于15μm、14μm、13μm、12μm、11μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm或5μm的边缘的金属层。在一些实施方案中，边缘区域的顶部比中心平面区域的顶部高出小于约7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或1μm。在本发明的某些实施方案中，边缘区域中的金属层的平均厚度小于不在边缘区域中(例如，在中心平面区域中)的金属层的平均厚度的2倍、1.5倍或1倍。

用于形成包括本文所公开的电极的分析物传感器的方法可包括许多其他步骤。例如，此类方法可包括：在基础基底上形成工作电极、对电极(CE)和参考电极(RE)，和/或在基础基底上形成多个接触焊盘，和/或在基础基底上形成多个电导管。在本发明的某些实施方案中，该方法包括形成多个工作电极、对电极和参考电极，这些电极一起聚集成基本上由一个工作电极、一个对电极和一个参考电极组成的单元，这些单元形成在基础基底上，并且这些聚集的单元以重复单元图案纵向分布在基础基底的至少一个纵向臂上。任选地，在此类方法中，工作电极被形成为设置在基础基底上的导电构件的阵列，该导电构件是圆形的并且具有介于10μm至400μm之间的直径，并且该阵列包括至少10个导电构件。该方法还可以包括在工作电极上形成分析物感测层，其中分析物感测层在存在分析物的情况下可检测地改变工作电极处的电流。通常，这些方法还包括在分析物感测层上形成分析物调节层，其中分析物调节层调节分析物通过其的扩散。

本发明的又一个实施方案是包括基础基底的分析物传感器设备，该基础基底包括容纳使用本文所公开的溅射过程形成的金属电极组合物的凹腔。在此类实施方案中，铂组合物的结构被形成为包括中心平面区域和围绕该中心平面区域的边缘或脊状区域。在此类实施方案中，边缘处的金属组合物的厚度或高度小于中心平面区域中的金属组合物的平均厚度的2倍。在本发明的某些实施方案中，凹腔包括围绕凹腔的唇缘；并且金属组合物的边缘区域在凹腔的唇缘的下方。通常在这些实施方案中，两个中心平面区域均形成传感器中的工作电极的电活性表面。本发明的传感器实施方案通常包括涂覆在工作电极上的附加材料层，例如，设置在工作电极上的分析物感测层，其在存在分析物的情况下可检测地改变工作电极处的电流；以及设置在分析物感测层上的分析物调节层，该分析物调节层调节分析物穿过其的扩散。

在本发明的典型实施方案中，电极形成在包括介电材料(例如，聚酰亚胺)的基础基底的凹腔中。通常，凹腔包括设置在凹腔的底部处的导电材料(例如，Au)。任选地，基础基底中的凹腔是矩形或圆形的。在本发明的某些实施方案中，基础基底包括形成为微阵列的至少10个、20个或30个凹腔。在典型的传感器实施方案中，基础基底被形成为使得其包括凹腔，该凹腔包括围绕凹腔的唇缘。在本文所公开的某些方法中，金属组合物被溅射为使得金属组合物在凹腔的唇缘的下方。此外，多种不同的导电元件可以设置在基础基底上。在本发明的一些实施方案中，基础基底包括多个参考电极、多个工作电极和多个对电极，这些电极一起聚集成基本上由一个工作电极、一个对电极和一个参考电极组成的单元，并且这些聚集的单元以重复单元图案纵向分布在基础基底上。

本发明的实施方案包括被设计用于与本文所公开的传感器设备一起使用的其他元件，例如，被设计用于分析从设置在基础基底上的溅射电极获得的电信号数据的那些元件。在本发明的一些实施方案中，分析物传感器设备包括处理器和具有指令的计算机可读程序代码，该指令在被执行时，使处理器评估从至少一个工作电极获得的电化学信号数据，并且然后基于从工作电极获得的电化学信号数据计算分析物浓度。在本发明的某些实施方案中，处理器比较从多个工作电极获得的电化学信号数据，以便例如使不同的电极适应于感测不同的分析物和/或集中于单个分析物的不同浓度范围；并且/或者识别或表征伪传感器信号(例如，传感器噪声、由干扰化合物等引起的信号等)，以便提高传感器读数的准确性。

在本发明的一些实施方案中，基座结构包括适用于光刻掩模和蚀刻过程的即柔性又刚性的平面结构。就这一点而言，基座结构通常包括具有高均匀平坦度的至少一个表面。基础结构材料可包括例如金属，诸如不锈钢、铝和镍钛记忆合金(例如，NITINOL)；以及聚合物/塑料材料，诸如聚甲醛等。基础结构材料可以由介电材料制成或涂覆。在一些实施方案中，基础结构是非刚性的，并且可以是用作用于对电子元件(例如，电极、迹线等)进行图案化的基底的膜层或绝缘层，例如，塑料诸如聚酰亚胺等。本发明的方法中的初始步骤通常包括形成传感器的基础基底。任选地，在传感器生产期间，将平面材料片形成和/或设置在支撑件(诸如，玻璃或陶瓷板)上(参见，例如图2)。可以通过任何期望方式(例如，通过受控旋涂)将基座结构设置在支撑件(例如，玻璃板)上。任选地，通常通过以下方式将绝缘材料的基础基底层形成在支撑件上：以液体形式将基础基底材料施加到支撑件上，然后旋转支撑体以产生薄且厚度基本上均匀的基础基底结构。可以重复这些步骤以使基础基底结构累积至期望厚度。然后可以进行一系列光刻和/或化学掩模和蚀刻步骤以形成导电部件。在例示性形式中，基础基底包括绝缘材料薄膜片，诸如用于图案化电子元件的聚酰亚胺基底。基础基底结构可以包含多种元素中的一者或多者，该多种元素包括但不限于碳、氮、氧、硅、蓝宝石、金刚石、铝、铜、镓、砷、镧、钕、锶、钛、钇或它们的组合。

本发明的方法包括在基础基底上形成用作一个或多个感测元件的导电层。通常，这些感测元件包括通过本领域已知的多种方法中的一种方法形成的电极、电导管(例如，迹线等)、接触焊盘等，这些方法例如为光刻、蚀刻和冲洗以定义活性电极的几何形状。然后，电极可以由具有限定架构的电化学活性材料制成，例如，通过将溅射Pt黑用于工作电极。然后可以通过电化学沉积或除电化学沉积以外的方法(诸如，旋涂)将传感器层(诸如，分析物传感酶层)设置在感测层上，然后例如用二醛(戊二醛)或碳化二亚胺进行蒸汽交联。

在本发明的示例性实施方案中，基础基底最初通过电极沉积、表面溅射或其他合适的图案化或其他过程步骤涂覆有薄膜导电层。在一个实施方案中，该导电层可以被提供为多个薄膜导电层，诸如适用于化学粘合到聚酰亚胺基础基底的初始铬基层，随后按顺序形成薄膜金基层和薄膜铬基层。在另选的实施方案中，可以使用其他电极层构形或材料。然后根据常规光刻技术用所选择的光致抗蚀剂涂层覆盖导电层，并且可以将接触掩模施加光致抗蚀剂涂层上，用于进行合适的光成像。接触掩模通常包括一个或多个导体迹线图案，用于适当地曝光光致抗蚀剂涂层，随后进行蚀刻步骤，从而导致在基础基底上保留多个导电传感器迹线。在被设计用作皮下葡萄糖传感器的例示性传感器构造中，每个传感器迹线可以包括与两个或三个单独的电极(诸如，工作电极、对电极和参考电极)对应的两个或三个平行的传感器元件。

本发明的实施方案包括向溅射电极的表面添加多种材料的方法。本发明的一个此类实施方案是制造用于植入到哺乳动物体内的传感器设备(例如，葡萄糖传感器)的方法，该方法包括以下步骤：提供基础基底；在基础基底上形成导电层，其中，导电层包括通过溅射过程形成的电极，该电极产生某种架构的金属支柱；在导电层上形成分析物感测层，其中，分析物感测层包含可在存在分析物(例如，葡萄糖氧化酶)的情况下改变导电层中的电极处的电流的组合物；任选地在分析物感测层上形成蛋白质层；在分析物感测层或任选的蛋白质层上形成粘合增进层；形成设置在粘合增进层上的分析物调节层，其中分析物调节层包括调节分析物穿过其的扩散的组合物；以及形成设置在分析物调节层的至少一部分上的覆盖层，其中覆盖层还包括在分析物调节层的至少一部分上的孔。

在本文所公开的本发明的可行实施方案中，分析物感测层包含葡萄糖氧化酶。任选地，该设备包括设置在分析物感测层和分析物调节层之间的粘合增进层。在本发明的一些实施方案中，分析物调节层包含具有中心链和连接到中心链的多个侧链的亲水性梳型共聚物，其中至少一个侧链包含硅氧烷部分。通常，该设备在外表面上包括适于在植入到体内时接触生物组织或流体的生物相容性材料。在本文所公开的本发明的可行实施方案中，分析物传感器设备是呈现出高度期望的氧气响应曲线的安培型葡萄糖传感器。在此类实施方案中，安倍型葡萄糖传感器在包含100mg/dL葡萄糖和5％氧气的溶液中生成第一信号并且在包含100mg/dL葡萄糖和0.1％氧气的溶液中生成第二信号(即，其中唯一的实质性差异是氧气百分比的测试条件)，并且第一信号和第二信号的差异小于10％。

然后可以通过本领域已知的多种方法中的任一者将附加功能涂层或覆盖层施加到电极或其他传感器元件，这些方法诸如为喷涂、浸涂等。本发明的一些实施方案包括沉积在设置在工作电极上的含酶层上的分析物调节层。除了用于调节与活性传感器表面接触的分析物的量之外，还可以通过利用分析物限制膜层，避免外来物质弄脏传感器的问题。如本领域中所公知的，分析物调节膜层的厚度可以影响到达活性酶的分析物的量。因此，通常在限定的处理条件下进行分析物调节膜层的应用，并且分析物调节膜层的尺寸厚度受到精密控制。下面层的微细处理可以是影响对分析物调节膜层的尺寸控制以及分析物限制膜层材料本身的确切组成的因素。就这一点而言，已经发现，几种类型的共聚物，例如硅氧烷和非硅氧烷部分的共聚物，是特别有用的。这些材料可以被微分配或旋涂至受控厚度。也可以通过与本文所述的其他分立结构一致的图案化和光刻技术来设计它们的最终架构。

在本发明的一些实施方案中，通过施加包括亲水性膜涂层的分析物调节层的方法制备传感器，该分析物调节层可以调节可接触传感器层的酶的分析物的量。例如，添加到本发明的葡萄糖感测元件的覆盖层可以包括葡萄糖限制膜，该葡萄糖限制膜调节与电极上的葡萄糖氧化酶层接触的葡萄糖的量。此类葡萄糖限制膜可以由已知适用于此类目的的多种材料制成，这些材料例如为硅氧烷诸如聚二甲基硅氧烷等、聚氨酯、乙酸纤维素、Nafion、聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)、水凝胶或本领域技术人员已知的适用于此类目的的任何其他膜。在本发明的某些实施方案中，分析物调节层包含亲水性聚合物。在本发明的一些实施方案中，分析物调节层包含直链聚氨酯/聚脲聚合物和/或支链丙烯酸酯聚合物；和/或此类聚合物的混合物。

在本发明的方法的一些实施方案中，粘合增进剂层被设置在覆盖层(例如，分析物调节膜层)和分析物感测层之间以便促进它们的接触，并且被选择用于实现其提高传感器设备的稳定性的能力。如本文所述，粘合增进剂层的组成被选择用于除实现提供传感器稳定性的能力之外还提供许多期望特性。例如，粘合增进剂层中使用的一些组合物被选择用于发挥抗干扰的作用并且控制期望分析物的质量传递。粘合增进剂层可以由本领域已知用于促进此类层之间的粘结的多种材料中的任一者制成，并且可以通过本领域已知的多种方法中的任一者来施加。

通常，例如通过沿围绕支撑结构上的每个传感器的线切割，快速且轻松地从支撑结构移除(如果使用了传感器的话)通过此类方法生产的成品传感器。切割步骤可以使用本领域中通常使用的方法，诸如，包括紫外线激光切割装置的那些方法，该紫外线激光切割装置用于沿围绕或外切每个传感器的线切穿基层和覆盖层以及功能涂层，通常与导电元件至少存在略微向外间隔开的关系，以便保留足够的互连基层和覆盖层材料用于密封成品传感器的侧边缘。由于基础基底通常不物理附接或仅最小限度地直接附着到下面的支撑件，可以快速且轻松地从支撑结构提起传感器，而无需大量的另外处理步骤或者不会因从支撑结构物理拉扯或剥离附接的传感器引起的应力而造成潜在损坏。然后可清洁和重复使用原本要丢弃的支撑结构。可以在从支撑结构移除其他传感器部件(例如，通过切割)之前或之后施加功能涂层。

本发明的实施方案还包括感测哺乳动物(例如，糖尿病患者)体内的分析物(例如，葡萄糖)的方法，该方法包括：将本文所公开的分析物传感器实施方案植入到体内环境中；然后感测一个或多个电波动，诸如，工作电极处的电流变化；以及将电流变化与分析物的存在相关联，使得感测到分析物。通常，该方法包括：将本文所公开的葡萄糖传感器植入到糖尿病个体的间隙空间内，在存在葡萄糖的情况下感测工作电极处的电流变化；以及然后将电流变化与葡萄糖的存在相关联，使得感测到葡萄糖。尽管本发明的典型实施方案涉及葡萄糖传感器，但本文所公开的溅射传感器电极可以适于与本领域已知的多种装置一起使用。

如下文详细讨论的，本发明的实施方案包括传感器系统，该传感器系统包括被设计成有利于感测分析物的附加元件。例如，在本发明的某些实施方案中，包括传感器电极的基体材料设置在外壳(例如，导管的管腔)内并且/或者与有利于分析物(例如，葡萄糖)感测的其他部件相关联。一个例示性传感器系统包括：处理器；包括第一纵向构件和第二纵向构件的基座，第一纵向构件和第二纵向构件各自包括具有电化学反应性表面的至少一个电极，其中电化学反应性表面在存在分析物的情况下产生由处理器评估的电化学信号；以及具有指令的计算机可读程序代码，该指令在被执行时使处理器评估从电极获得的电化学信号数据；并且基于从电极获得的电化学信号数据来计算分析物的存在或浓度。本文所述的本发明的实施方案也可以用安培型传感器结构来适应和实现，该安培型传感器结构例如为在美国专利申请公布号20070227907、20400025238、20110319734和20110152654中公开的那些，这些文献中每一者的内容以引用方式并入本文。

B.在本发明的实施方案中使用的例示性分析物传感器成分

以下公开内容提供了在本发明的传感器实施方案中使用的典型元件/成分的示例。尽管这些元件可以被描述为分立的单元(例如，层)，但本领域技术人员可以理解，传感器可以被设计成包括具有下文讨论的元件/成分的一些或全部材料特性和/或功能的组合的元件(例如，既用作用于分析物感测成分的支撑基础成分和/或导电成分和/或基质又进一步用作传感器中的电极的元件)。本领域技术人员应当理解，这些薄膜分析物传感器可以被适应以用于许多传感器系统(诸如，下文所述的那些)中。

基础成分

本发明的传感器通常包括基础成分(参见，例如，图2中的元件402)。术语“基础成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且是指设备中通常为堆叠在彼此顶部上且包括功能性传感器的多个成分提供支撑基质的成分。在一种形式中，基础成分包括绝缘(例如，电绝缘和/或不透水)材料的薄膜片。该基础成分可以由具有期望质量(诸如介电特性、不透水性和气密性)的多种材料制成。一些材料包括金属和/或陶瓷和/或聚合物基底等。

导电成分

本发明的电化学传感器通常包括设置在基础成分上的导电成分，该导电成分包括至少一个电极，该至少一个电极包括用于与待分析的分析物或其副产物(例如，氧气和/或过氧化氢)接触的支柱架构(如本文所述)(参见，例如，图2中的元件404)。术语“导电成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且是指导电传感器元件，诸如电极、接触焊盘、迹线等。该导电成分的例示性示例是形成工作电极的导电成分，与不会经历分析物、分析物与分析物感测成分410中存在的组分(例如，葡萄糖氧化酶)相互作用时使用的共反应物(例如，氧气)或该相互作用的反应产物(例如，过氧化氢)的浓度变化的参考电极相比，该工作电极可以响应于暴露在刺激(诸如，分析物或其副产物的浓度的变化)下来测量电流的增大或减小。此类元件的例示性示例包括电极，该电极能够在存在可变浓度的分子(诸如，过氧化氢或氧气)的情况下产生可变的可检测信号。

除工作电极之外，本发明的分析物传感器通常包括参考电极或组合的参考电极和对电极(也称为准参考电极或对电极/参考电极)。如果传感器不具有对电极/参考电极，则该传感器可以包括单独的对电极，该对电极可以由与工作电极相同或不同的材料制成。本发明的典型传感器具有一个或多个工作电极以及一个或多个对电极、参考电极和/或对电极/参考电极。工作电极、对电极、参考电极以及对电极/参考电极中的一者或多者包括本文所述的支柱结构。本发明的传感器的一个实施方案具有两个、三个或四个或更多个工作电极。传感器中的这些工作电极可以是一体连接的，或者它们可以保持分开。任选地，电极可以设置在传感器结构的单个表面或侧面上。另选地，电极可以设置在传感器结构的多个表面或侧面上。在本发明的某些实施方案中，电极的反应性表面具有不同的相对面积/尺寸，例如，1X参考电极、3.2X工作电极和6.3X对电极。

抗干扰成分

本发明的电化学传感器任选地包括设置在电极的表面与待分析的环境之间的抗干扰成分。具体地，某些传感器实施方案依赖于通过在施加的恒定电势下在工作电极的表面上的酶促反应生成的过氧化氢的氧化和/或还原。由于基于过氧化氢的直接氧化的安培检测需要相对较高的氧化电势，采用这种检测方案的传感器可能会受到生物流体中存在的可氧化物质(诸如，抗坏血酸、尿酸和对乙酰氨基酚)的干扰。在这种情况下，术语“抗干扰成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且是指传感器中用于抑制由此类可氧化物质产生的伪信号的涂层或膜，其中伪信号干扰对由待感测的分析物生成的信号的检测。某些抗干扰成分通过尺寸排除(例如，通过排除特定尺寸的干扰物质)来发挥作用。抗干扰成分的示例包括一个或多个化合物层或涂层，该化合物诸如为亲水性聚氨酯、乙酸纤维素(包括乙酸纤维素结合试剂，诸如聚乙二醇)、聚醚砜、聚四氟乙烯、全氟离聚物Nafion^TM、聚对苯二胺、环氧树脂等。

分析物感测成分

本发明的电化学传感器包括设置在传感器的电极的支柱结构上的分析物感测成分(参见，例如，图2中的元件410)。术语“分析物感测成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且是指包括能够识别待由分析物传感器设备检测其存在的分析物或与之反应的材料的成分。通常，分析物感测成分中的这种材料通常经由导电成分的电极在与待感测的分析物相互作用之后产生可检测的信号。就这一点而言，分析物感测成分和导电成分的电极组合工作以产生电信号，该电信号由与分析物传感器相关联的设备读取。通常，分析物感测成分包括能够与分子反应并且/或者产生分子(例如，氧气和/或过氧化氢)的氧化还原酶，例如葡萄糖氧化酶，可以通过测量导电成分的电极处的电流变化来测量该分子的浓度变化。能够产生分子诸如过氧化氢的酶可以根据本领域已知的多种方法设置在电极上。分析物感测成分可以涂覆传感器的各个电极中的全部或一部分电极。在这种情况下，分析物感测成分可以以相等的程度涂覆电极。另选地，分析物感测成分可以以不同程度涂覆不同的电极，例如，工作电极的涂覆表面大于对电极和/或参考电极的涂覆表面。

本发明的该元件的典型传感器实施方案使用已以固定比例(例如，通常针对葡萄糖氧化酶稳定特性优化的比例)与第二蛋白质(例如，白蛋白)混合并且然后施加在电极表面上以形成薄的酶成分的酶(例如，葡萄糖氧化酶)。在典型的实施方案中，分析物感测成分包括GOx和HSA混合物。在具有GOx的分析物感测成分的典型实施方案中，GOx与感测环境(例如，哺乳动物的身体)中存在的葡萄糖反应并产生过氧化氢。

如上所述，通常处理酶和第二蛋白质(例如，白蛋白)以形成交联的基质(例如，通过将交联剂添加到蛋白质混合物中)。如本领域中所公知的，可以控制交联条件以调节因素诸如酶的保留生物活性、酶的机械和/或操作稳定性。例示***联过程在美国专利申请序列号10/335,506和PCT公开WO 03/035891中有所描述，这些文献以引用方式并入本文。例如，可以将胺交联剂(诸如但不限于戊二醛)添加到蛋白质混合物中。将交联剂添加到蛋白质混合物中会导致形成蛋白质糊。待添加的交联剂的浓度可以根据蛋白质混合物的浓度而变化。尽管戊二醛是例示***联剂，但还可以使用其他交联剂，或者可以使用其他交联剂来代替戊二醛。如对本领域技术人员而言将是显而易见的，也可以使用其他合适的交联剂。

如上所述，在本发明的一些实施方案中，分析物感测成分包括能够产生可由导电元件(例如，感测氧气和/或过氧化氢浓度的变化的电极)感测的信号(例如，氧气和/或过氧化氢浓度的变化)的试剂(例如，葡萄糖氧化酶)。然而，其他可用分析物感测成分可以由能够在与待检测其存在的靶分析物相互作用之后产生可由导电元件感测的可检测信号的任何组合物形成。在一些实施方案中，该组合物包含在与待感测的分析物反应时调节过氧化氢浓度的酶。另选地，该组合物包含在与待感测的分析物反应时调节氧气浓度的酶。在这种情况下，在与生理分析物的反应中使用或产生过氧化氢和/或氧气的多种酶是本领域已知的，并且这些酶可以容易地掺入到分析物感测成分组合物中。本领域中已知的多种其他酶可以产生和/或利用可通过导电元件(诸如，结合到本文所述的传感器设计中的电极)来检测其调节的化合物。此类酶包括例如“Protein Immobilization:Fundamentals andApplications”(Bioprocess Technology，卷14，Richard F.Taylor(编辑人)，出版社：Marcel Dekker；1991年1月7日)的第15-29页的表1和/或第111-112页的表18中具体描述的酶，该文献的全部内容以引用方式并入本文。

蛋白质成分

本发明的电化学传感器任选地包括设置在分析物感测成分和分析物调节成分之间的蛋白质成分(参见，例如，图2中的元件416)。术语“蛋白质成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且是指包含被选择为与分析物感测成分和/或分析物调节成分相容的载体蛋白质等的成分。在典型的实施方案中，蛋白质成分包含白蛋白诸如人血清白蛋白。HSA浓度可以在约0.5％至30％(w/v)之间变化。通常，HSA浓度为约1％至10％w/v，并且最典型为约5％w/v。在本发明的另选实施方案中，可以使用在这些情况下使用的胶原蛋白或BSA或其他结构化蛋白质来代替或补充HSA。通常根据本领域公认的方案在分析物感测成分上交联该成分。

粘合增进成分

本发明的电化学传感器可以包括一种或多种粘合增进(AP)成分(参见，例如，图2中的元件414)。术语“粘合增进成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且是指包括因其促进传感器中相邻成分之间的粘合的能力而选择的材料的成分。通常，粘合增进成分设置在分析物感测成分和分析物调节成分之间。通常，粘合增进成分设置在任选的蛋白质成分和分析物调节成分之间。粘合增进剂成分可以由本领域已知用于促进此类成分之间的粘结的多种材料中的任一者制成，并且可以通过本领域已知的多种方法中的任一者来施加。通常，粘合增进剂成分包含硅烷化合物，诸如3-氨基丙基三甲氧基硅烷。

分析物调节成分

本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节成分(参见，例如，图2中的元件412)。术语“分析物调节成分”在本文中根据本领域公认的术语使用，并且是指通常在传感器上形成膜的成分，用来调节一种或多种分析物(诸如葡萄糖)穿过该成分的扩散。在本发明的某些实施方案中，分析物调节成分是分析物限制膜，其用来防止或限制一种或多种分析物(诸如，葡萄糖)穿过该成分的扩散。在本发明的其他实施方案中，分析物调节成分用来促进一种或多种分析物穿过该成分的扩散。任选地，可以形成此类分析物调节成分，以防止或限制一种类型的分子穿过该成分的扩散(例如，葡萄糖)，但同时允许或者甚至促进其他类型的分子穿过该成分的扩散(例如，O₂)。

相对于葡萄糖传感器，在已知的酶电极中，来自血液的葡萄糖和氧气以及一些干扰物(诸如，抗坏血酸和尿酸)穿过传感器的初级膜扩散。当葡萄糖、氧气和干扰物到达分析物感测成分时，酶诸如葡萄糖氧化酶催化葡萄糖向过氧化氢和葡糖酸内酯的转化。过氧化氢可以穿过分析物调节成分扩散回去，或者可以扩散到电极，在该电极处，过氧化氢可以反应以形成氧气和质子，从而产生与葡萄糖浓度成比例的电流。分析物调节传感器膜组件具有几种功能，包括选择性地允许穿过其传送葡萄糖(参见，例如，美国专利申请号2011-0152654)。

覆盖成分

本发明的电化学传感器包括一个或多个覆盖成分，其通常为电绝缘保护成分(参见，例如，图2中的元件406)。通常，此类覆盖成分可以是涂层、护套或管的形式，并且设置在分析物调节成分的至少一部分上。用作绝缘保护覆盖成分的可接受聚合物涂层可以包括但不限于无毒的生物相容性聚合物，诸如，硅氧烷化合物、聚酰亚胺、生物相容性焊接掩模、环氧丙烯酸酯共聚物等。此外，这些涂层可以是可光成像的，用于有利于穿通到导电成分的孔的光刻形成。典型的覆盖成分包含旋涂上的硅氧烷。如本领域中所公知的，该成分可以是可商购获得的RTV(室温硫化)硅氧烷组合物。在这种情况下的典型化学物质是聚二甲基硅氧烷(基于乙酰氧基)。

例示性传感器叠堆

图2中示出了具有分层的成分叠堆的本发明的实施方案。图2示出了本发明的包括上文所讨论的成分的典型传感器实施方案400的横截面。该传感器实施方案由多个部件形成，该多个部件通常是根据在本领域公认的方法和/或本文所公开的本发明的特定方法设置在彼此上的各种导电和非导电成分的层的形式。传感器的部件在本文中通常被表征为层，因为，例如，这允许图2中所示的传感器结构的简易表征。然而，本领域技术人员将理解，在本发明的某些实施方案中，传感器成分被组合成使得多个成分形成一个或多个异质层。在这种情况下，本领域技术人员应理解，在本发明的各种实施方案中，可以改变分层成分的排序。

图2中所示的实施方案包括用于支撑传感器400的基础基底层402。基础基底层402可以由材料(诸如，金属和/或陶瓷和/或聚合物基底)制成，其可以是自支撑的，或者可以进一步由本领域已知的另一种材料支撑。本发明的实施方案包括设置在基础基底层402上和/或与该基础基底层结合的导电层404。通常，导电层404包括用作电极的一个或多个导电元件。操作传感器400通常包括多个电极，诸如工作电极、对电极和参考电极。其他实施方案还可以包括多个工作电极和/或对电极和/或参考电极，以及/或执行多种功能的一个或多个电极，例如，既用作参考电极又用作对电极的电极。

如下文详细讨论的，可以使用许多已知的技术和材料来产生基层402和/或导电层404。在本发明的某些实施方案中，通过将设置的导电层404蚀刻成期望的导电路径图案来限定传感器的电路。用于传感器400的典型电路包括两个或更多个相邻的导电路径，其中，在近侧端部处的区域用于形成接触焊盘，在远侧端部处的区域用于形成传感器电极。电绝缘覆盖层406(诸如，聚合物涂层)可以设置在传感器400的部分上。用作绝缘保护覆盖层406的可接受聚合物涂层可以包括但不限于无毒的生物相容性聚合物，诸如，硅氧烷化合物、聚酰亚胺、生物相容性焊接掩模、环氧丙烯酸酯共聚物等。在本发明的传感器中，可以穿过覆盖层406制备一个或多个暴露区域或孔408，以使导电层404开放到外部环境，并且例如允许分析物(诸如，葡萄糖)渗入传感器的层并由感测元件感测。孔408可以通过多种技术形成，这些技术包括激光烧蚀、胶带掩蔽、化学铣切或蚀刻、或光刻显影等。在本发明的某些实施方案中，在制造期间，还可以将第二光致抗蚀剂施加到保护层406上，以限定保护层中要去除以形成孔408的区域。暴露的电极和/或接触焊盘还可以经受二次处理诸如附加电镀处理(例如，通过孔408)，以准备表面并且/或者强化导电区域。

在图2所示的传感器配置中，分析物感测层410设置在导电层404的一个或多个暴露电极上。通常，分析物感测层410是酶层。最典型地，分析物感测层410包括能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶，例如，葡萄糖氧化酶。任选地，分析物感测层中的酶与第二载体蛋白质(诸如，人血清白蛋白、牛血清白蛋白等)结合。在例示性实施方案中，分析物感测层410中的氧化还原酶(诸如葡萄糖氧化酶)与葡萄糖反应以产生过氧化氢，该过氧化氢化合物然后调节电极处的电流。由于对电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，并且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关联，可以通过监视对电流的这种调节来确定葡萄糖的浓度。在本发明的一个具体实施方案中，过氧化氢在作为阳极(在本文中也称为阳极工作电极)的工作电极处被氧化，所得电流与过氧化氢浓度成比例。可以通过各种传感器检测器设备(诸如，通用传感器安培型生物传感器检测器)或本领域已知的多种类似装置中的一者(诸如，Medtronic Diabetes生产的葡萄糖监视装置)来监视由过氧化氢浓度变化引起的对电流的这种调节。

在本发明的实施方案中，分析物感测层410可以施加在导电层的部分上或导电层的整个区域上。通常，分析物感测层410设置在可以是阳极或阴极的工作电极上。任选地，分析物感测层410还设置在计数器和/或参考电极上。用于生成薄分析物感测层410的方法包括将该层刷到基底(例如，铂黑电极的反应性表面)上，以及旋涂过程、浸涂和干燥过程、低剪切喷涂过程、喷墨印刷过程、丝印过程等。在本发明的某些实施方案中，刷涂用于：(1)允许层的精确定位；以及(2)将该层推入电极的反应性表面的架构的深处(例如，通过溅射过程产生的铂黑)。

通常，分析物感测层410被涂覆和/或设置为紧邻一个或多个附加层。任选地，该一个或多个附加层包括设置在分析物感测层410上的蛋白质层416。通常，蛋白质层416包含蛋白质，诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等。通常，蛋白质层416包含人血清白蛋白。在本发明的一些实施方案中，附加层包括分析物调节层412，该分析物调节层设置在分析物感测层410上方以调节分析物与分析物感测层410的接触。例如，分析物调节膜层412可以包括葡萄糖限制膜，该葡萄糖限制膜调节接触存在于分析物感测层中的酶(诸如，葡萄糖氧化酶)的葡萄糖的量。此类葡萄糖限制膜可以由已知适用于此类目的的多种材料制成，这些材料例如为有机硅化合物诸如聚二甲基硅氧烷、聚氨酯、聚脲乙酸纤维素、Nafion、聚酯磺酸(例如，Kodak AQ)、水凝胶或本领域技术人员已知的任何其他合适的亲水膜。

在本发明的某些实施方案中，粘合增进剂层414设置在分析物调节层412和分析物感测层410之间，如图12所示，以便促进它们的接触和/或粘合。在本发明的特定实施方案中，粘合增进剂层414设置在分析物调节层412和蛋白质层416之间，如图2所示，以便促进它们的接触和/或粘合。粘合增进剂层414可以由本领域已知的多种材料中的任意一种制成，用于促进这些层之间的粘结。通常，粘合增进剂层414包含硅烷化合物。在另选的实施方案中，可以充分交联或以其他方式制备分析物感测层410中的蛋白质或类似分子，以允许在没有粘合增进剂层414的情况下将分析物调节膜层412设置成与分析物感测层410直接接触。

C.本发明的典型系统实施方案

具体的例示性系统实施方案由包含如本文所公开的溅射铂电极组合物的葡萄糖传感器、发射器和接收器以及葡萄糖仪组成。在该系统中，可以以规则的时间周期(例如，每5分钟)将来自发射器的无线电信号发送到泵接收器，以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。值/图表可以显示在泵接收器的监视器上，使得使用者可以自我监视血糖并使用他们自己的胰岛素泵来递送胰岛素。通常，本文所公开的传感器系统可以经由有线或无线连接与其他医疗装置/系统进行通信。无线通信可以包括例如在经由RF遥测、红外传输、光学传输、声波和超声传输等进行信号的传输时发生的对发射的辐射信号的接收。任选地，该装置是药物输注泵(例如，胰岛素泵)的组成部分。通常，在此类装置中，生理特性值包括血糖的多个测量结果。

图3提供了可适于与本文所公开的传感器电极一起使用的皮下传感器***系统的一个一般化实施方案的透视图，以及根据本发明的一个例示性实施方案的传感器电子装置的框图。例如，在美国专利申请号20070163894中公开了通常与此类传感器系统实施方案一起使用的附加元件，该美国专利的内容以引用方式并入。图3提供了遥测特性监视器系统1的透视图，该系统包括皮下传感器套装10，该皮下传感器套装被提供用于在使用者的身体中的选定部位处皮下放置柔性传感器12的活性部分等。传感器套装10的皮下或经皮部分包括空心的开槽***针14，该***针具有尖锐的尖端44和插管16。插管16的内部具有传感器12的感测部分18，用于穿过形成在插管16中的窗口22将一个或多个传感器电极20暴露在使用者的体液下。基座被设计成使得感测部分18连接到连接部分24，该连接部分终止于同样穿过绝缘层中的一者暴露的导电接触焊盘等中。连接部分24和接触焊盘通常适于直接有线电连接到耦合到显示器214的合适监视器200，该监视器用于响应于来源于传感器电极20的信号来监视使用者的状况。连接部分24可以通过如在标题为“FLEX CIRCUIT CONNECTOR”的美国专利号5,482,473中所示和所述的连接器块28(或类似物)方便地电连接到监视器200或特性监视器发射器200，该文献以引用方式并入。

如图3所示，根据本发明的实施方案，皮下传感器套装10可以被配置或形成为与有线或无线特性监视系统一起工作。传感器12的近侧部分安装在适于放置到使用者皮肤上的安装基座30中。安装基座30可以是具有底侧表面的垫，该底侧表面涂覆有合适的压敏粘合剂层32，其中通常设置有剥离纸带34，用于覆盖和保护粘合剂层32，直到传感器套装10准备好供使用。安装基座30包括上层36和下层38，其中柔性传感器12的连接部分24被夹在层36和层38之间。连接部分24具有连接到传感器12的活性感测部分18的前部区段，该前部区段成角度地折叠以向下延伸穿过形成在下部基层38中的孔40。任选地，粘合剂层32(或与体内组织接触的设备的另一部分)包括用于减少炎症反应的抗炎剂和/或用于降低感染几率的抗菌剂。***针14适于穿过形成在上部基层36中的针端口42和穿过下部基层38中的下孔40滑动配合接收。***之后，抽出***针14以将具有感测部分18和传感器电极20的插管16留在选定***部位处的适当位置。在该实施方案中，遥测特性监视器发射器200通过穿过连接器104的电缆402耦合到传感器套装10，该连接器电耦合到传感器套装10的连接器部分24的连接器块28。

在图3所示的实施方案中，遥测特性监视器400包括外壳106，该外壳支撑印刷电路板108、电池110、天线112和具有连接器104的电缆202。在一些实施方案中，外壳106由上壳体114和下壳体116形成，利用超声波焊接密封该上壳体和下壳体以形成防水(或耐水)密封，从而允许用水、清洁剂、酒精等浸泡(或擦拭)。在一些实施方案中，上壳体114和下壳体116由医用级塑料形成。然而，在另选的实施方案中，上壳体114和下壳体116可通过其他方法(诸如卡扣配合、密封环、RTV(硅氧烷密封剂)并粘结在一起，等等)连接在一起，或者由其他材料(诸如金属、复合材料、陶瓷等)形成。在其他实施方案中，可以省去单独的壳体，并且简单地用环氧树脂或与电子器件兼容并且具有一定耐湿性的其他可模制材料将组件灌封。如图所示，下壳体116可以具有涂覆有合适的压敏粘合剂层118的底侧表面，其中通常设置有剥离纸带120，用于覆盖和保护粘合剂层118，直到传感器套装遥测特性监视器发射器200准备好供使用。

在图3所示的例示性实施方案中，皮下传感器套装10有利于准确地放置用于监视表示使用者状况的特定血液参数的类型的柔性薄膜电化学传感器12。传感器12监视人体内的葡萄糖水平，并且可以与如美国专利号4,562,751、4,678,408、4,685,903或4,573,994中所述的外部或可植入类型的自动或半自动药物输注泵结合使用，以控制对糖尿病患者的胰岛素递送。

在图3所示的例示性实施方案中，传感器电极10可以用于各种感测应用中，并且可以被配置在基础结构上的各种位置中，并且还被形成为包括允许多种功能的材料。例如，传感器电极10可以用于其中一些类型的生物分子用作催化剂的生理参数感测应用中。例如，传感器电极10可以用于具有催化与传感器电极20的反应的葡萄糖氧化酶的葡萄糖和氧气传感器中。可以将传感器电极10与生物分子或一些其他催化剂一起放置在血管或非血管环境中的人体中。例如，传感器电极20和生物分子可以被放置在静脉中并经受血流，或者可以被放置在人体的皮下或腹膜区域中。

在图3所示的本发明的实施方案中，传感器信号200的监视器也可以被称为传感器电子装置200。监视器200可以包括电源、传感器接口、处理电子器件(即，处理器)和数据格式化电子器件。监视器200可以通过穿过连接器的电缆402耦合到传感器套装10，该连接器电耦合到连接部分24的连接器块28。在另选的实施方案中，可省略电缆。在本发明的该实施方案中，监视器200可以包括用于直接连接到传感器套装10的连接部分104的合适的连接器。可以修改传感器套装10以使连接器部分104定位在不同位置处，例如，定位在传感器套装的顶部上，以便于将监视器200放置在传感器组上方。

如上所述，传感器元件和传感器的实施方案可以可操作地耦合到通常与分析物传感器一起使用的各种其他系统元件(例如，结构元件诸如穿刺构件、***装置等，以及电子部件诸如处理器、监视器、药物输注泵等)，例如，以便使它们适于在各种环境下使用(例如，植入到哺乳动物内)。本发明的一个实施方案包括使用本发明的实施方案监视使用者的生理特性的方法，本发明的该实施方案包括输入元件和处理器，其中输入元件能够从传感器接收基于感测到的使用者的生理特性值的信号，处理器用于分析接收到的信号。在本发明的典型实施方案中，处理器确定生理特性值的动态行为，并基于如此确定的生理特性值的动态行为提供可观察的指示符。在一些实施方案中，该生理特性值是对使用者中的血糖浓度的测量结果。在其他实施方案中，分析接收到的信号并确定动态行为的过程包括：重复测量生理特性值以获得一系列的生理特性值，以便例如以被设计用于提供有关传感器功能、分析物浓度测量结果、干扰的存在情况等的确认信息的方式将比较冗余度结合到传感器设备中。

图4示出了本发明的实施方案中的可用于测量电流的恒电位仪的示意图。如图4所示，恒电位仪300可以包括运算放大器310，该运算放大器连接在电路中以便具有两个输入：Vset和Vmeasured。如图所示，Vmeasured是参考电极和工作电极之间的电压的测量值。另一方面，Vset是工作电极和参考电极之间的最佳期望电压。测量对电极和参考电极之间的电流，从而创建从恒电位仪输出的电流测量结果(Isig)。

本发明的实施方案包括以定制的方式和格式处理来自感测到的生理特性(例如，血糖浓度)的测量结果的显示数据的装置，该方式和格式被定制为允许装置的使用者容易地监视并在必要时调节该特性的生理状态(例如，经由胰岛素施用调节血糖浓度)。本发明的例示性实施方案是一种装置，该装置包括：传感器输入端，该传感器输入端能够接收来自传感器的信号，该信号基于感测到的使用者的生理特性值；存储器，该存储器用于存储根据从传感器接收到的信号感测到的使用者的生理特性值的多个测量结果；以及显示器，该显示器用于呈现所感测到的生理特性值的多个测量结果的文本和/或图形表示(例如，文本、线图等、柱形图等、网格图案等、或它们的组合)。通常，图形表示显示所感测到的生理特性值的实时测量结果。此类装置可以在多种情况下使用，例如，与其他医疗设备组合使用。在本发明的一些实施方案中，该装置与至少一个其他医疗装置(例如，葡萄糖传感器)组合使用。

例示性系统实施方案由葡萄糖传感器、发射器和泵接收器以及葡萄糖仪组成。在该系统中，可以每5分钟将来自发射器的无线电信号发送到泵接收器，以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。值/图表显示在泵接收器的监视器上，使得使用者可以自我监视血糖并使用他们自己的胰岛素泵来递送胰岛素。通常，本文所公开的装置的实施方案经由有线或无线连接与第二医疗装置进行通信。无线通信可以包括例如在经由RF遥测、红外传输、光学传输、声波和超声传输等进行信号的传输时发生的对发射的辐射信号的接收。任选地，该装置是药物输注泵(例如，胰岛素泵)的组成部分。通常，在此类装置中，生理特性值包括血糖的多个测量结果。

尽管本文所公开的分析物传感器和传感器系统通常被设计为可植入到哺乳动物体内，但本文所公开的发明不限于任何特定环境，而是可以在多种情况下使用，例如，用于大多数体内和体外液体样本的分析，该体内和体外液体样本包括生物流体，诸如组织液、全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗液、粘液、眼泪、脑脊液、鼻分泌物、宫颈或***分泌物、***、胸膜液、羊水、腹膜液、中耳液、关节液、胃液等。此外，可以将固体或干燥的样本溶解在适当的溶剂中，以提供适合分析的液体混合物。

实施例

表面积比(SAR)是电极的实际表面积与几何面积之间的比率。活性(或实际)表面积决定溅射电极的催化活性。可以使用循环伏安法结合氢吸附来测量铂工作电极的活性表面积。在这种情况下，Pt表面积的各种测定在本领域中是众所周知的，参见，例如Rodriguez等人，J.Chem.Educ.，2000，77(9)，第1195页。

示例中使用的常见缩写词包括：WE，工作电极；GOx，葡萄糖氧化酶；HSA，人血清白蛋白；SITS，传感器体外测试系统；GLM，葡萄糖限制膜(分析物调节层的实施方案)；OQ，操作确认；SAR，表面积比；BTS，碳酸氢盐测试系统；以及EIS，电化学阻抗谱。示例中讨论的BTS和SITS测试是用于评估传感器性能的各方面的测试。SITS在5至7天的时间内测量葡萄糖溶液中的传感器信号，以及传感器氧气响应、温度响应、背景电流、线性度、稳定性、对乙酰氨基酚干扰和响应时间。狗测试用于在长达3天的时间内评估糖尿病和非糖尿病狗体内的葡萄糖传感器性能(Isig和计算的血糖水平)，并将连续葡萄糖传感器测量的血糖水平与葡萄糖仪测量的血糖水平进行比较。

应当理解，本发明不限于所描述的特定实施方案，因此当然可以改变。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在进行限制，因为本发明的范围将仅受所附权利要求书的限制。在对优选实施方案的描述中，参考形成其一部分的附图，并且其中以例示方式示出可实践本发明的具体实施方案。应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以利用其他实施方案并可以进行结构改变。

描述和具体示例虽然指示本发明的一些实施方案，但是它们是以例示而非限制的方式给出的。在不脱离本发明的精神的情况下，可以在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包括所有这些修改。

实施例1：溅射条件

图5A示出了用于将包含金属组合物的膜514沉积在电极的基础基底516上的溅射设备512。包含离子化气体颗粒518的等离子体轰击包含金属组合物的靶材料520。颗粒518与靶材料520的碰撞敲除了包含金属组合物的材料522，并将该材料加速到基础基底上的靶表面。使用电场524和/或磁场526朝向靶加速离子化气体颗粒518。颗粒碰撞由过程功率(即，电场和/或磁场的功率，直到离子化气体颗粒到达靶材料上)以及离子化气体颗粒的组成和压力来控制。控制沉积膜的形态(例如，孔隙率)的关键因素包括离子化气体颗粒类型(例如，氩气、氦气)、离子化气体的压力以及反应器中的温度。靶上的颗粒碰撞以及入射角的范围会随压力的增大而增大，从而导致沉积膜的孔隙率和粗糙度增大。

示例性流程

图5B是示出金属支柱剥离图案制造过程的流程图。

框500表示用O₂等离子体处理基底的任选步骤。然而，可以使用任何其他等离子体气体或通常使表面亲水和/或有助于后续光致抗蚀剂剥离掩模层的粘合的处理方法。在另选的实施方案中，起始材料不需要该步骤。

框502表示将掩模/模板沉积到基底上。在一个实施方案中，该步骤包括使用常规方法诸如光刻将光致抗蚀剂剥离掩模图案化到基底上。在另选的实施方案中，将物理掩模/模版放置到基底上。

框504表示使用O₂等离子体的任选除渣步骤，用于确保暴露的金属表面(在一个实施方案中为电极)清洁并且准备好用于在溅射器中沉积金属支柱。然而，可以使用任何其他等离子体气体或通常能清除表面污染、使表面亲水和/或有助于粘合的处理方法。另选的实施方案可以使用不需要该步骤的起始材料。

框506表示金属(例如，Pt)支柱沉积。在一个实施方案中，该步骤包括在高压(在这种情况下为200mTorr)下进行必需时间量的金属溅射沉积，以实现所需的膜/支柱高度、表面积、阻抗和/或其他电、机械、化学和生物学特性。可以使用溅射或电子束沉积的任何金属来形成金属支柱。至少(并且出于举例的目的)，这包括但不限于金、银、铜、钛、铬、铱和铂等。还可以与陶瓷和/或其他材料(例如，一氮化钛)一起使用这些金属(和其他金属)的组合。

框508表示移除/剥离下面的光致抗蚀剂掩模，仅在期望区域中留下金属支柱。一般的图案化方法细节围绕剥离图案化。然而，该方法可以扩展为使用其他常见图案化方法，诸如，湿法蚀刻、干蚀刻、掩模、硬掩模剥离等。

图6示出了通过溅射沉积的Pt膜的形态根据过程参数(压力和温度)变化的方式。

在一个或多个实施方案中，离子化气体颗粒以高功率轰击靶材料，以便实现实际沉积速率。然而，功率对SAR的影响是非线性的。

在一个或多个实施方案中，通过调整过程压力和沉积时间来改善支柱处理的效率。图7A至图7C示出了沉积膜厚度、SAR和图案化产率与在50mTorr至200mTorr的范围内的压力和在30分钟至150分钟的范围内的沉积时间的函数关系。数据表明，低压和较长的沉积时间导致沉积膜厚度较大。

图8A示出了使用50mTorr的压力和150分钟的沉积时间沉积的膜，表明50mTorr的压力低于用于获得Pt支柱的阈值压力(即使是在150分钟的沉积时间之后)。尽管50mTorr的沉积压力会导致产生具有大晶粒的粗糙表面(SAR>1)，但所得的形态不包括支柱。

图8B示出了使用125mTorr的压力在沉积90分钟之后获得的Pt支柱。因此，精心选择的过程压力使沉积时间较短。

图9A示出了生产具有约10nm至100nm的晶粒尺寸的Pt支柱的溅射实施方案，其具有将晶粒团簇分开的裂缝(具有开孔孔隙度的纤维膜结构)。该SAR高于镜面抛光，溅射的Pt被表征为0.15SAR/nm。

图9B至图9G示出了使用不同溅射沉积时间得到的支柱架构，其中，由于溅射沉积时间不同，支柱具有不同高度(支柱高度/膜厚度随沉积时间线性增大)。图9A至图9G示出了物质组合物900，包括基础基底902；以及支柱904，该支柱设置在基础基底902上，其中支柱904各自包括溅射金属组合物906，具有最高达10微米的高度908，并且具有在1纳米至1000纳米的范围内的直径910(同样参见图8B)。

图10是用于比较的电镀Pt的SEM图像。

表1：作为沉积时间的函数的SAR，证明了SAR与膜厚度之间的线性关系。

时间(分钟)	SAR(平均)	SAR(SEM)
			0	76.9	3.0
3	74.5	1.8
			9	74.3	1.9

图11示出了，SAR与膜厚度成线性关系，这表明溅射提供了对活性表面积的优异设计控制。在一个或多个实施方案中，支柱形成具有在0至500的范围内的表面积比(SAR)的结构。

表2：沉积参数

功率(W)	速率A/s	平均SAR/nm
			50	0.037	0.250
200	0.44	0.142
			800	2.77	0.184

本发明的实施方案已经实现了具有在1nm至1000nm的范围内的直径/宽度以及在0微米至10微米的范围内(例如，在2微米至4微米的范围内)的高度的支柱。尽管支柱架构可以是均匀且有序的(例如，假设支柱已经沉积在其上的平坦表面，支柱高度变化<25％)，但也可以制造粗糙或不均匀的支柱架构。如果支柱沉积在其上的表面是不均匀的或者具有形状(参见，例如图9D)，则支柱将模仿该形状。

实施例2：支柱形态的电学表征

图12A和图12B示出了具有各种SAR的溅射Pt支柱结构的电容-电压测量。在一个或多个实施方案中，溅射Pt支柱的特征在于类似于通过电沉积方法形成的Pt黑的CV的CV。

图12C示出了针对图12B中所测量的结构测量的表面形态(平均SAR＝275)。

实施例3：微图案化

通过在基底上光刻图案化厚度为15微米的AZ6420光致抗蚀剂来形成微图案化的Pt支柱，从而形成暗场掩模。使用包括800W功率和200mTorr压力的溅射条件将Pt金属溅射到掩模和基底上，从而在掩模和基底上沉积厚度为1.5微米的Pt。通过在丙酮中进行超声处理来实现掩模的剥离，从而得到图13A至图13D中所示的微图案化Pt。在一个或多个实施方案中，溅射和剥离不需要附加工具或材料。

图13A至图13D示出了即使对于微米厚的膜也通过剥离来对Pt支柱进行的微图案化，其中2.5μm的偏移提供了就微阵列覆盖率对偏移容差而言的最佳图案。

实施例4：下游相容性

表3：针对各种材料的在溶液中浸泡后的SAR。

溶液	时间(分钟)	SAR(平均)	SAR(SEM)
				Pt黑	60	78.6	2.8
银	90	74.6	1.1
				阴性对照	0	76.9	3.0

图14示出了，在丙酮中进行超声处理之后，SAR没有明显变化。

图15示出了在2至3个循环的调节之后CV恢复的典型Pt行为，该调节包括在镀银溶液中浸泡90分钟(RE镀)。

图16表明即使在拐角处也未观察到粘合剂损失或破裂，这使得在RE电镀之后保持锋利边缘。

实施例5：WE和CE电极的制造

图17A至图17B示出了，在CE电极上使用溅射技术来实现均匀的膜厚度，其中，在整个处理期间，保持Pt支柱形态和Cr/Au层上的良好粘合性。此外，Pt支柱不覆盖侧壁或延伸超出绝缘层，从而为后续化学处理提供更好的均匀性。

图17C示出了WE微阵列上的Pt支柱形态。

WE和CE上的SAR因遮蔽效果而不同。图18A和图18B示出了，WE微阵列具有高纵横比并且导致形成具有较低SAR的较薄膜。然而，对于CE而言，期望相等或较高的SAR。

实施例5：低SAR的传感器结果(板1)

表4

葡萄糖(mg/dL)	氧气	持续时间(h:mm)
			100	5.0％	2:00
200	5.0％	1:00
			400	5.0％	1:00
400	1.0％	1:00
			0	5.0％	1:00
100	5.0％	1:00
			400	5.0％	15:50
400	0.1％	2:00

图19A至图19B示出了，较低SAR显示与标称H1相似的Isig，以及更快的磨合时间(单独选取标称磨合)。当传感器设计具有不足以用于G_ox的铂时，0.1％O₂的重要性就会凸显。

图20示出了，背景与Pt支柱微阵列的尺寸成比例；对于5μm偏移传感器，背景电流与H1相当；并且背景中的最大可变性(但n较大)用于具有标称H1的传感器。

图21表明，尽管SAR(0.12nA/mg/dL)变化，但灵敏度类似。这表明，过冲的SAR不会提供益处(对于反应受限方案中的操作而言，不需要高SAR)。

图23示出了，在所有Pt支柱传感器中观察到一致的漂移。从统计学上讲，这是一个较高的漂移，但实际上并不重要(12小时内为0.6nA)，并且可能潜在地为测试假象。其氧气响应小于或等于标称H1传感器的氧气响应。

实施例5：高SAR的结果(板2)

表5

葡萄糖(mg/dL)	氧气	持续时间(h:mm)
			100	5.0％	2:00
200	5.0％	1:00
			400	5.0％	1:00
0	5.0％	16:40
			100	5.0％	1:00
400	1.0％	1:00
			400	0.1％	2:00

图26A和图26B示出了，用于溅射装置的磨合时间短于用于标称H1的磨合时间(对于2.5μm的偏移，大约为1小时)。数据显示与标称H1相当的氧气响应。

图27和图28示出了具有与标称H1装置相当的背景电流和灵敏度的溅射支柱装置。溅射Pt支柱不存在A侧和B侧轮廓(在同一运行中图案化所有传感器)。针对具有2.5μm偏移的传感器，实现了最高灵敏度(并该最高灵敏度由类似高背景表征)。

实施例6：SITS结果

表6：SITS数据

数据表明，Pt立柱传感器具有与标称H1装置相当的线性度、氧气响应和温度响应。数据还表明，与标称H1传感器相比，Pt支柱传感器对乙酰氨基酚的响应降低了50％以上。数据还表明，Pt支柱传感器在较后的日期(第3天和第6天)具有较高的稳定性。

实施例7：糖尿病狗测试

图33针对包括Pt支柱(Pt支柱SAR＝250)的传感器和植入到狗中的标称H1传感器示出了传感器电流、校准因子和葡萄糖与时间的函数关系。使用2条狗从6个装置的测量结果获得的数据表明，对于Pt支柱装置和标称H1传感器，Isig、校准因子和MARD方面的性能类似。Pt支柱装置随时间推移呈现出稳定的CF和VCTR。该数据表明，Pt支柱传感器是用于CGM传感器中的电镀Pt的可行替代品。

图34针对包括Pt支柱(Pt支柱SAR＝95)的传感器和植入到狗中的标称H1传感器示出了传感器电流、校准因子和葡萄糖与时间的函数关系。使用2条狗从6个装置的测量结果获得的数据表明，对于Pt支柱装置和标称H1传感器，Isig、校准因子和MARD方面的性能相当。该数据表明，Pt支柱传感器不需要此类高SAR，这使得能够实现与电镀Pt相比更均匀的膜沉积，并减少材料成本和沉积时间(60％的SAR降低对应60％的材料成本和沉积时间降低)。

实施例8：猪测试(室内临床)

图35至图38呈现了与电镀Pt相比使用具有Pt支柱的传感器进行的猪体内实验的结果。对于猪试验，两组B2B传感器用于获得图35至图38中的数据。

组1：PiPt95&EpPt95(n＝4)；flex1＝溅射Pt；flex2＝电镀Pt；SAR＝95。

组2：PiPt250&EpPt250(n＝10)；flex1＝溅射Pt；flex2＝电镀Pt；SAR＝250。

结果表明，对于低SAR和高SAR，溅射Pt传感器表现相同(即，对于SAR 95和SAR 250两者，电镀Pt传感器和溅射Pt传感器的整体性能类似)。具体地，第1天的数据(图38)表明，电镀Pt传感器和溅射Pt传感器的结果相当。此外，数据表明，灵敏度损失传感器上的8kHz阻抗虚部无明显变化。

实施例8：在聚酰亚胺绝缘体下方的PT支柱图案化

图39至图43是在传感器中的聚酰亚胺绝缘层的制造过程之后和之前的支柱的新具体实施的图像。通常，Pt支柱是在聚酰亚胺绝缘体的制造过程之前和之后实现的。

实施例9：划痕测试

图44至图58示出了Pt支柱的划痕测试，并呈现了为测量Pt支柱对下面的金电极表面的粘合力(直到破坏点)而执行的粘合力测试的结果。

需要一种量化溅射的多孔铂与H1传感器基底的痕量金属层之间的粘合强度的技术。在常规传感器中，将铂黑电镀到金表面上。目前的测试方法无法评估这种Pt到Au界面的粘合力。在下游过程中，有时会看到铂与金的分层。针对Pt到Au的粘合力进行划痕测试允许表征预电镀处理。

此外，划痕测试还使得能够评估作为铂黑的可能替代品的新材料。

在一或多个实施方案中，在铂层上执行划痕测试以测量铂表面与金表面之间的粘合力。

图44至图58示出了Pt支柱的划痕测试，并呈现了为测量Pt支柱对下面的金电极表面的粘合力(直到破坏点)而执行的粘合力测试的结果。通过执行纳米划痕测试，评估了具有厚度以及用于溅射多孔铂的处理条件变化的传感器的不同板之间的粘合力。

有2组(每组3个板)，每组具有厚度以及用于溅射多孔铂的处理条件变化的传感器。针对每个板，评估溅射的铂在传感器2、6、7和11的对电极上的粘合力(组#1：板1、板2和板3；组#2：板4、板5和板6)。在传感器2、6、7和11内的3个电极中的一者上进行了板#1至#6的划痕测试。

选择用于划痕测试的电极如表7所示

在整个测试过程中，传感器内被选择用于划痕测试的电极并不总是相同的。

测试设备

使用Micro Materials NanoTest系统的低负载压头来执行划痕测试，并且使用Nano Test软件来分析划痕数据。选择了5微米尖端压头NT/CON090/005/020来测试Pt-Au界面(SN:16817e)

测试的所有样本均经受相同的测试参数。

实施例10：金结构

图59至图63示出了相同的高度组织的纳米/微支柱结构，其包含金而不是Pt。金支柱模仿针对铂支柱观察到的结果。

结果表明，支柱结构可包括金属组合物，该金属组合物包含可被溅射的所有金属。因此，本公开描述了一种物质组合物，该组合物包括基础基底；以及设置在基础基底上的支柱、塔部或柱，其中，支柱、塔部或柱各自包括溅射金属组合物，具有最高达10微米的高度，并且具有在1纳米至1000纳米的范围内的直径或宽度。在一些实施方案中，支柱、塔部或柱具有在500nm至4微米的范围内的高度以及50nm至200nm的直径或宽度。在其他实施方案中，支柱、塔部或柱具有在2微米至4微米的范围内的高度和100nm至900nm的直径或宽度。在一个或多个示例中，支柱、塔部或柱的高度变化不超过25％或10％，并且/或者电活性表面具有在0至500的范围内的SAR。在一个或多个实施方案中，支柱、塔部或柱的高度具有25％内、10％内或5％内的变化，并且/或者包括所有支柱、塔部或柱的顶部的顶表面具有在0至500的范围内的SAR。

实施例11：二维和三维结构

本文所公开的支柱可形成二维或三维结构。支柱可设置、涂覆或生长在非平面基础基底上或二维或三维结构上。在一个或多个实施方案中，支柱设置在圆柱体、球体或其他非平面表面的表面上。因此，支柱可以与非平面电极(诸如，心脏中的引线或神经电极)一起使用。

实施例12：由支柱架构形成的完整电路

传感器电极配置中的常规电极包括下面的金属上的电活性表面，该下面的金属包括电迹线以及用于将电活性表面连接到传感器的外部电路或其他部分的接触焊盘。典型地，下面的金属包括与由与支柱不同的材料制成的电活性表面的组分(例如，Pt)不同的组分(例如，Au)。本发明的一个或多个实施方案不需要具有不同金属组合物的下面金属。在一个或多个实施方案中，由支柱结构/在支柱结构中形成完整电路(用于与传感器连接)。在一个或多个实施方案中，支柱包括电迹线和与传感器设备可操作地接触的电触点。

此外，金属支柱可用于制造柔性电极和电路，因为支柱之间的区域可弯曲。具有相同厚度的块状材料在弯曲时将导致破裂、分层等。

实施例13：另外的装置应用

另外的医学应用包括将支柱结构用作心脏导线或神经电极的电活性表面。

然而，支柱架构可用于多种装置中。另外的具体实施包括但不限于将支柱架构用作电池或太阳能电池中的电极或用作催化剂层(例如，在燃料电池中)。在一个示例中，电极包括支柱架构，其中支柱架构使电极与电解质连接。在另一示例中。在另一示例中，电极包括支柱架构，其中支柱架构使电极与装置中的另一部件连接。在又一示例中，催化剂层包括支柱架构，其中支柱架构使催化剂层与催化剂连接。

实施例14：物质组合物的制造

图64是示出制备物质组合物的方法的流程图。

该方法包括以下步骤(同样参考图8B和图9A至图9G)。

框6400表示提供基础基底902。

框6402表示将支柱904设置在基础基底902上，其中支柱904各自包括溅射金属组合物906，具有最高达10微米的高度908，并且具有在1纳米至1000纳米的范围内的直径910。

物质组合物可以多种方式实现，包括但不限于以下实施方案1至5中的一者或任意组合(除非另外指明)。

1.支柱的高度具有在25％内的变化。

2.物质组合物，其中支柱的表面912具有在0至500的范围内的SAR。

3.物质组合物，其中金属组合物906包含选自铂、金、银、铜、钛、铬和铱的至少一种金属。

4.实施方案3的物质组合物，其中金属组合物906包含与陶瓷或氮化物结合的金属。

5.物质组合物，其中支柱904涂覆和/或生长在二维或三维结构上(例如，在包括二维或三维结构的基础基底上)。

框6404表示任选地将在框6400至6402中形成的物质组合物设置在装置(诸如但不限于传感器电极配置(例如，如图2所示))中或者设置在电极或催化剂层、燃料电池或太阳能电池中。

可以多种方式实现该装置，包括但不限于下文列出的实施方案。

1.传感器电极配置，包括由支柱904形成的完整电路。

2.传感器电极配置(例如，实施方案1或其他实施方案的传感器电极配置)，其中支柱902的电活性表面914输出刺激信号或接收记录信号。

3.实施方案2的传感器电极配置450，其中电活性表面914生成电化学信号(例如，Isig)。

4.电极或催化剂层，包含在框6400至6402之后形成的物质组合物(例如，框6402中的实施方案1至4中的一者或任意组合的物质组合物)或者在框6404中的实施方案1中形成的物质组合物。

5.实施方案4的电极，其中电极是非平面电极，诸如心脏导线或神经电极。

6.柔性电极和/或电路，包含在框6400至6402之后形成的物质组合物(例如，框6402中的实施方案1至4中的一者或任意组合的物质组合物)，其中支柱之间的区域可弯曲。

7.燃料电池，包含在框6400至6402之后形成的物质组合物(例如，框6402中的实施方案1至4中的一者或任意组合的组合物)或者在框6404中的实施方案1中形成的物质组合物。

8.太阳能电池、太阳能电池板、能量(例如，太阳能)生成装置、能量(例如，太阳能)采集装置、能量(例如，太阳能)收集装置或能量储存装置(例如，电池)，包含在框6400至6402之后形成的物质组合物(例如，框6402中的实施方案1至4中的一者或任意组合的物质组合物)或者在框6404中的实施方案1中形成的物质组合物。在一个或多个示例中，支柱用于装置的光捕获和/或能量转换层/区域或能量存储层/区域中。

实施例15：分析物传感器的制造

图65是示出制备如图2所示的分析物传感器设备的方法的流程图。

该方法包括以下步骤，同样参考图2、图9A至图9G和图17C。

框6500表示提供基础基底402、902。

框6502表示在基础基底402、902上形成工作电极WE，其中工作电极WE 404包括包含金属组合物906的支柱904，并且通过包括利用溅射沉积金属组合物906的方法形成支柱904，使得支柱904具有在最高达10微米的范围内的高度908和在1纳米至1000微米的范围内的宽度910，并且支柱904形成电极404的电活性表面914。

在一个或多个示例中，该步骤包括在基础基底的表面上形成掩模，其中掩模包括暴露基础基底的表面的部分的开口；将金属组合物溅射沉积到掩模上并溅射沉积到通过开口暴露的表面的那些部分上，以便形成延伸穿过开口的支柱；以及

移除掩模，将支柱留在基础基底上。

在另外的示例中，形成掩模包括在基底的表面上沉积光致抗蚀剂并且对光致抗蚀剂进行光刻图案化，并且移除掩模包括利用光致抗蚀剂剥离过程移除光致抗蚀剂。在一个或多个实施方案中，形成掩模包括对基底进行蚀刻。

在一个或多个示例中(例如，参考图5A)，溅射沉积包括利用具有功率的电场524和/或磁场526将离子化气体颗粒518加速到包含金属组合物906的靶520上。离子化气体颗粒与包括金属组合物的靶和投射材料522碰撞到掩模和表面的一部分上，并且选择溅射沉积的功率和持续时间，以便形成具有在0至500的范围内的SAR的支柱。在一个或多个另外的示例中，选择溅射沉积的功率和持续时间，以便形成具有使得传感器至少与使用电镀铂制造的传感器一样灵敏的表面积和阻抗的工作电极。在另外的实施方案中，离子化气体颗粒的压力在200mTorr至500mTorr的范围内，并且溅射的持续时间在15分钟至120分钟的范围内。

在一个或多个实施方案中，该步骤还包括：在基础基底上形成支柱之后，在支柱上形成聚酰亚胺绝缘层。

框6504表示在工作电极404上或上方形成分析物感测层410，其中分析物感测层410在存在分析物的情况下可检测地改变工作电极404处的电流。

框6506表示在分析物感测层410上或上方形成分析物调节层412，其中分析物调节层412调节分析物穿过其的扩散。

框6508表示最终结果，例如如图2所示的分析物传感器设备450，该分析物传感器设备包括基础基底402、902；以及包含金属组合物906的支柱904，其中支柱904设置在基础基底402上并且形成工作电极404的电活性表面914；设置在工作电极404上方的分析物感测层410，其中分析物感测层410在存在分析物的情况下可检测地改变工作电极404处的电流Isig；以及设置在分析物感测层410上方的分析物调节层412，其中分析物调节层412调节分析物穿过其的扩散。

分析物传感器设备450可以多种方式实现，包括但不限于下文列出的实施方案中的任一者或下文列出的实施方案1至6的任意组合。

1.支柱904各自具有在最高达10微米的范围内的高度908和在1纳米至1000纳米的范围内的直径，支柱的高度908具有在25％内的变化，并且电活性表面914具有在0至500的范围内的SAR。

2.支柱904具有间距916(见图9A)，该间距用于容纳过氧化氢，以便在分析物感测层410中的氧化还原酶与葡萄糖反应以产生过氧化氢之后氧化支柱904之间的过氧化氢。

3.金属组合物906包含选自铂、金、银、铜、钛、铬和铱的至少一种金属。

4.金属组合物906包含与陶瓷和/或氮化物结合的金属。

5.分析物传感器设备450还包括聚酰亚胺绝缘层(例如，406)，其中支柱904位于聚酰亚胺绝缘层和基础基底之间。

6.分析物传感器设备，其中支柱904包括电迹线和与传感器设备450可操作地接触的电触点。

应当理解，本发明不限于所描述的特定实施方案，因此当然可以改变。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在进行限制，因为本发明的范围将仅受所附权利要求书的限制。在对优选实施方案的描述中，参考形成其一部分的附图，并且其中以例示方式示出可实践本发明的具体实施方案。应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以利用其他实施方案并可以进行结构改变。

描述和具体示例虽然指示本发明的一些实施方案，但是它们是以例示而非限制的方式给出的。在不脱离本发明的精神的情况下，可以在本发明的范围内进行许多改变和修改，并且本发明包括所有这些修改。

参考文献

以下参考文献以引用方式并入本文。

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