阅读说明：本技术 左旋卡维地洛盐晶型、其制备方法及应用 (Levaldecolonite crystal form, preparation method and application thereof ) 是由 江鸿 吕传涛 刘孟华 蔡铮 关建 高艺 袭祥明 于 2019-11-12 设计创作，主要内容包括：本公开属于医药技术领域,具体涉及左旋卡维地洛盐晶型、其制备方法及应用。本公开涉及左旋卡维地洛在药学上可接受盐类及晶型,连同制备它们的方法,包括它们的药物组合物、以及它们在制备用于治疗不同的病症和/或疾病的药物组合物中的用途。具体的说,本发明涉及左旋卡维地洛磷酸盐、左旋卡维地洛盐酸盐、左旋卡维地洛硫酸盐、左旋卡维地洛富马酸盐、以及左旋卡维地洛酒石酸盐。本公开提供的晶体盐形式显著改善了卡维地洛的溶解效果,并且在防潮性能、稳定性方面也具有显著的提升,对于进一步提高卡维地洛在防治心血管疾病药物中的开发提供了研究方向。(The disclosure belongs to the technical field of medicines, and particularly relates to a levo-carvedilol salt crystal form, and a preparation method and application thereof. The present disclosure relates to pharmaceutically acceptable salts and crystalline forms of levocarvedilol, as well as processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them, and their use in the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of various disorders and/or diseases. In particular, the present invention relates to levocarvedilol phosphate, levocarvedilol hydrochloride, levocarvedilol sulfate, levocarvedilol fumarate, and levocarvedilol tartrate. The crystal salt form provided by the disclosure obviously improves the dissolution effect of carvedilol, has obvious improvement on the aspects of moisture resistance and stability, and provides a research direction for further improving the development of carvedilol in medicaments for preventing and treating cardiovascular diseases.)

左旋卡维地洛盐晶型、其制备方法及应用

技术领域

本公开属于医药技术领域，具体涉及一种左旋卡维地洛相关的盐晶体、所述晶体的制备方法以及应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

卡维地洛(Carvedilol)的化学名称为1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(邻-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，是一种具有α-受体阻断活性的非选择性β-肾上腺素激素阻断剂，目前临床上主要用于治疗心力衰竭，高血压等心血管疾病。卡维地洛治疗心力衰竭不仅可改善心肌重构，明显降低死亡率，此外在有效降压的同时不影响血糖水平和脂肪代谢。

卡维地洛是手性化合物，根据Nichols AJ(1989)报道，左旋卡维地洛和右旋卡维地洛的药理活性和药动学特征存在显著差异。左旋卡维地洛的阻断肾上腺素β受体的活性是右旋卡维地洛的100倍，两者阻断α受体活性相当。开发单一对映体手性药物左旋卡维地洛，可提高药物疗效、降低副作用。1999年，Ratkai等人首次报道了手性卡维地洛的合成(EP918055；EP 1142873；EP 1142874)。

卡维地洛为弱碱性化合物，在酸性条件下能发生质子化，加速卡维地洛的溶解，但在中性或弱碱性条件下卡维地洛溶解度差，这限制了卡维地洛在制剂上的使用。成盐可大大增加左旋卡维地洛的溶解度，促进胃肠道的吸收，目前已报道的卡维地洛盐的形式有卡维地洛盐酸盐、卡维地洛醋酸盐、卡维地洛乳酸盐、卡维地洛磷酸盐、卡维地洛磷酸一氢盐、卡维地洛磷酸二氢盐等，其中卡维地洛磷酸盐已于2006年上市。

旋光异构性改变会导致化合物理化性质改变，目前仍没有已公布的左旋卡维地洛盐的研究。因此研究并制备左旋卡维地洛在药学上可接受的、稳定的、溶解度较好的盐，和含有它们的药用组合物，对于促进左旋卡维地洛在心血管疾病的治疗方面的应用是非常有必要的。

发明内容

针对上述研究结果，本公开针对左旋卡维地洛药学上可用的盐展开了进一步的拓展研究，提供了左旋卡维地洛磷酸盐晶型A、左旋卡维地洛盐酸盐晶型A、左旋卡维地洛硫酸盐晶型A、左旋卡维地洛富马酸盐晶型和左旋卡维地洛酒石酸盐晶型A及相应的制备方法。上述晶体形式显著提高了卡维地洛的溶解效果；其中，磷酸盐、盐酸盐及酒石酸盐形式具有很好的防潮效果，在高温、高湿及强光条件下，具有良好的稳定性。

本公开第一方面，提供一种左旋卡维地洛磷酸盐晶型A，其结构如式1所示：

其中，其X射线粉末衍射图谱在2θ为6.89±0.2，7.90±0.2，9.09±0.2，11.15±0.2，11.31±0.2，13.82±0.2，14.73±0.2，15.37±0.2，15.89±0.2，18.17±0.2，20.60±0.2，22.15±0.2，22.77±0.2和25.34±0.2°处具有特征峰。

优选的，所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A具有如图1所示的在2θ度处有特征峰的X射线衍射图。

优选的，所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A具有144.7～151.7℃熔化吸热峰；进一步的，具有基本上如图6所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

本公开第二方面，提供一种左旋卡维地洛磷酸盐晶型的制备方法，将磷酸和左旋卡维地洛在有机试剂的水溶液中搅拌反应，冷却结晶。

优选的，所述左旋卡维地洛和磷酸的投料比按摩尔比为1∶1～3，优选1∶1.2。

优选的，所述有机试剂选自下列一种或两种的组合：C1～C6醇类溶剂、C2～C6烷基酯类、C2～C6酮类、乙腈。

优选的，所述搅拌反应的温度优选为20～60℃。

本公开第三方面，提供一种左旋卡维地洛盐酸盐晶型A，其结构如式2所示：

其中，其X射线粉末衍射图谱在2θ为6.26±0.2，9.12±0.2，12.53±0.2，13.48±0.2，15.28±0.2，16.34±0.2，17.33±0.2，17.99±0.2，18.75±0.2，19.54±0.2，20.64±0.2，22.66±0.2，24.87和25.76±0.2°处具有特征峰。

优选的，所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A具有如图2所示的在2θ度处有特征峰的X射线衍射图。

优选的，所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A具有132.2～138.5℃熔化吸热峰；进一步的，具有基本上如图7所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

本公开第四方面，提供一种左旋卡维地洛盐酸盐晶型的制备方法，所述将盐酸和卡维地洛在有机有机试剂的水溶液中搅拌反应，冷却结晶。

优选的，所述制备方法中，左旋卡维地洛和盐酸的投料比按摩尔比为1∶1～3，优选1∶1.2。

优选的，所述制备方法中，所用有机试剂选自下列一种或两种的组合：C1～C6醇类溶剂、C2～C6烷基酯类、C2～C6酮类、乙腈。

优选的，所述搅拌反应的温度优选为20～60℃。

本公开第五方面，提供一种左旋卡维地洛硫酸盐晶型A，其为左旋卡维地洛硫酸氢盐化合物，其结构式如式3所示：

所述左旋卡维地洛硫酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ为5.44±0.2，6.03±0.2，7.63±0.2，12.43±0.2，14.15±0.2，15.22±0.2，19.54±0.2，19.80±0.2，21.28±0.2，21.97±0.2，23.73±0.2，24.44±0.2和26.85±0.2°处具有特征峰。

优选的，所述左旋卡维地洛硫酸盐晶型A具有如图3所示的在2θ度处有特征峰的X射线衍射图。

优选的，所述左旋卡维地洛硫酸盐晶型A具有68.1～93.6℃熔化吸热峰；进一步的，具有基本上如图8所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

本公开第六方面，提供一种左旋卡维地洛硫酸盐晶型的制备方法，将硫酸和左旋卡维地洛在有机试剂的水溶液中搅拌反应，冷却结晶。

优选的，左旋卡维地洛和硫酸的投料比按摩尔比为1∶1～3，优选1∶1.2。

优选的，所述有机试剂选自下列一种或两种的组合：C1～C6醇类溶剂、C2～C6烷基酯类、C2～C6酮类、乙腈。

优选的，所述搅拌反应的温度优选为20～60℃。

本公开第七方面，提供一种左旋卡维地洛富马酸盐晶型A，其为左旋卡维地洛富马酸盐化合物，其结构如式4所示：

其中，其X射线粉末衍射图谱在2θ为6.19±0.2，6.53±0.2，8.04±0.2，9.06±0.2，12.52±0.2，13.44±0.2，15.16±0.2，16.28±0.2，17.21±0.2，18.58±0.2，18.77±0.2，19.59±0.2，20.67±0.2，21.79±0.2，22.20±0.2，22.78±0.2和28.14±0.2°处具有特征峰。

优选的，所述左旋卡维地洛富马酸盐晶型A具有如图4所示的在2θ度处有特征峰的X射线衍射图。

优选的，所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A具有64.9～75.7℃熔化吸热峰；进一步的，具有基本上如图9所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

本公开第八方面，提供一种左旋卡维地洛富马酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，将富马酸和卡维地洛在有机溶剂，或有机溶剂和水的混合溶剂中搅拌反应，冷却结晶。

优选的，所述上述左旋卡维地洛富马酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，左旋卡维地洛和富马酸的投料比按摩尔比为2∶1～2，优选2∶1.2。

上述左旋卡维地洛富马酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，所用有机溶剂选自下列一种或两种的组合：C1～C6醇类溶剂、C2～C6烷基酯类、C2～C6酮类、乙腈。

上述左旋卡维地洛富马酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，搅拌反应的温度优选为20～60℃。

本公开第九方面，提供一种左旋卡维地洛酒石酸盐晶型A，其为左旋卡维地洛半酒石酸盐化合物，其结构如下式5所示：

其中，其X射线粉末衍射图谱在2θ为11.01±0.2，12.58±0.2，13.74±0.2，16.34±0.2，17.77±0.2，18.80±0.2，19.80±0.2，20.95±0.2，21.50±0.2，21.90±0.2，24.35±0.2，26.03±0.2，27.82±0.2和31.53±0.2°处具有特征峰。

优选的，所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A具有如图5所示的在2θ度处有特征峰的X射线衍射图。

优选的，所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A具有74.8～99.5,167.7～174.2℃熔化吸热峰；进一步的，具有基本上如图10所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

本公开第十方面提供一种左旋卡维地洛酒石酸盐晶型的制备方法，其特征在于，将酒石酸和卡维地洛在有机溶剂，或有机溶剂和水的混合溶剂中搅拌反应，冷却结晶。

上述左旋卡维地洛酒石酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，左旋卡维地洛和酒石酸的投料比按摩尔比为2∶1～2，优选2∶1.2。

上述左旋卡维地洛酒石酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，所用有机溶剂选自下列一种或两种的组合：C1～C6醇类溶剂、C2～C6烷基酯类、C2～C6酮类、乙腈。

上述左旋卡维地洛酒石酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，搅拌反应的温度优选为20～60℃。

本公开第十一方面，提供第一方面所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A、第三方面所述左旋卡维地洛盐酸盐晶型A、第五方面所述左旋卡维地洛硫酸盐晶型A、第七方面所述左旋卡维地洛富马酸盐晶型A及第九方面所述左旋卡维地洛酒石酸盐晶型A中的任意一种或组合作为活性成分在制备药物中的应用。

优选的，所述药物包括治疗或预防心血管疾病的药物，如轻中度心力衰竭，高血压，心绞痛。

与现有技术相比，本公开的有益效果是：

本公开提供针对卡维地洛在药学上可用接受的晶体盐形式展开了研究，本公开提供的卡维地洛晶体盐有效的改善了卡维地洛溶解性差的缺陷，可以有效提高药物的生物利用度。除此之外，本公开研究结果还表明所述卡维地洛晶体盐形式能够有效的提高药物的稳定性，相比原卡维地洛形式有效的降低了药物的吸湿率。

附图说明

构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。

图1为左旋卡维地洛磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱；

图2为左旋卡维地洛盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱；

图3为左旋卡维地洛硫酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱；

图4为左旋卡维地洛富马酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱；

图5为左旋卡维地洛酒石酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱；

图6为左旋卡维地洛磷酸盐晶型A的DSC图谱；

图7为左旋卡维地洛盐酸盐晶型A的DSC图谱；

图8为左旋卡维地洛硫酸盐晶型A的DSC图谱；

图9为左旋卡维地洛富马酸盐晶型A的DSC图谱；

图10为左旋卡维地洛酒石酸盐晶型A的DSC图谱。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

正如背景技术所介绍的，卡维地洛是一种弱碱性化合物，在中性条件下的应用受到诸多限制，通过成盐可以显著提高卡维地洛的溶解能力。为了进一步拓展卡维地洛的应用，本公开提供了所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A、左旋卡维地洛盐酸盐晶型A、左旋卡维地洛硫酸盐晶型A、左旋卡维地洛富马酸盐晶型和左旋卡维地洛酒石酸盐晶型A及相应的制备方法。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本公开的技术方案。

实施例1左旋卡维地洛磷酸盐的制备

1.1

称取1.00g固体左旋卡维地洛，加入10mL丙酮溶液，搅拌加热至50℃，待左旋卡维地洛完全溶解后，量取10mL蒸馏水和称取0.34g的85％的磷酸溶液加入，继续搅拌，50℃恒温反应1h。反应结束后，加入10mL蒸馏水，冰水浴搅拌1h，置于冰箱过夜，得到悬浮液。真空抽滤混悬液，得到晶体用10mL蒸馏水洗涤3次后，置于50℃烘箱干燥3h。该结晶样品的X-射线衍射谱图见附图1，DSC图谱见附图6。

1.2

采取与实施例1.1相同的方法，但将所用的10mL丙酮换成15mL甲醇。

实施例2左旋卡维地洛盐酸盐的制备

2.1

称取1.00g固体左旋卡维地洛，加入10mL丙酮溶液，搅拌加热至50℃，待左旋卡维地洛完全溶解，加入10mL蒸馏水和0.31g的36％的盐酸溶液，继续搅拌，50℃恒温反应1h。反应结束后，加入10mL蒸馏水，冰水浴搅拌1h，置于冰箱过夜，得到结晶。真空抽滤，得到晶体用5mL蒸馏水洗涤3次后，置于50℃烘箱干燥3h。该结晶样品的X-射线衍射谱图见附图2，DSC图谱见附图7。

2.2

称取1.00g固体左旋卡维地洛，加入15mL甲醇溶液，搅拌加热至50℃，待左旋卡维地洛完全溶解，加入10mL蒸馏水和0.31g的36％的盐酸溶液，继续搅拌，50℃恒温反应1h。反应结束后，加入10mL蒸馏水，室温下搅拌，有结晶析出。真空抽滤，得到晶体用5mL蒸馏水洗涤3次后，置于50℃烘箱干燥3h。

实施例3.1

称取1.00g固体左旋卡维地洛，加入10mL丙酮溶液，搅拌加热至50℃，待左旋卡维地洛完全溶解，量取10mL蒸馏水和称取0.30g的98％的硫酸溶液，继续搅拌，50℃恒温反应1h。反应结束后，加入10mL蒸馏水，冰水浴搅拌1h，置于冰箱过夜，得到结晶。真空抽滤，得到晶体用10mL蒸馏水洗涤3次后，置于50℃烘箱干燥3h。该结晶样品的X-射线衍射谱图见附图3，DSC图谱见附图8。

实施例3.2

采取与实施例3.1相同的方法，但将所用的10mL丙酮换成15mL甲醇。

实施例4左旋卡维地洛富马酸盐的制备

实施例4.1

称取1.00g固体左旋卡维地洛，加入10mL丙酮溶液，搅拌加热至50℃，待左旋卡维地洛完全溶解，加入10mL蒸馏水和0.14g富马酸，继续搅拌，50℃恒温反应1h。反应结束后，加入10mL蒸馏水，冰水浴搅拌1h，置于冰箱过夜，得到结晶。真空抽滤，得到晶体用5mL蒸馏水洗涤3次后，置于50℃烘箱干燥3h。该结晶样品的X-射线衍射谱图见附图4，DSC图谱见附图9。

实施例4.2

称取1.00g固体左旋卡维地洛，加入15mL甲醇溶液，搅拌加热至50℃，待左旋卡维地洛完全溶解，加入0.14g富马酸，继续搅拌，50℃恒温反应1h，得到结晶。真空抽滤，得到晶体用10mL蒸馏水洗涤3次后，置于50℃烘箱干燥3h。

实施例5左旋卡维地洛酒石酸的制备

实施例5.1

称取1.00g固体左旋卡维地洛，加入10mL丙酮溶液，搅拌加热至50℃，待左旋卡维地洛完全溶解，加入10mL蒸馏水和0.18酒石酸，继续搅拌，50℃恒温反应1h。反应结束后，加入10mL蒸馏水，冰水浴搅拌1h，置于冰箱过夜，得到结晶。真空抽滤，得到晶体用5mL蒸馏水洗涤3次后，置于50℃烘箱干燥3h。该结晶样品的X-射线衍射谱图见附图5，DSC图谱见附图10。

实施例5.2

称取1.00g固体左旋卡维地洛，加入15mL甲醇溶液，搅拌加热至50℃，待左旋卡维地洛完全溶解，加入0.18g酒石酸，继续搅拌，50℃恒温反应1h，得到结晶。真空抽滤，得到晶体用10mL蒸馏水洗涤3次后，置于50℃烘箱干燥3h。测试例1左旋卡维地洛盐在水中溶解度的测定

称取过量的左旋卡维地洛，实施例1.1的左旋卡维地洛磷酸盐，实施例2.1左旋卡维地洛盐酸盐，实施例3.1的左旋卡维地洛硫酸盐，实施例4.1左旋卡维地洛富马酸盐和实施例5.1左旋卡维地洛酒石酸盐加入到5mL的蒸馏水中，摇床50rpm振摇48h，取上清，使用UPLC测定浓度。

表1左旋卡维地洛及其盐在水中溶解度的测定

	水中溶解度(mg/L)
		左旋卡维地洛	0.5
左旋卡维地洛磷酸盐	4425.1
		左旋卡维地洛盐酸盐	1620.0
左旋卡维地洛硫酸盐	324.6
		左旋卡维地洛富马酸盐	349.9
左旋卡维地洛酒石酸盐	660.1

结论：左旋卡维地洛成盐后在水中的溶解度大大增加，增大约600～8000倍。其中左旋卡维地洛磷酸盐溶解度最大，左旋卡维地洛盐酸盐次之。

测试例2考察左旋卡维地洛及其盐在98％湿度下的吸湿能力

取干燥的具塞玻璃称量瓶于试验前一天置于适宜的恒温干燥器，使用磷酸二氢钠饱和溶液控制湿度在98％左右。分别称取左旋卡维地洛，实施例1.1的左旋卡维地洛磷酸盐，实施例2.1左旋卡维地洛盐酸盐，实施例3.1的左旋卡维地洛硫酸盐，实施例4.1左旋卡维地洛富马酸盐和实施例5.1左旋卡维地洛酒石酸盐约100mg置于具塞玻璃称量瓶。精密称定含药品的具塞玻璃瓶，并开盖放置在该恒温干燥器中，于1,2,3,10天精密称定。

表2左旋卡维地洛及其盐在98％的湿度下的吸湿能力

结论：左旋卡维地洛盐酸盐吸湿性最小，10天仅吸湿1％。左旋卡维地洛磷酸盐，左旋卡维地洛硫酸盐和左旋卡维地洛酒石酸盐小于或接近左旋卡维地洛的吸湿性。左旋卡维地洛富马酸盐吸湿性较强，可达15％。

测试例3左旋卡维地洛盐的影响因素试验

分别精密称取100mg取左旋卡维地洛，实施例1.1的左旋卡维地洛磷酸盐，实施例2.1左旋卡维地洛盐酸盐，实施例3.1的左旋卡维地洛硫酸盐，实施例4.1左旋卡维地洛富马酸盐和实施例5.1左旋卡维地洛酒石酸盐约100mg置于干燥具塞玻璃称量瓶，并分别放置在60℃的温度，90％的湿度和4500lx的光照强度下10天，测定杂质，含量，右旋卡维地洛和粉末X晶型衍射，考察高温，高湿和强光条件对左旋卡维地洛盐的稳定性的影响。

实施例1.1的左旋卡维地洛磷酸盐在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)和高湿(90％)的环境中放置0天和10天的粉末X晶型衍射图谱一致，总杂质小于0.2％并没有增加的趋势，含量在98-102％之间，没有发生旋光异构化，证明在此条件药物稳定。

实施例2.1的左旋卡维地洛盐酸盐在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)和高湿(90％)的环境中放置0天和10天的粉末X晶型衍射图谱一致，总杂质小于0.2％并没有增加的趋势，含量在98-102％之间，没有发生旋光异构化，证明在此条件药物稳定。

实施例3.1的左旋卡维地洛硫酸盐在光照(45001x±5001x)和高湿(90％)的环境中放置0天和10天的粉末X晶型衍射图谱一致，在高温(60℃)的环境下转变为无定形。总杂质小于0.2％并没有增加的趋势，含量在98-102％之间，没有发生旋光异构化。

实施例4.1的左旋卡维地洛富马酸盐在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)和高湿(90％)的环境中放置10天后晶型均发生了变化，总杂质小于0.2％并没有增加的趋势，含量在98-102％之间，没有发生旋光异构化。

实施例5.1的左旋卡维地洛酒石酸盐在高温(60℃)的环境中放置0天和10天的粉末X晶型衍射图谱一致，在光照(45001x±5001x)高湿(90％)的环境中晶型发生了变化。总杂质小于0.2％并没有增加的趋势，含量在98-102％之间，没有发生旋光异构化。

以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。